Niedokrwienie jelit
Patofizjologia i mechanizm
Niedokrwienie jelitowe definiuje się jako ograniczenie przepływu krwi przez główne naczynia krezkowe o co najmniej 75% przez ponad 12 godzin, co prowadzi do niedotlenienia i uszkodzenia komórek jelita. Patofizjologia obejmuje mechanizmy takie jak zator tętniczy (50% przypadków ostrego niedokrwienia krezkowego, często pochodzenia sercowego), zakrzepicę tętniczą (15-25%), zakrzepicę żylną (5-15%) oraz niedokrwienie bez niedrożności naczyń (NOMI, 20-30%). Uszkodzenie jelita rozwija się etapowo: od złuszczania kosmków jelitowych po pełnościenną martwicę i perforację, co może prowadzić do zapalenia otrzewnej, sepsy i niewydolności wielonarządowej. Reperfuzja niedokrwionego jelita nasila uszkodzenia poprzez generację reaktywnych form tlenu (ROS) i aktywację neutrofilów, co potęguje stres oksydacyjny i stan zapalny. Na poziomie komórkowym obserwuje się różne formy śmierci komórkowej, w tym apoptozę, piroptozę, ferroptozę oraz martwicę, które przyczyniają się do dysfunkcji bariery jelitowej i rozwoju zespołu niewydolności wielonarządowej.
Patogeneza niedokrwienia jelit
Niedokrwienie jelit, określane również jako niedokrwienie jelitowe, występuje, gdy przepływ krwi przez duże naczynia krwionośne dostarczające krew do i z jelit zostaje ograniczony lub całkowicie ustaje. Niedokrwienie jelitowe rozwija się, gdy dochodzi do redukcji przepływu krwi jelitowej o co najmniej 75% przez okres dłuższy niż 12 godzin. W takim przypadku niewystarczający przepływ krwi nie może zaspokoić metabolicznych potrzeb tkanki jelitowej, prowadząc do niedotlenienia i uszkodzenia komórek.123
Jelita są głównie zaopatrywane przez dwie duże tętnice: tętnicę krezkową górną (SMA) oraz tętnicę krezkową dolną (IMA). Uszkodzenie ściany jelita zależy od nasilenia i czasu trwania zaburzeń perfuzji. Uszkodzenie błony śluzowej jelita może wystąpić już po 20 minutach niedokrwienia, podczas gdy zawał pełnościenny i zgorzel pojawiają się po 8-16 godzinach niedokrwienia.12
Mechanizmy powstawania niedokrwienia jelit
Niedokrwienie jelitowe może być spowodowane różnymi mechanizmami, które ograniczają przepływ krwi do jelit. Wyróżnia się cztery główne mechanizmy:12
- Zator pochodzący z innego miejsca, który zatyka tętnicę (najczęściej tętnicę krezkową górną)
- Powstanie nowego zakrzepu w tętnicy (najczęściej na podłożu miażdżycy)
- Powstanie zakrzepu w żyle krezkowej górnej
- Niewystarczający przepływ krwi spowodowany niskim ciśnieniem krwi lub skurczem tętnic
Ostre niedokrwienie krezkowe najczęściej spowodowane jest zatorem w głównej tętnicy krezkowej, podczas gdy przewlekłe niedokrwienie krezkowe zazwyczaj wynika z miażdżycy. Zator wtórny do migotania przedsionków, zawału mięśnia sercowego lub choroby zastawkowej odpowiada za około 50% przypadków ostrego niedokrwienia krezkowego.12
Patofizjologia uszkodzenia niedokrwiennego
Patofizjologia niedokrwienia jelit jest złożona i wieloczynnikowa. Ostra niewydolność naczyniowa jelit prowadzi do aktywacji układu renina-angiotensyna, stymulacji współczulnej, skurczu naczyń, a w konsekwencji do hipoksji. Utrzymywanie się niedokrwienia może prowadzić do zawału pełnościennego, nieodwracalnego uszkodzenia i martwicy, perforacji jelita oraz uwolnienia bakterii i toksyn do krążenia systemowego.12
Uszkodzenie niedokrwienne rozpoczyna się od małych naczyń w pobliżu powierzchni kosmków jelitowych. Początkowo dochodzi do złuszczania się kosmków i infiltracji neutrofilowej. Wywołany przez zapalenie obrzęk może utrudniać drenaż żylny i dalej nasilać niedokrwienie. Początkowo oszczędzone są krypty jelitowe, ale ulegają uszkodzeniu wraz z postępem niedokrwienia. Końcowym rezultatem jest martwica jelita, plamiste krwawienia śluzówkowe i naciek neutrofilowy jako odpowiedź na zapalenie.12
W miarę postępu niedokrwienia, uszkodzenie przesuwa się od błony śluzowej do wszystkich warstw poniżej (pełnościennie), co prowadzi do przerwania ciągłości nabłonka. Umożliwia to bakteriom znajdującym się w świetle jelita przedostanie się do jamy otrzewnej, powodując zapalenie otrzewnej. Jeśli bakterie przedostaną się do krwiobiegu, może dojść do rozwoju zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, który ostatecznie prowadzi do sepsy i wstrząsu septycznego.12
Rodzaje niedokrwienia jelitowego
Niedokrwienie jelitowe można podzielić na kilka kategorii w zależności od czasu trwania, lokalizacji i przyczyny. Wyróżnia się dwa główne typy: niedokrwienie jelit cienkich (zwane niedokrwieniem krezkowym) oraz niedokrwienie jelita grubego (zwane niedokrwieniem okrężnicy).12
Ostre niedokrwienie krezkowe
Ostre niedokrwienie krezkowe jest nagłym zmniejszeniem przepływu krwi do jelita cienkiego. Może być spowodowane:12
- Zatorem tętniczym (50% przypadków) – najczęściej pochodzenia sercowego, głównie z powodu migotania przedsionków, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, kardiomiopatii lub tętniaka komory
- Zakrzepicą tętniczą (15-25% przypadków) – zwykle na podłożu istniejącej wcześniej miażdżycy
- Zakrzepicą żylną (5-15% przypadków) – gdy krew nie może opuścić jelita cienkiego z powodu zakrzepu w żyle odprowadzającej krew z jelit
- Niedokrwieniem bez niedrożności naczyń (NOMI, 20-30% przypadków) – spowodowanym skurczem naczyń krezkowych w przebiegu wstrząsu, hipoksemii obwodowej lub uszkodzenia reperfuzyjnego
W rzadkich przypadkach leki obkurczające naczynia (np. kokaina i noradrenalina) oraz ergotaminy mogą powodować NOMI. Te substancje wywołują skurcz naczyń i zmniejszony przepływ krwi w krezce, co może prowadzić do niedokrwienia jelita.12
Przewlekłe niedokrwienie krezkowe
Przewlekłe niedokrwienie krezkowe występuje wtórnie do uogólnionej choroby miażdżycowej (95% przypadków) i objawia się jako dławica jelitowa z poposiłkowym bólem brzucha, niechęcią do jedzenia i utratą masy ciała. W przewlekłym niedokrwieniu krezkowym zwykle występuje zwężenie lub niedrożność co najmniej dwóch z trzech głównych naczyń trzewnych.123
Powstawanie zakrzepu dodatkowo do zwężenia może prowadzić do ostrego na przewlekłe niedokrwienie krezkowe, które przechodzi w ostre niedokrwienie krezkowe.123
Niedokrwienie okrężnicy
Niedokrwienie okrężnicy (jelita grubego) zazwyczaj występuje w okrężnicy i jest spowodowane hipoperfuzją naczyń jelitowych, co może wystąpić w przypadkach hipowolemii, wstrząsu septycznego i wstrząsu kardiogennego.12
Dwa główne obszary okrężnicy, w tym zgięcie śledzionowe (punkt Griffithsa) i połączenie odbytniczo-esicze (punkt Sudka), są szczególnie podatne na niedokrwienie. Są to tzw. obszary „watershed”, czyli rejony w okrężnicy między dwiema głównymi tętnicami zaopatrującymi okrężnicę. Obszary te są szczególnie narażone na niedokrwienie ze względu na ograniczony przepływ krwi kolateralnej.12
Mechanizm uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego
Uszkodzenie jelita występuje zarówno z powodu niskiej perfuzji, jak i reperfuzji tkanek jelitowych. Niska perfuzja może spowodować uszkodzenie jelita, gdy ciśnienie perfuzji krezkowej spada o około 30 mmHg lub dochodzi do redukcji o 45 mmHg w średnim ciśnieniu tętniczym krezkowym.12
Uszkodzenie niedokrwienne
Fizjologicznie, jelito może skompensować około 75% redukcję przepływu krwi w naczyniach krezkowych przez 12 godzin bez znaczącego uszkodzenia dzięki rozszerzeniu krążenia obocznego i zwiększonemu wydobyciu tlenu. Jednak po przedłużeniu niskiej perfuzji lub hipoksemii, postępujący skurcz naczyń prowadzi do zmniejszenia przepływu obocznego, a następnie do pełnościennej martwicy ściany jelita i perforacji.123
Uszkodzenie niedokrwienne jelita przebiega etapowo:12
- Stadium I (wczesne) – charakteryzuje się obrzękiem i krwawieniem do błony śluzowej
- Stadium II (pośrednie) – występują specyficzne zmiany patologiczne (obrzęk, erozja, krwotok i martwica) w błonie podśluzowej i mięśniowej właściwej
- Stadium III (późne) – pełnościenna martwica jelita, rozwijająca się gdy przepływ krwi nie zostaje przywrócony
Uszkodzenie reperfuzyjne
Uszkodzenie reperfuzyjne po niedokrwieniu może być obserwowane z powodu uwolnienia toksycznych produktów ubocznych uszkodzenia niedokrwiennego, wolnych rodników tlenowych i aktywacji neutrofilów.12
Reperfuzja niedokrwionego jelita wiąże się z bardziej nasilonym uszkodzeniem, które zostało powiązane z wytwarzaniem reaktywnych form tlenu pochodzących z enzymu oksydazy ksantynowej. Gromadzenie się tych reaktywnych form w momencie reperfuzji, w połączeniu z inaktywacją tlenku azotu, tworzy fenotyp zapalny w naczyniach i błonie śluzowej.1
Wynikająca z tego rekrutacja leukocytów i płytek krwi oraz aktywacja rezydujących komórek zapalnych, które normalnie znajdują się w przestrzeni okołonaczyniowej (komórki tuczne, makrofagi), prowadzą do dalszego stresu oksydacyjnego i bardziej intensywnego stanu zapalnego, ostatecznie skutkując niewydolnością naczyń włosowatych i błony śluzowej oraz dysfunkcją narządów.12
Warto zauważyć, że niedokrwienie jelit połączone z uszkodzeniem reperfuzyjnym może prowadzić do przerwania bariery śluzówkowej, a następnie inwazji bakteryjnej, wstrząsu septycznego i niewydolności wielonarządowej, co może spowodować śmierć bez martwicy pełnościennej.1
Szczegółowe mechanizmy komórkowe
Rola reaktywnych form tlenu
W czasie niedokrwienia jelita, niedotlenienie prowadzi do wyczerpania ATP i zmiany metabolizmu komórkowego. Podczas reperfuzji, nagły napływ tlenu prowadzi do produkcji dużych ilości reaktywnych form tlenu (ROS), które mogą uszkodzić błony komórkowe, białka i DNA.12
Potężnym źródłem rodników tlenowych w niedokrwionej, reperfundowanej tkance jest enzym oksydaza ksantynowa (XO), enzym ograniczający szybkość degradacji kwasów nukleinowych. Neutrofile są kolejnym źródłem reaktywnych metabolitów tlenowych.1
Jony nadtlenkowe reagują z tlenkiem azotu (NO), tworząc nadtlenoazotyn, który następnie powoduje nasiloną peroksydację lipidów, modyfikacje białkowe i DNA, prowadząc do uszkodzenia komórek.1
Mechanizmy śmierci komórkowej
Niedokrwienie jelitowe i reperfuzja mogą inicjować różne mechanizmy śmierci komórkowej, w tym apoptozę, autofagię, piroptozę, ferroptyzę i martwicę. Mechanizmy leżące u podstaw śmierci komórek związanej z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym jelita można podzielić na programowane i nieprogramowane formy.1
- Śmierć komórkowa programowana obejmuje apoptozę, autofagię, piroptozę i ferroptyzę
- Śmierć komórkowa nieprogramowana odnosi się głównie do martwicy
U osób z niedokrwieniem jelit, dotknięte komórki doświadczają niewystarczającego dopływu tlenu i składników odżywczych, co prowadzi do zakłóceń metabolizmu energetycznego i niestabilnego środowiska wewnątrzkomórkowego. Te zmiany sprzyjają programowanej śmierci komórkowej.1
Podczas reperfuzji po niedokrwieniu, stymulacja i uszkodzenie jelita zwiększają się, głównie ze względu na nagromadzenie metabolitów wytworzonych podczas niedokrwienia i uwolnienie wolnych rodników tlenowych. W takich warunkach, jelito ulega nieprogramowanej śmierci komórkowej.1
Aktywacja wielu szlaków sygnałowych prowadzi do inicjacji różnych mechanizmów śmierci komórkowej. Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne jelita indukuje apoptozę i martwicę w komórkach nabłonka jelitowego, co skutkuje upośledzeniem funkcji bariery jelitowej i ostatecznie prowadzi do zespołu niewydolności wielonarządowej.12
Rola zapalenia
Odpowiedź zapalna napędza wystąpienie apoptozy i martwicy. Wystąpienie piroptosis w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym jelita zostało potwierdzone przez wyniki histopatologiczne i wskaźniki bariery jelitowej, w tym opór elektryczny nabłonka (TER), białka połączeń ścisłych i biomarkery surowicze.1
Główne czynniki przyczyniające się do ferroptozy w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym jelita obejmują stres oksydacyjny, uwalnianie jonów żelaza, peroksydację lipidów i zależność od żelaza.1
Uważa się, że autofagia może być indukowana podczas uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego jelita w celu eliminacji uszkodzonych składników komórkowych i utrzymania żywotności komórek. Jednak stwierdzono, że przepływ autofagii jest upośledzony podczas całego procesu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego jelita.1
Odkrycia z powyższych badań wskazują, że składanie i aktywacja inflammasomu NLRP3 silnie wpływają na inicjację piroptosis, niezależnie od zmian w genach docelowych lub szlakach regulujących ten proces.1
Czynniki wpływające na rozwój niedokrwienia jelit
Układ regulacyjny przepływu krwi jelitowej
Czynniki regulujące przepływ krwi w jelitach odgrywają kluczową rolę w rozwoju niedokrwienia krezkowego. Krążenie trzewne zmienia się w zależności od stanu karmienia lub głodzenia. Pomimo wysokiego unaczynienia jelitowego, ekstrakcja tlenu z tętnic jelitowych jest niska.12
Układ współczulny, głównie poprzez receptory α-adrenergiczne, ma podstawowe znaczenie w utrzymaniu spoczynkowego napięcia tętniczek trzewnych. Inne substancje wazoaktywne, w tym angiotensyna II, wazopresyna i prostaglandyny, również zostały wskazane w patogenezie uszkodzenia niedokrwiennego.1
W odpowiedzi na obniżenie ciśnienia systemowego, dochodzi do aktywacji układu renina-angiotensyna, stymulacji współczulnej i skurczu naczyń krezkowych. Mechanizm ten może być reakcją obronną, mającą na celu przekierowanie zmniejszonego przepływu krwi do bardziej istotnych narządów, takich jak mózg i serce.12
Czynniki ryzyka i choroby współistniejące
Niedokrwienie krezkowe występuje, gdy przepływ krwi jelitowej jest upośledzony o ponad 50% pierwotnego przepływu krwi bez aktywacji odpowiedzi adaptacyjnych. Może to prowadzić do przerwania bariery śluzówkowej, umożliwiając uwolnienie toksyn bakteryjnych (obecnych w świetle jelita) i mediatorów wazoaktywnych, które ostatecznie prowadzą do całkowitej martwicy (śmierci komórkowej) błony śluzowej jelita.1
Czynniki ryzyka rozwoju niedokrwienia krezkowego różnią się w zależności od etiologii, ale obejmują każdy proces, który powoduje hipoperfuzję krezkową lub zwiększa prawdopodobieństwo zatoru jelitowego, zakrzepicy lub skurczu naczyń.1
Częstość występowania niedokrwienia krezkowego rośnie wykładniczo z wiekiem. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, niedokrwienie krezkowe jest częstszą przyczyną ostrego brzucha niż zapalenie wyrostka robaczkowego. Częstość występowania niedokrwienia krezkowego u 80-latka jest około dziesięciokrotnie wyższa niż u 60-letniego pacjenta.1
Niedokrwienie krezkowe opisano również u pacjentów z chorobą koronawirusową (COVID-19), prawdopodobnie związane z dużymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, jak również z zakrzepicą małych naczyń związaną z nadkrzepliwością i zatrzymaniem fibrynolizy.12
Konsekwencje niedokrwienia jelit
Konsekwencje niedokrwienia jelit mogą być poważne i potencjalnie zagrażające życiu. Mniejszy przepływ krwi oznacza, że do komórek w układzie trawiennym dociera zbyt mało tlenu. Niedokrwienie jelit jest poważnym stanem, który może powodować ból i utrudniać prawidłowe funkcjonowanie jelit.1
Konsekwencje lokalne
W ciężkich przypadkach, utrata przepływu krwi do jelit może spowodować trwałe uszkodzenie jelit. Bez wystarczającego przepływu krwi, dotknięte narządy i tkanki nie mają wystarczającej ilości tlenu i nie mogą funkcjonować prawidłowo. Jeśli blokada jest wystarczająco poważna, dotknięte narządy i tkanki mogą zacząć obumierać.12
Niedokrwienie przerywa barierę śluzówkową, umożliwiając uwolnienie bakterii, toksyn i mediatorów wazoaktywnych, co z kolei prowadzi do depresji mięśnia sercowego, zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, niewydolności wielonarządowej i śmierci. Uwolnienie mediatorów może wystąpić nawet przed kompletnym zawałem.1
Konsekwencje systemowe
Niedokrwienie i reperfuzja niedokrwionego jelita mogą prowadzić do znaczącego uszkodzenia tkanek, które objawia się dysfunkcją naczyniową i niewydolnością bariery śluzówkowej. Odpowiedź na uszkodzenie wynikająca z samego niedokrwienia może być przypisana hipoksji i zmianom komórkowym wywołanym przez ten stan.1
Niedokrwienie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak:1
- Perforacja: W ścianie jelita może utworzyć się otwór, powodując wyciek zawartości jelita do jamy brzusznej
- Martwica: Tkanka jelitowa może obumrzeć z powodu braku tlenu
- Sepsa: Bakterie z jelita mogą przedostać się do krwiobiegu, powodując potencjalnie śmiertelną infekcję
- Niewydolność wielonarządowa: W zaawansowanych przypadkach, niedokrwienie jelit może prowadzić do niewydolności innych narządów
Niewydolność wielonarządowa jest częstym powikłaniem po niedokrwieniu i reperfuzji jelita i dotyczy narządów takich jak wątroba, serce, nerki i płuca.1
Biomarkery niedokrwienia jelit
Mimo intensywnych badań w tej dziedzinie, wczesne, czułe i swoiste biomarkery ostrego niedokrwienia jelit nie zostały dotychczas zidentyfikowane. Oto przegląd tradycyjnych i potencjalnie użytecznych biomarkerów:12
Tradycyjne biomarkery
D-mleczan jest normalnie produkowany w bardzo niskich stężeniach u ludzi. Zmiana integralności błony śluzowej spowodowana niedokrwieniem jelita może być uzasadnioną przyczyną zwiększonego stężenia D-mleczanu we krwi. Chociaż D-mleczan wydaje się działać lepiej niż L-mleczan ze względu na jego wyłącznie jelitowe źródło, wyniki uzyskane w różnych badaniach są przeważnie niespójne.12
Dodatkowe biomarkery zapalne, takie jak białko C-reaktywne (CRP) lub interleukina-6 (IL-6), zostały zbadane w diagnostyce niedokrwienia jelita.1
Obiecujące biomarkery
IMA (albumina modyfikowana niedokrwieniem) jest markerem biologicznym, który można łatwo i niedrogo zmierzyć w laboratoriach klinicznych. Pierwsze wstępne badanie u pacjentów z niedokrwieniem jelita zostało opublikowane w 2008 roku i wykazało, że wartości IMA były znacząco wyższe u siedmiu pacjentów z ostrym niedokrwieniem krezkowym w porównaniu do siedmiu zdrowych osób. Szczególną cechą kinetyki IMA jest wczesny wzrost równolegle z początkiem niedokrwienia, a następnie dalszy wzrost wartości przez kolejne godziny.12
-GST jest kolejnym biomarkerem stresu oksydacyjnego potencjalnie przydatnym w diagnostyce niedokrwienia jelita. Prokalcytonina (PCT) może być postrzegana jako cenna pomoc w diagnostyce lub monitorowaniu niedokrwienia jelita. D-dimer wykazał dobrą wydajność diagnostyczną w przypadku niedrożności zakrzepowo-zatorowej tętnicy krezkowej górnej, ale jego skuteczność diagnostyczna wydaje się ogólnie mniej zadowalająca w niewysiłkowym ostrym niedokrwieniu jelita.1
Cytrulina jest niebiałkowym aminokwasem syntetyzowanym z glutaminy przez enterocyty jelita cienkiego i jest prekursorem do syntezy de novo argininy. Stopniowo zmniejszająca się perfuzja jelitowa i utrata integralności błony komórkowej enterocytów przyczyniają się do szybkiego uwalniania I-FABP (jelitowego białka wiążącego kwasy tłuszczowe) do krążenia i dalszej eliminacji przez nerki.12
Podsumowanie patogenezy niedokrwienia jelit
Niedokrwienie jelit jest złożonym procesem patofizjologicznym, który może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych, włącznie ze śmiercią. Niedokrwienie jelitowe występuje, gdy przepływ krwi przez główne naczynia krezkowe zostaje ograniczony o co najmniej 75% przez ponad 12 godzin, co prowadzi do niewystarczającego dostarczania tlenu i składników odżywczych do komórek jelita.12
Główne mechanizmy leżące u podstaw niedokrwienia jelit obejmują zatorowość, zakrzepicę, niedokrwienie bez niedrożności naczyń oraz zakrzepicę żylną. Początkowe uszkodzenie niedokrwienne może być następnie nasilone przez uszkodzenie reperfuzyjne, gdy przepływ krwi zostaje przywrócony.12
Na poziomie komórkowym, niedokrwienie jelitowe prowadzi do produkcji reaktywnych form tlenu, aktywacji procesów zapalnych i uruchomienia różnych mechanizmów śmierci komórkowej, w tym apoptozy, autofagii, piroptosis, ferroptozy i martwicy.12
Konsekwencje niedokrwienia jelit mogą być poważne, od lokalnego uszkodzenia ściany jelita, przez przerwanie bariery śluzówkowej i uwolnienie bakterii i toksyn do krążenia systemowego, po rozwój sepsy i niewydolności wielonarządowej.12
Wczesne rozpoznanie i interwencja są kluczowe dla poprawy rokowania pacjentów z niedokrwieniem jelit. Mimo postępów w diagnostyce i leczeniu, niedokrwienie jelit pozostaje stanem o wysokiej śmiertelności, sięgającej 50-80% w przypadkach ostrego niedokrwienia krezkowego.12
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.