Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Miglustat

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania miglustatu

Miglustat, substancja czynna leku Miglustat Accord, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej profilu bezpieczeństwa. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem miglustatu, które mogą mieć znaczenie kliniczne.¹

Ogólne działania niepożądane w badaniach na zwierzętach

W trakcie badań przedklinicznych zidentyfikowano szereg działań niepożądanych występujących u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Główne obserwacje obejmowały zmniejszenie masy ciała oraz biegunkę. Przy zastosowaniu większych dawek miglustatu dochodziło do uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego, manifestujących się nadżerkami oraz owrzodzeniami.²

Po podaniu dawek miglustatu powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych, zaobserwowano dodatkowe efekty w organizmach zwierząt, takie jak:

• Zmiany w narządach limfatycznych występujące u wszystkich badanych gatunków
• Zmiany aktywności aminotransferaz
• Wakuolizacja tarczycy i trzustki
• Zaćma
• Nefropatia
• Zmiany w mięśniu sercowym u szczurów

³

Należy zaznaczyć, że powyższe zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do ogólnego osłabienia organizmów badanych zwierząt.⁴

Badania rakotwórczości na szczurach

W długoterminowych badaniach trwających 2 lata, przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów szczepu Sprague-Dawley, miglustat podawano przez zgłębnik do żołądka w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg masy ciała na dobę. W rezultacie tych badań stwierdzono zwiększoną częstość występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków u samców szczura. Co istotne, efekt ten zaobserwowano we wszystkich badanych grupach dawkowania.⁵

Na podstawie analizy wartości AUC0-∞ ustalono, że ekspozycja układowa po podaniu najmniejszej dawki (30 mg/kg mc./dobę) była mniejsza lub porównywalna do ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę terapeutyczną. W trakcie badania nie zdołano ustalić dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (NOEL – No Observed Effect Level). Warto podkreślić, że obserwowany efekt nie był zależny od dawki.⁶

Poza opisanymi zmianami w komórkach jądra, nie stwierdzono związanego z leczeniem miglustatem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów u samców i samic szczurów. Przeprowadzone badania mechanistyczne wykazały mechanizm swoisty dla szczurów, który uznano za mało istotny z punktu widzenia potencjalnego ryzyka dla ludzi.⁷

Badania rakotwórczości na myszach

Przeprowadzono również dwuletnie badania rakotwórczości na samcach i samicach myszy szczepu CD1. Miglustat podawano przez zgłębnik do żołądka w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg masy ciała na dobę, przy czym dawkę największą zmniejszono po upływie pół roku badania z 840 do 500 mg/kg mc./dobę.⁸

W wyniku tych badań zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci. Po przeliczeniu i skorygowaniu dawek względem różnic w wydalaniu z kałem ustalono, że zastosowane dawki były odpowiednio 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę).⁹

Nowotwory jelita grubego występowały sporadycznie we wszystkich grupach dawkowania, jednak statystycznie istotne zwiększenie częstości ich występowania stwierdzono tylko w grupie otrzymującej dużą dawkę miglustatu. Biorąc pod uwagę te wyniki, nie można całkowicie wykluczyć znaczenia tego mechanizmu u ludzi. Poza jelitem grubym, nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów.¹⁰

Badania genotoksyczności

W standardowym zestawie testów badających potencjalne właściwości genotoksyczne, miglustat nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego.¹¹

Wpływ na rozród i płodność

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzone na szczurach ujawniły zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Dodatkowo, inne badania wykazały zmiany we właściwościach spermy, takie jak zmniejszenie liczby plemników, pogorszenie ich ruchliwości oraz zmiany morfologiczne. Obserwacje te były zgodne ze stwierdzonym zmniejszeniem płodności.¹²

Istotny jest fakt, że opisane działania występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała, podobnych do stosowanych u pacjentów, jednak wykazywały one charakter odwracalny.¹³

Wpływ na rozwój embrionalny i płodowy

Badania przedkliniczne wykazały, że miglustat wpływał negatywnie na przeżywalność zarodków i płodów u szczurów i królików. U królików zaobserwowano przedłużający się poród, zwiększone straty po implantacji oraz częstsze występowanie nieprawidłowości naczyniowych. Te działania można częściowo powiązać z toksycznością leku obserwowaną u samic.¹⁴

Wpływ na laktację

W trakcie rocznych badań na samicach szczura zaobserwowano zmiany w laktacji. Należy zauważyć, że mechanizm tego działania pozostaje nieznany.¹⁵

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego miglustatu

Zebrane dane z badań przedklinicznych wskazują na szereg potencjalnych działań niepożądanych miglustatu, które mogą mieć znaczenie w kontekście klinicznym. Należą do nich przede wszystkim zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, wpływ na narządy limfatyczne oraz potencjalne działanie na płodność i rozród. Warto jednak podkreślić, że część obserwowanych efektów wykazywała mechanizmy gatunkowo swoiste (np. zmiany w komórkach Leydiga u szczurów) lub występowała po dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi. Brak potencjału genotoksycznego miglustatu stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹⁶