Borelioza mózgu przenoszona przez kleszcze – Patofizjologia i mechanizm

Borelioza mózgu przenoszona przez kleszcze
Patofizjologia i mechanizm

Borelioza mózgu, czyli kleszczowe zapalenie mózgu (TBE), jest neuroinfekcją wywołaną przez wirus TBEV z rodziny Flaviviridae, przenoszonym głównie przez ukąszenia zakażonych kleszczy. Patogeneza obejmuje pokonanie przez wirusa barier fizycznych, immunologicznych i bariery krew-mózg (BBB), co prowadzi do wiremii i inwazji ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wirus replikuje się w komórkach skóry i regionalnych węzłach chłonnych, a następnie rozprzestrzenia się do układu siateczkowo-śródbłonkowego, utrzymując wiremię przez kilka dni. Przekroczenie BBB następuje prawdopodobnie poprzez mechanizmy takie jak migracja zakażonych komórek układu immunologicznego („koń trojański”), cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-6), zakażenie neuronów węchowych lub transport wsteczny wzdłuż nerwów obwodowych. Wirus wykazuje wysokie powinowactwo do neuronów, które są głównym miejscem replikacji, co prowadzi do ich śmierci, reaktywnej gliozy i neuronofagii, szczególnie w pniu mózgu, móżdżku i wzgórzu. Histopatologicznie obserwuje się okołonaczyniowe i miąższowe nacieki limfocytów T i B oraz makrofagów, związane z martwicą neuronów.

Patogeneza Boreliozy mózgu przenoszonej przez kleszcze (TBE)

Początkowa faza zakażenia
Replikacja w węzłach chłonnych i wiremia
Przenikanie przez barierę krew-mózg
Neuroinwazja i uszkodzenie OUN
Zmiany patologiczne w OUN

Mechanizmy wirusowe w patogenezie TBE

Rola białek wirusowych
Strategie unikania odpowiedzi immunologicznej

Odpowiedź immunologiczna gospodarza

Wrodzona odpowiedź immunologiczna
Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna

Różnice w patogenezie poszczególnych podtypów TBEV
Progresja choroby i objawy kliniczne
Perspektywy badawcze i terapeutyczne

Kolejne rozdziały

Patogeneza Boreliozy mózgu przenoszonej przez kleszcze (TBE)

Borelioza mózgu przenoszona przez kleszcze, znana również jako kleszczowe zapalenie mózgu (TBE), jest poważną infekcją ośrodkowego układu nerwowego wywoływaną przez wirus kleszczowego zapalenia mózgu (TBEV), należący do rodziny Flaviviridae. Patogeneza zakażenia TBEV obejmuje złożony proces, podczas którego wirus musi pokonać trzy główne bariery ochronne organizmu: fizyczną, immunologiczną (wrodzoną i adaptacyjną) oraz barierę krew-mózg, aby wywołać objawy neurologiczne.¹²

Początkowa faza zakażenia

Zakażenie TBEV rozpoczyna się najczęściej od ukąszenia przez zakażonego kleszcza, choć rzadziej do zakażenia może dojść drogą pokarmową poprzez spożycie niepasteryzowanego mleka zakażonych zwierząt. Podczas ukąszenia zakażony kleszcz przebija skórę, która stanowi pierwszą barierę ochronną organizmu, i wraz ze śliną wprowadza cząsteczki wirusa.¹³

Na początku zakażenia wirus replikuje się lokalnie w skórze, w komórkach, takich jak neutrofile skórne, komórki Langerhansa, komórki dendrytyczne i inne, które umożliwiają następnie transport wirusa do regionalnych węzłów chłonnych.¹⁴ Komórki dendrytyczne (DC) odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu odpowiedzi immunologicznej w miejscu wniknięcia wirusa, ale mogą być także modulowane przez białka zawarte w ślinie kleszcza, co ma działanie immunomodulujące.¹

Replikacja w węzłach chłonnych i wiremia

Makrofagi transportują cząsteczki wirusa do regionalnych węzłów chłonnych, gdzie następuje dalsza replikacja, prowadząca do wiremii. W tym czasie wirus rozprzestrzenia się drogą krwionośną i dociera do układu siateczkowo-śródbłonkowego (głównie śledziony, wątroby i szpiku kostnego), gdzie w wyniku dalszego namnażania wiremia utrzymuje się przez kilka dni.¹⁵

W tej pierwszej fazie limfocyty T i B zlokalizowane w drugorzędowych narządach limfatycznych rozpoznają fragmenty TBEV i są odpowiedzialne za usuwanie wirusa z krwiobiegu. Badania wykazały jednak, że występuje czasowe rozłączenie między najwyższym poziomem wirusa we krwi (szczyt wiremii), szczytem produkcji przeciwciał a wystąpieniem objawów klinicznych choroby.¹

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Podczas wiremii wirus TBEV przekracza barierę krew-mózg (BBB) i w ten sposób wnika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Dokładny mechanizm, w jaki TBEV przenika przez barierę krew-mózg, nie jest w pełni poznany, ale zaproponowano kilka możliwych dróg:¹⁶⁷

Mechanizm „konia trojańskiego” – migracja zakażonych komórek układu immunologicznego (komórki dendrytyczne, makrofagi, neutrofile, monocyty i limfocyty T) przez BBB do OUN¹⁷
Zakłócenie i zwiększenie przepuszczalności BBB przez cytokiny immunologiczne, takie jak TNF-α i IL-6¹⁷
Zakażenie neuronów węchowych⁷
Transport wsteczny wzdłuż obwodowych nerwów do OUN⁷
Zakażenie komórek stanowiących część BBB⁷

Badania sugerują, że przełamanie bariery krew-mózg jest mało prawdopodobne, ponieważ replikacja wirusa jest wykrywalna w mózgu przed zaburzeniem BBB.⁶

Neuroinwazja i uszkodzenie OUN

TBEV wykazuje silne powinowactwo do tkanki nerwowej i jest neuroinwazyjny. Neurony są głównym celem zakażenia TBEV w OUN, co potwierdzają badania wykazujące, że komórki neuronalne mają 10 000 razy wyższy współczynnik replikacji TBEV niż komórki nabłonkowe.⁸ Jednak dokładny mechanizm wnikania do OUN i receptory komórkowe nie są jeszcze w pełni poznane.¹

W komórkach kręgowców in vitro wykazano różne receptory, takie jak receptor lamininy w ludzkich komórkach embrionalnych i glikozoaminoglikany (siarczan heparanu).¹ Zakażenie TBEV indukuje śmierć neuronów i astrocytów oraz produkcję interferonów typu I (IFN typu I), które są zaangażowane w kontrolę replikacji wirusa i ochronę komórek.¹

Zmiany patologiczne w OUN

Analiza histopatologiczna OUN z przypadków śmiertelnych TBE wykazała utratę neuronów, reaktywną gliozę, neuronofagię i gęstą infiltrację komórek immunologicznych w obrębie wzgórza, móżdżku, jądra ogoniastego i pnia mózgu.⁹ Uszkodzenie OUN jest prawdopodobnie spowodowane infiltracją komórek immunologicznych do OUN, co wywołuje śmierć komórek nerwowych i stan zapalny.⁸

Zmiany patologiczne są szeroko rozpowszechnione w całym OUN i obejmują oponę miękką i istotę szarą, przy czym pień mózgu, móżdżek, jądra podstawy, wzgórze i rdzeń kręgowy są najczęściej dotknięte. Zmiany histologiczne są niespecyficzne; zmiany składają się z okołonaczyniowego i miąższowego nagromadzenia limfocytów T i B oraz makrofagów (mikrogleju), związanego z martwicą komórek nerwowych i neuronofagią w regionach replikacji wirusa.¹⁰

Mechanizmy wirusowe w patogenezie TBE

Rola białek wirusowych

TBEV jest wirusem RNA o dodatniej polarności, zakrytym osłonką, należącym do rodzaju Flavivirus. Jego genom koduje 10 białek, w tym strukturalne (C, prM, E) i niestrukturalne (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). Kilka z tych białek odgrywa kluczową rolę w patogenezie TBEV.¹¹¹²

Białko E (osłonowe) jest fundamentalne w wejściu komórkowym TBEV, które wykorzystuje endocytozę zależną od receptora i jest głównym celem odpowiedzi immunologicznej. Mutacje konkretnych reszt aminokwasowych w górnej bocznej powierzchni domeny III białka E wpływają na neurovirulencję u myszy. Zwiększone powinowactwo wiązania z glikozoaminoglikanami (GAG) wydaje się być głównym mechanizmem osłabienia neuroinwazyjności przez białka E.⁸¹²¹³

W komórkach ssaków utrata glikozylacji wpływa na konformację białka E podczas wydzielania, zmniejszając zakaźność wydzielanych wirionów i wpływając na patogeniczność TBEV u myszy.¹²

Białko NS5 składa się z dwóch głównych domen: domeny metylotransferazy (MTase) zlokalizowanej po stronie N-końcowej białka i domeny polimerazy RNA zależnej od RNA (RdRp) po stronie C-końcowej. Wariant TBEV z mutacją NS5 pozbawioną antagonizmu IFN-I wykazuje zmniejszoną wirulencję u myszy. Białko NS5 wpływa na neuropatogenezę poprzez osłabienie wzrostu wypustek neuronalnych.¹²¹³

Niedawne badania wykazały, że region 5′ UTR TBEV funkcjonuje w transporcie RNA w dendrytach neuronów. Zidentyfikowano również delecje i insercje sekwencji poli(A) w regionie zmiennym, które powodują poważne zmiany patologiczne związane z dalekowschodnim podtypem TBEV.¹²

Strategie unikania odpowiedzi immunologicznej

TBEV wywołuje zmiany w błonach komórek gospodarza, które tworzą izolowane fabryki wirusowe, co prawdopodobnie chroni wirusowe RNA przed mechanizmami obronnymi gospodarza.¹ Po wejściu do komórki TBEV osłabia procesy komórkowe z strukturalnymi zmianami w retikulum endoplazmatycznym (ER), które pomagają w replikacji genomu TBEV i zapewniają ochronę dla nowo zsyntetyzowanego RNA TBEV.⁸

Dla TBEV nie zidentyfikowano specyficznych antagonistów produkcji interferonu wśród różnych białek wirusowych. Zamiast tego TBEV wykorzystuje pasywny mechanizm ucieczki, który opóźnia indukcję IFN poprzez replikację wewnątrz pęcherzyków lub pakietów replikacyjnych, ukrywając w ten sposób swoje dsRNA przed RIG-I i innymi receptorami rozpoznającymi wzorce (PRR).¹⁴

Odpowiedź immunologiczna gospodarza

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Zakażenie TBEV aktywuje wrodzoną sygnalizację immunologiczną poprzez zaangażowanie receptora rozpoznającego wzorce RIG-I/MDA5, prowadząc do translokacji czynnika regulacyjnego interferonu 3 (IRF-3) do jądra.¹ System interferonu typu I jest pierwszą linią obrony przed zakażeniem wirusowym i ważną częścią wewnętrznej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, która kontroluje rozprzestrzenianie się wirusa i chroni przed poważną chorobą.¹⁵

Wykrywanie patogenów opiera się na rozpoznawaniu związanego z patogenem wzorca molekularnego (PAMP) przez specyficzne sensory gospodarza, receptory rozpoznające wzorce (PRR). Prowadzi to do kaskady sygnalizacyjnej oraz zwiększonej ekspresji i wydzielania IFN. Indukcja IFN po zakażeniu TBEV jest wysoce zależna od aktywacji IRF3 w komórkach.¹⁵

Zaangażowane są również specyficzne białka przeciwwirusowe, takie jak TRIM79 i wiperyna. Mechanizm przeciwwirusowy TRIM79 polega na bezpośrednim kierowaniu polimerazy wirusowej, niestrukturalnego białka 5 (NS5), istotnego składnika kompleksu replikacyjnego, do degradacji lizosomalnej. Wiperyna selektywnie ukierunkowuje syntezę RNA o dodatniej polarności TBEV.¹⁴

Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna

Wynik kliniczny zakażenia TBEV zależy od odpowiedzi immunologicznej w miejscu wniknięcia wirusa, zakresu zakażenia obwodowego i związanego z nim stanu zapalnego oraz odpowiedzi humoralnej.¹

Badania na modelach myszy z TBE wykazały, że myszy z niedoborem limfocytów T CD8+ i ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID) żyły znacznie dłużej niż kontrolne, co podkreśla znaczenie limfocytów T CD8+ w patogenezie TBE.⁹

Patogeniczność szczepów wirusa wydaje się również wpływać na efekt komórek CD8 T na wynik zakażenia. Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć procesy, które kontrolują raczej ochronną niż patogenną odpowiedź limfocytów T CD8+ podczas zakażenia TBEV.¹⁶¹⁷

Niski poziom przeciwciał IgG w surowicy przeciwko TBEV w początkowych stadiach objawów neurologicznych zwykle przekłada się na trudniejszy przebieg kliniczny i niekorzystny wynik długoterminowy.¹ Chociaż nie istnieje ustalony korelat ochrony dla TBEV, przeciwciała neutralizujące są uważane za najważniejszy mechanizm ochronny.¹⁸

Różnice w patogenezie poszczególnych podtypów TBEV

TBEV ma trzy główne podtypy: europejski, syberyjski i dalekowschodni, które różnią się pod względem patogenezy i ciężkości wywoływanej choroby.¹⁹

Podtyp europejski jest związany z łagodniejszą chorobą, współczynnikiem śmiertelności wynoszącym około 2% i następstwami u 20-40% pacjentów, w tym następstwami neurologicznymi, takimi jak pareza lub porażenie kończyn u 10%. Charakterystyczny jest dwufazowy przebieg choroby, z okresem bezobjawowym poprzedzającym początek choroby neurologicznej.¹⁹²⁰
Podtyp dalekowschodni jest często związany z cięższym przebiegiem choroby, z raportowanymi współczynnikami śmiertelności wynoszącymi 20-40% wśród przypadków chorób neurologicznych. Charakteryzuje się jednofazową chorobą, bez bezobjawowego odstępu poprzedzającego pojawienie się choroby neurologicznej.¹⁹²¹
Podtyp syberyjski jest związany z mniej ciężką chorobą (współczynnik śmiertelności 13%), z tendencją do rozwijania przewlekłych lub niezwykle długotrwałych zakażeń.²¹

Progresja choroby i objawy kliniczne

Klasyczny przebieg TBE, szczególnie w przypadku europejskiego podtypu, ma charakter dwufazowy.²²

Pierwsza faza wiremiczna trwa około pięciu (zakres 2-10) dni i wiąże się z niespecyficznymi objawami, takimi jak gorączka, zmęczenie, ból głowy, bóle mięśni i nudności. Fazę tę można uznać za abortywny wzorzec kliniczny TBE, który może być bezobjawowy lub przebiegać jako łagodna choroba gorączkowa, bez rozwijania formy neurologicznej.²⁰²³

Po tej fazie następuje bezobjawowy okres trwający siedem (zakres 1-33) dni, który poprzedza drugą fazę, gdy dochodzi do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i opon mózgowych, zapalenie rdzenia, paraliż, zapalenie korzeni nerwowych).²⁰ Co najmniej jedna trzecia pacjentów z TBE przechodzi do drugiej fazy choroby.²³

Perspektywy badawcze i terapeutyczne

Mechanizm wirulencji i neuropatologii TBE nadal jest badany, choć różnice w indukcji cytokin i replikacji wirusowej w komórkach docelowych mogą odgrywać istotną rolę. W ostatnich latach poczyniono ważne postępy w identyfikacji mechanizmów molekularnych i komórkowych patogenezy wywołanej przez TBEV, jednak wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi.¹⁷

Nie istnieje swoiste leczenie antywirusowe przeciwko TBE. Postępowanie polega na leczeniu wspomagającym i leczeniu powikłań. Pacjenci zwykle wymagają hospitalizacji, a leczenie obejmuje utrzymanie równowagi wodno-elektrolitowej oraz podawanie leków przeciwgorączkowych, przeciwbólowych i przeciwwymiotnych.¹⁹²⁴

Zrozumienie mechanizmu patogenezy TBEV przyczyni się do przyszłego rozwoju szczepionek i terapii w leczeniu TBE. Szczepionki przeciwko TBE są dostępne na arenie międzynarodowej od około 40 lat, ale do niedawna żadna szczepionka przeciwko TBE nie była licencjonowana w Stanach Zjednoczonych, a zapobieganie koncentrowało się na osobistych środkach ochronnych zapobiegających ukąszeniom kleszczy.²⁵²⁶

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Tick-Borne Encephalitis Virus: A Comprehensive Review of Transmission, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Prevention
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10383662/
Tick-borne encephalitis virus (TBEV), a member of the Flaviviridae family, can cause serious infection of the central nervous system in humans, resulting in potential neurological complications and fatal outcomes. TBEV is primarily transmitted to humans through infected tick bites, and the viral agent circulates between ticks and animals, such as deer and small mammals. The pathogenesis of TBEV infection involves the virus traveling a path with numerous obstacles. Namely, when a tick infected with TBEV bites a human, it pierces the skin, which represents the first protective barrier. During feeding, the tick injects viral particles with its saliva that replicate at the point of entry into the body subcutaneously in skin neutrophils and Langerhans cells. Macrophages transport viral particles to regional lymph nodes, where they replicate, resulting in viremia. The virus continues to spread via the hematogenous route and reaches the reticuloendothelial system (the spleen, liver, and bone marrow), where, as a result of further multiplication, the viremia is maintained for several days. TBEV causes changes in host cell membranes that create isolated viral factories, which are believed to shield viral RNAs from host defense mechanisms. Furthermore, infection with TBEV activates innate immune signaling by engaging with the pattern recognition receptor RIG-I/MDA5, leading to the translocation of the interferon regulatory factor 3 (IRF-3) to the nucleus. During viremia, tick-borne encephalitis virus passes the blood-brain barrier (BBB) and thereby enters the central nervous system (CNS). Neurons are the primary targets of TBEV infection in the CNS, but it is important to note that the exact mode of entry into the CNS and the cell receptors are still not fully understood. Various receptors have been demonstrated in vertebrate cells in vitro, such as the laminin receptor in human embryonic cells and glycosaminoglycans (heparan sulfate). The exact mechanism by which TBEV penetrates the blood-brain barrier is not known, but four possible pathways have been hypothesized. Studies performed on neurons and astrocytes differentiated from human neural progenitor cells (hNPCs) have shown that this cell type is permissive of TBEV infection. Viral infection induces the death of neurons and astrocytes and the production of type-I interferons (type-I IFNs), which are involved in the control of viral replication and cell protection. Neurotropic viruses such as TBEV can trigger a wide range of immune responses, which can be associated with severe clinical outcomes. The clinical outcome of TBEV infection depends on the immune response at the site of virus entry, the extent of peripheral infection and associated inflammation, and the humoral response. Dendritic cells (DCs) are the first cells of the immune system to encounter TBEV after infection. In this first phase, DCs play an extremely important role in initiating the innate immune response, which includes the production of IFN- and the presentation of the antigen. It is important to note that DCs, at the point of TBEV entry, can be influenced by some of the proteins found in tick saliva, which have immunomodulatory effects. After the TBEV is taken up by the DCs, DC maturation occurs, resulting in the production of pro-inflammatory cytokines, chemokines, and type-I IFNs. Macrophages represent another target of TBEV. They function as antigen-presenting cells and have the main protective function. T and B cells located in the secondary lymphatic organs reveal the decomposed TBEV and are responsible for clearing TBEV from the circulation. Recent studies have found a temporal disconnect between the highest levels of the virus in the bloodstream (i.e., peak viremia), the peak production of antibodies, and the onset of clinical symptoms in the disease. More specifically, low IgG antibody response in the serum against TBEV during the initial stages of neurological symptoms usually translates to more challenging clinical progression and an adverse long-term outcome. It is assumed that both mechanisms (immunological and non-immunological) can contribute to the invasion of the CNS by TBEV by enabling the passage of TBEV across the BBB. This process can be facilitated by the cytokines TNF- and IL-6 because they can cause disruption of the BBB due to their modulatory effect on the permeability of endothelial cells. One of the ways for TBEV to cross the BBB is via a special Trojan horse mechanism, which represents the migration of infected immune cells, such as DCs, macrophages, neutrophils, monocytes, and T cells with TBEV, into the CNS, where they lead to the infection of neurons and of other cells in the spinal cord and brain.
#2 Chapter 4: Pathogenesis – TBE Book
https://tbenews.com/tbe/tbe4/
In this chapter we describe the pathogenesis of tick-borne encephalitis virus (TBEV). […] To cause infection, TBEV needs to cross three different barriers; the physical, the innate and adaptive and the blood-brain barrier. […] The trigger of innate immune and adaptive immune responses, by TBEV is necessary to clear the infection. […] TBEV employs strategies to evade the innate immune response. […] The innate immune response includes cell intrinsic defense mechanisms like apoptosis, autophagy, type I interferon (IFN) response, and innate cell-mediated responses, which are then followed by adaptive immune responses with a specific antibody response and stimulation of T cells that limit virus replication and which are involved in pathogenicity. […] If the virus overcomes the second barrier, it will spread to peripheral organs and cause viremia.
#3 Tick-Borne Encephalitis Virus: A Comprehensive Review of Transmission, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Prevention
https://www.mdpi.com/2076-2607/11/7/1634
One of the ways for TBEV to cross the BBB is via a special âTrojan horseâ mechanism, which represents the migration of infected immune cells, such as DCs, macrophages, neutrophils, monocytes, and T cells with TBEV, into the CNS, where they lead to the infection of neurons and of other cells in the spinal cord and brain. […] The intestinal route of infection with TBEV is associated with the consumption of thermally untreated milk and milk products from infected animals.
#4 Tick-borne encephalitis virus: Infectious substances pathogen safety data sheet – Canada.ca
https://www.canada.ca/en/public-health/services/laboratory-biosafety-biosecurity/pathogen-safety-data-sheets-risk-assessment/tick-borne-encephalitis-virus.html
TBEV replicates in dermal cells, Langerhans cells, neutrophils of skin, and others, such as monocytes and macrophages, that enable transport to lymph nodes and dissemination to other parts of the body. […] In the second phase of disease, TBEV invades the central nervous system (CNS), crossing the blood-brain barrier and infecting large neuronal cells in the brain.
#5 Tick-Borne Encephalitis | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/54912
Tick-borne encephalitis (TBE) is an important central nervous system infection in Europe and Asia. […] TBEV replication occurs locally. Dendritic cells (Langerhans cells) are considered to be the most important cells for local viral replication and to transport the virus to the regional lymph nodes where further replication takes place. After release into the bloodstream the virus disseminates to other organs, in particular to the reticuloendothelial system (mainly bone marrow, spleen, and liver) where the virus continues to multiply and maintain viremia for few days. During the viremic phase (which clinically matches to the initial phase of TBE) the virus probably reaches the brain. […] The primary targets of TBEV infection in the central nervous system are neurons. Rarely, oligodendrocytes are infected.
#6 Chapter 4: Pathogenesis – TBE Book
https://tbenews.com/tbe/tbe4/
The third barrier controls entry of the virus to the central nervous system (CNS), e.g., by the blood-brain barrier (BBB). […] If overcome, the virus will replicate in neurons and cause encephalitis and meningitis. […] TBEV is a neurotropic virus and neuropathogenesis depends on the ability of the virus to enter the CNS and propagate. […] General mechanisms of CNS invasion by neurotropic viruses are breakdown of the BBB, infection of cerebral endothelial cells, virus shedding from choroidal cells, axonal transport through olfactory receptor neurons, and retrograde transport along peripheral nerve axons, or transport by the Trojan-horse mechanisms by which virus is transported by infected cells. […] Although this process has been studied intensively for West Nile virus (WNV) infection, it is not known how TBEV reaches the CNS, but breakdown of the blood-brain barrier is unlikely because virus replication is detectable in the brain before BBB disruption.
#7 Tick-borne encephalitis virus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Tick-borne_encephalitis_virus
TBEV has a strong preference for neuronal tissue, and is neuroinvasive. […] However, the exact mechanism by which TBEV crosses into the central nervous system (CNS) is unclear. […] There are several proposed mechanism for TBEV breaching the blood-brain barrier (BBB): 1) The „Trojan Horse” mechanism, whereby TBEV gains access to the CNS while infecting an immune cell that passes through the BBB; 2) Disruption and increased permeability of the BBB by immune immune cytokines; 3) Via infection of the olfactory neurons; 4) Via retrograde transport along peripheral nerves to the CNS; 5) Infection of the cells that make up part of the BBB. […] CNS infection brings on the second phase in the classic biphasic infection pattern associated with the European subtype. CNS disease is immunopathological; release of inflammatory cytokines coupled with the action of cytotoxic CD8+ T cells and possibly NK cells results in inflammation and apoptosis of infected cells that is responsible for many of the CNS symptoms.
#8 Tick-Borne Encephalitis (TBE): From Tick to Pathology
https://www.mdpi.com/2077-0383/12/21/6859
The E protein is fundamental in TBEV cellular entry, which utilises receptor-mediated endocytosis and is the main target of the immune response. […] Upon cellular entry, TBEV attenuates cellular processes with structural changes noted to the endoplasmic reticulum (ER), which help to promote TBEV genome replication and afford protection for newly synthesised TBEV RNA. […] There is clear evidence for preferred neuronal tropism, with neuronal cells exhibiting 10,000-fold higher TBEV replication rates than epithelial cells. […] The entry of TBEV into the CNS is theorised to occur in several ways, with infection and replication in brain microvascular endothelial cells (BMECs) and retrograde axonal transport likely the most significant. […] The major mechanism of CNS dysfunction is likely from immune cell infiltration into the CNS, which provokes neuronal cell death and inflammation.
#9 Tick-Borne Encephalitis (TBE): From Tick to Pathology
https://www.mdpi.com/2077-0383/12/21/6859
Upon histopathological analysis of the CNS from fatal human TBE cases, neuronal loss, reactive gliosis, neuronophagia, and dense immune cell infiltration were observed in the thalamus, cerebellum, caudate nucleus, and brainstem. […] In TBE mouse models, CD8+ T cell knockout and severe combined immunodeficiency (SCID) mice lived significantly longer than controls, with a similar observation observed in the setting of other orthoflaviviral infections. This highlights the significance of CD8+ T cells in TBE pathogenesis.
#10 Tick-Borne Encephalitis | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/54912
TBEV in CNS induces inflammation with inflammatory cell infiltration, activation of microglia, and neuronal degeneration. The exact mechanism of tissue destruction is unclear, but Ruek and coworkers demonstrated that inflammatory reaction mediated by CD8+ T cells significantly contributes to neuronal damage. […] Pathological lesions are widespread all over the CNS and involve leptomeninges and gray matter, with the brain stem, cerebellum, basal ganglia, thalamus, and spinal cord being most frequently affected. Histological findings are nonspecific; lesions consist of perivascular and parenchymal accumulation of lymphocytes, consisted of T and B cells, and macrophages (microglia), associated with nerve cells necrosis and neuronophagia in regions of viral replication. Residual lesions are characterized by loss of neurons and microglial scarring. Cerebral and spinal meninges usually show diffuse infiltration with lymphocytes and sometimes neutrophils. The most extensive meningeal inflammation is around the cerebellum.
#11 Tick-Borne Encephalitis (TBE): From Tick to Pathology
https://www.mdpi.com/2077-0383/12/21/6859
Where symptoms occur, however, there is a risk of central nervous system (CNS) involvement manifesting as encephalitis/meningitis/myelopathy, with the risks of long-term neuropsychiatric sequelae present in survivors. […] While TBEV is primarily spread by the Ixodes ricinus tick, other hard ticks, notably Ixodes persculatus and Dermacentor reticulatus, may also do so. […] Overall, the European subtype of TBEV is the most widespread, having been reported as far as Tunisia and South Korea, and uniquely, it may present in a biphasic manner. […] Overall, 5% of survivors will suffer permanent paresis, and approximately 33â60% will suffer a post-encephalitic syndrome that may last for years after TBE recovery. […] TBEV is a 50 nm enveloped Orthoflavivirus with an ssRNA 11kb genome, consisting of one open reading frame (ORF) encoding for 10 proteins.
#12 Epidemiology and pathological mechanisms of tick-borne encephalitis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6451894/
Tick-borne encephalitis virus (TBEV), a member of the genus Flavivirus within the family Flaviviridae, causes fatal encephalitis with severe sequelae in humans. […] However, how viral replication and pathogenicity contribute to the neurological manifestations remains unclear. Recent studies have revealed distinctive mechanisms of TBEV pathogenicity and viral genetic factors associated with virulence. […] Several viral determinants of TBEV pathogenicity have been identified using reverse genetics. For example, the important role of the E protein in pathogenicity has been well characterized. Mutations of specific amino acid residues in the upper lateral surface of domain III in the E protein affect neurovirulence in mice. […] Increased GAG-binding affinity appears to be a major mechanism of attenuation of neuroinvasiveness via the E proteins.
#13 Tick-borne encephalitis virus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Tick-borne_encephalitis_virus
Tick-borne encephalitis virus (TBEV) is a positive-strand RNA virus associated with tick-borne encephalitis in the genus Flavivirus. […] The envelope protein is involved in receptor-binding and neurovirulence, where increased glycosaminoglycan-binding affinity attenuates neuroinvasiveness. […] The immunogenicity of TBEV NS1 has been demonstrated, showcasing its ability to trigger oxidative stress and elicit the expression of immunoproteasome subunits. Additionally, it has been observed to stimulate the production of cytokines. […] The NS5 protein has interferon antagonist activity as it downregulates the expression of IFN receptor subunit. Non structural protein 5 (NS5) affects neuropathogenesis by attenuation of neurite outgrowth. Untranslated region 3 (UTR3) and UTR 5 affect genomic RNA cyclization and replication, and viral RNA transport in dendrites, which impacts neurogenesis and synaptic communication.
#14 Chapter 4: Pathogenesis – TBE Book
https://tbenews.com/tbe/tbe4/
IFN induction after TBEV infection has been shown to be highly dependent on IRF3 activation in the cells, and IRF3 has been shown to dimerize and translocate into the nucleus after TBEV infection. […] Since the type I IFN response is so important in controlling and restricting viral replication, most viruses have developed strategies to prevent upregulation of IFN by antagonizing the different steps in the IFN induction pathway. […] For TBEV, no specific IFN production antagonists have been identified among the different viral proteins. […] Instead, TBEV uses a passive escape mechanism that delays the induction of IFN by replicating inside replication vesicles or packets, thereby hiding its dsRNA from RIG-I and other PRRs. […] The antiviral mechanism of TRIM79 is direct targeting of the viral polymerase, the non-structural protein 5 (NS5), an essential component of the replication complex, for lysosomal degradation.
#15 Chapter 4: Pathogenesis – TBE Book
https://tbenews.com/tbe/tbe4/
How the virus mediates neuroinvasion is still unknown, but the virus passes through CNS barriers. […] The type I IFN system is the first line of defense against viral infection and an important part of the intrinsic innate immune response that controls virus dissemination and protects against serious disease. […] The detection of pathogens is based on recognition of the non-self-pathogen-associated molecular pattern (PAMP) by specific host sensors, the pattern recognition receptors (PRR). […] This leads to a signaling cascade and the upregulation and secretion of IFN. […] Upon IPS-1 activation, TNF Receptor Associated Factor 3 (TRAF3), TANK Binding Kinase 1 (TBK1) and Inhibitor-B kinase (IKK) are recruited, leading to phosphorylation and activation of the transcription factor IFN regulatory factor 3 (IRF3).
#16 Chapter 4: Pathogenesis – TBE Book
https://tbenews.com/tbe/tbe4/
Viperin, on the other hand, is a highly conserved protein with broad spectrum antiviral activity, which has been shown to restrict a diverse range of viruses from different families. […] For TBEV, viperin selectively targets the positive stranded RNA synthesis. […] The in vivo importance of viperin during TBEV infection was recently shown in the viperin-/- mice. […] This study shows that specific regions of the brain rely differentially on the antiviral activity of viperin for protection against LGTV. […] Although only 2 antiviral proteins have been identified so far, there are likely several others that are involved in the restriction and protection against TBEV and LGTV in vivo. […] The pathogenicity of virus strains also seems to influence the effect of CD8 T cells on the outcome of infection.
#17 Chapter 4: Pathogenesis – TBE Book
https://tbenews.com/tbe/tbe4/
Although viral infection with LGTV leads to an accumulation of CD4+ and CD8+ T cells in the CNS, no increased numbers of apoptotic cells were detectable. […] Further investigation is needed to better understand the processes that control the protective rather than pathogenic CD8+ T cell response during TBEV infection. […] The mechanism of virulence and neuropathology is still under investigation, although differences in cytokine induction and viral replication in target cells could be involved. […] Important advances in the identification of molecular and cellular mechanisms of TBEV-induced pathogenesis have been made in recent years. […] Nevertheless, many questions remain unresolved.
#18
https://link.springer.com/article/10.1007/s10875-024-01718-5
A patient with X-linked agammaglobulinemia (XLA) and severe tick-borne encephalitis (TBE) was treated with TBE virus (TBEV) IgG positive plasma. The patients clinical response, humoral and cellular immune responses were characterized pre- and post-infection. […] Tick-borne encephalitis (TBE) is a neurological infectious disease caused by the flavivirus tick-borne encephalitis virus (TBEV). The virus is transmitted by infected ticks of the Ixodes spp. […] The patient was TBEV-PCR positive in both serum and CSF in the second phase of his disease. Viral persistence in serum and CSF is unusual and might indicate a lack of virus neutralisation during the first peripheral disease phase. […] Although there is no established correlate of protection for TBEV, neutralising antibodies are considered the most important mechanism of protection.
#19 Tick-Borne Encephalitis | Yellow Book | CDC
https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2024/infections-diseases/tick-borne-encephalitis
Tick-borne encephalitis (TBE) virus is a single-stranded RNA virus that belongs to the genus Flavivirus. TBE virus has 3 main subtypes: European, Siberian, and Far Eastern. […] TBE virus is transmitted to humans through the bite of an infected tick of the Ixodes species, primarily Ixodes ricinus (European subtype) or Ixodes persulcatus (Far Eastern and Siberian subtypes). Laboratory experiments suggest the virus can be transmitted from an infected tick to an animal within minutes. […] Acute neuroinvasive disease (i.e., aseptic meningitis, encephalitis, or meningoencephalomyelitis) is the most recognized clinical manifestation of TBE virus infection. […] The European subtype is associated with milder disease, a case-fatality ratio of 2%, and sequelae in 20%-40% of patients overall, including neurologic sequelae such as limb paresis or paralysis in 10%. The Far Eastern subtype is often associated with a more severe disease course, with reported case-fatality ratios of 20%-40% among neurologic disease cases. […] No specific antiviral treatment is available for TBE. Management consists of supportive care and treatment of complications.
#20 Factsheet about tick-borne encephalitis (TBE)
https://www.ecdc.europa.eu/en/tick-borne-encephalitis/facts/factsheet
Tickborne encephalitis (TBE) is a viral infectious disease that attacks the central nervous system and can result in long-term neurological symptoms, and even death. […] TBE has become a growing public health challenge in Europe and other parts of the world. The number of human cases of TBE in all endemic regions of Europe has increased by almost 400% in the last 30 years; the risk areas have spread and new foci have been discovered. […] The first viraemic phase lasts approximately five (range 2-10) days, and is associated with non-specific symptoms (fever, fatigue, headache, myalgia, nausea). This phase is followed by an asymptomatic interval lasting seven (range 1-33) days that precedes the second phase, when the central nervous system is involved (meningitis, meningoencephalitis, myelitis, paralysis, radiculitis).
#21 Factsheet about tick-borne encephalitis (TBE)
https://www.ecdc.europa.eu/en/tick-borne-encephalitis/facts/factsheet
The far eastern subtype is associated with more severe disease: monophasic illness, with no asymptomatic interval preceding the onset of neurological disease, mortality rates of up to 35%, and higher rates of severe neurological sequelae. […] The Siberian subtype is associated with a less severe disease (fatality rate of 13%), with a tendency for patients to develop chronic or extremely prolonged infections. […] The diagnosis of TBE is based on the detection of specific IgM antibodies in cerebrospinal fluid (intrathecal production) and/or serum, mainly by ELISA. TBE antibodies appear 0-6 days after onset and are usually detected when neurological symptoms are present. Specific IgM antibodies can persist for up to 10 months in vaccinees or individuals who acquired the infection naturally; IgG antibody cross-reaction is possibly observed with other flaviviruses. Detection by PCR methods could be valuable for an early differential diagnosis of TBE.
#22 Tick-Borne Encephalitis (TBE) – Viral Diseases – Infectious Diseases – Diseases – McMaster Textbook of Internal Medicine
https://empendium.com/mcmtextbook/chapter/B31.II.18.5.2.
Tick-borne encephalitis (TBE) is a viral central nervous system (CNS) infection that usually follows a biphasic course. […] Tick-borne encephalitis virus (TBEV), a neurotropic virus that is a member of the Flaviviridae family. […] The European subtype causes acute disease and follows a biphasic course with 5 to 7 days of no symptoms in between the 2 phases. […] The Siberian subtype is associated with a higher risk of chronic neurologic symptoms. […] In the majority of patients the recovery is complete.
#23 Tick-borne encephalitis virus seroprevalence and infection incidence in Switzerland, 2020â2021 | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-025-92560-1
Tick-borne Encephalitis (TBE) is a severe disease of the Central Nervous System. It is caused by the tick-borne encephalitis virus (TBEV) and is mainly transmitted to humans via the bite of infected Ixodid ticks, though an estimated 1% of cases occur via alimentary transmission. Disease resulting from TBEV infection is classified into two phases: a first viremic phase, which may progress to a second neurologic phase. Disease progression may cease after the first phase, known as the abortive clinical pattern. This form of TBE may be asymptomatic or present as a mild febrile illness, without developing a neurological form. However, at least one-third of TBE patients progress to the second phase of the disease. This phase can be further subdivided into meningeal and focal forms, which include meningoencephalitis, meningoencephalomyelitis, and encephaloradiculitis.
#24 About TBE | Bavarian Nordic
https://bnvaccines.com/en-FI/disease-area/about-tbe
There is no specific antiviral treatment available for TBE. […] Because clinical manifestations are non-specific, laboratory confirmation is required for diagnosis of TBE. […] Patients typically need hospitalisation and supportive care based on the severity of signs/symptoms, and usually encompasses maintenance of water and electrolyte balance and administration of: Antipyretics, Analgesics, Antiemetics. […] Patients with neuromuscular paralysis leading to respiratory failure require intubation and ventilatory support, while those with cerebral edema and who have significantly raised intracranial pressure are often treated with intravenous mannitol and/or steroids.
#25 Epidemiology and pathological mechanisms of tick-borne encephalitis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6451894/
In mammalian cells, loss of glycosylation affects the conformation of protein E during secretion, reducing the infectivity of secreted virions and affecting TBEV pathogenicity in mice. […] The viral NS5 protein consists of two principle domains: the methyltransferase (MTase) domain located on the N terminal side of the protein and the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) domain on the C terminal side. […] A TBEV variant with a NS5 mutation lacking IFN-I antagonism shows reduced virulence in mice. […] A recent study showed that the 5 UTR of TBEV functions in RNA transport in neuron dendrites. […] Recent studies have identified deletions and insertions of poly (A) sequences in the variable region, which cause severe pathological changes associated with the Far Eastern subtype of TBEV. […] Understanding the pathogenic mechanism of TBEV will contribute to the future development of vaccines and therapies to treat TBE.
#26 Tick-Borne Encephalitis | Health.mil
https://www.health.mil/Military-Health-Topics/Health-Readiness/Immunization-Healthcare/Vaccine-Preventable-Diseases/Tick-Borne-Encephalitis
TBE vaccines have been available internationally for about 40 years, but until recently no TBE vaccine had been licensed in the United States and prevention has focused on personal protective measures to prevent tick bites. […] The vaccine is inactivated with a vaccination schedule of three primary doses, and one booster dose administered at 3 years after the primary series if there is ongoing risk of exposure. […] The TBE vaccine currently is marketed in about 30 countries, primarily in Europe.