Właściwości farmakodynamiczne
Eslikarbazepina

Mechanizm działania eslikarbazepiny

Eslikarbazepina octan należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, pochodnych karboksamidu (kod ATC: N03AF04). Dokładne mechanizmy działania tej substancji nie zostały w pełni poznane. Jednakże badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego aktywne metabolity wykazują zdolność do stabilizacji nieaktywnego stanu kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Działanie to uniemożliwia powrót tych kanałów do stanu czynnego, co w konsekwencji zapobiega powtarzającym się wyładowaniom neuronów odpowiedzialnym za generowanie napadów padaczkowych.¹

Działanie farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że eslikarbazepina octan oraz jego czynne metabolity wykazują działanie przeciwdrgawkowe w modelach nieklinicznych, co pozwala przewidywać ich skuteczność przeciwpadaczkową u ludzi. Warto podkreślić, że działanie farmakologiczne eslikarbazepiny octanu u ludzi jest wywierane głównie poprzez jego czynny metabolit – eslikarbazepinę.²

Skuteczność kliniczna

Skuteczność u dorosłych pacjentów

Skuteczność terapeutyczna eslikarbazepiny octanu jako leczenia wspomagającego została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 1703 dorosłych pacjentów z padaczką częściową oporną na standardową terapię, stosujących jeden do trzech przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. W protokołach badawczych wykluczono jednoczesne stosowanie okskarbazepiny i felbamatu. Eslikarbazepina octan była testowana w dawkach 400 mg (tylko w badaniach -301 i -302), 800 mg i 1200 mg podawanych raz na dobę.³

Wyniki badań klinicznych wykazały, że dawki 800 mg i 1200 mg raz na dobę wykazywały istotnie większą skuteczność w porównaniu z placebo w zakresie redukcji częstości napadów w 12-tygodniowym okresie leczenia podtrzymującego. Analiza odpowiedzi klinicznej, definiowanej jako zmniejszenie częstości napadów o ≥50%, wykazała następujące wskaźniki (na 1581 analizowanych osób):

• 19,3% dla placebo
• 20,8% dla eslikarbazepiny octanu w dawce 400 mg
• 30,5% dla eslikarbazepiny octanu w dawce 800 mg
• 35,3% dla eslikarbazepiny octanu w dawce 1200 mg na dobę

⁴

Skuteczność w monoterapii

Skuteczność eslikarbazepiny octanu w monoterapii oceniano w podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym komparatorem (karbamazepina o kontrolowanym uwalnianiu) u 815 losowo przydzielonych dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanymi napadami częściowymi. Badano dawki eslikarbazepiny octanu wynoszące 800 mg, 1200 mg i 1600 mg, podawane raz na dobę, w porównaniu do karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu podawanej w dawkach 200 mg, 400 mg i 600 mg dwa razy na dobę. Pacjenci rozpoczynali terapię od najniższego poziomu dawkowania, a zwiększanie dawki następowało tylko w przypadku wystąpienia napadów padaczkowych.⁵

Z 815 zrandomizowanych pacjentów, 401 otrzymywało eslikarbazepinę octan w dawkowaniu raz na dobę. Rozkład pacjentów według stosowanych dawek przedstawiał się następująco:

• 271 pacjentów (67,6%) pozostało przy dawce 800 mg
• 70 pacjentów (17,5%) pozostało przy dawce 1200 mg
• 60 pacjentów (15,0%) leczono dawką 1600 mg

⁶

W pierwszorzędowej analizie skuteczności, w której osoby rezygnujące z badania uznawano za niereagujące na leczenie, 71,1% pacjentów w grupie otrzymującej eslikarbazepinę octan i 75,6% pacjentów w grupie otrzymującej karbamazepinę o kontrolowanym uwalnianiu uznano za wolnych od napadów padaczkowych podczas 26-tygodniowego okresu oceny (średnia różnica ryzyka -4,28%, 95% przedział ufności: [-10,30; 1,74]). Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 1 rok leczenia, z odsetkiem pacjentów wolnych od napadów wynoszącym 64,7% w grupie eslikarbazepiny octanu i 70,3% w grupie karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (średnia różnica ryzyka -5,46%, 95% przedział ufności: [-11,88; 0,97]).⁷

W analizie niepowodzenia leczenia (ryzyko wystąpienia napadów), przeprowadzonej na podstawie analizy czasu do wystąpienia zdarzenia (analiza Kaplana-Meiera i regresja Coxa), oceniono ryzyko wystąpienia napadów. Estymator Kaplana-Meiera wykazał, że ryzyko to pod koniec okresu oceny wynosiło 0,06 dla karbamazepiny i 0,12 dla eslikarbazepiny octanu. Po roku obserwacji ryzyko to wzrosło do 0,11 dla karbamazepiny i 0,19 dla eslikarbazepiny octanu (p=0,0002).⁸

Po roku terapii, prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności wynosiło 0,26 dla eslikarbazepiny octanu i 0,21 dla karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu.⁹

Konwersja do monoterapii

Skuteczność eslikarbazepiny octanu w konwersji do monoterapii oceniono w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizowaną grupą kontrolną, obejmujących 365 dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi. Badaniu poddano dawki 1200 mg i 1600 mg eslikarbazepiny octanu, podawane raz na dobę. Częstość występowania napadów padaczkowych podczas całego 10-tygodniowego okresu monoterapii wyniosła:

• 7,6% (dawka 1600 mg) i 8,3% (dawka 1200 mg) w pierwszym badaniu
• 10,0% (dawka 1600 mg) i 7,4% (dawka 1200 mg) w drugim badaniu

¹⁰

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eslikarbazepiny octanu jako terapii wspomagającej w częściowych napadach padaczkowych u pacjentów w podeszłym wieku oceniano w jednym badaniu bez grupy kontrolnej, trwającym 26 tygodni. Badaniem objęto 72 pacjentów w wieku ≥65 lat. Dane wykazały, że częstość występowania działań niepożądanych w tej grupie wiekowej (65,3%) jest zbliżona do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach nad padaczką prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (66,8%).¹¹

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów w podeszłym wieku były:

• zawroty głowy (12,5% pacjentów)
• senność (9,7%)
• zmęczenie, drgawki i hiponatremia (po 8,3%)
• zapalenie nosogardzieli (6,9%)
• infekcja górnego odcinka dróg oddechowych (5,6%)

¹²

Z 72 pacjentów, którzy rozpoczęli badanie, 50 ukończyło 26-tygodniowy okres leczenia, co odpowiada wskaźnikowi retencji wynoszącemu 69,4%. Dane dotyczące stosowania monoterapii eslikarbazepiny octanu w tej grupie wiekowej są ograniczone – tylko 27 pacjentów w wieku powyżej 65 lat było leczonych tą substancją w badaniu monoterapii.¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eslikarbazepiny octanu jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u populacji pediatrycznej oceniono w dwóch badaniach klinicznych:

• badanie fazy II u dzieci w wieku od 6 do 16 lat (N=123)
• badanie fazy III u dzieci w wieku od 2 do 18 lat (N=304)

¹⁴

Oba badania prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z okresem podtrzymywania wynoszącym odpowiednio 8 tygodni (badanie 208) i 12 tygodni (badanie 305). Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 20 i 30 mg/kg/dobę, do maksymalnej dawki 1200 mg/dobę. Dawką docelową było 30 mg/kg/dobę w badaniu 208 i 20 mg/kg/dobę w badaniu 305. Dawki mogły być modyfikowane w zależności od tolerancji i odpowiedzi na leczenie.¹⁵

W badaniu fazy II ocena skuteczności stanowiła drugorzędowy cel badawczy. Analiza wykazała, że średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było istotnie statystycznie (p<0,001) większe w grupie leczonej octanem eslikarbazepiny (-34,8%) w porównaniu z placebo (-13,8%). Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (zmniejszenie o ≥50% standaryzowanej częstości napadów) wyniósł 50,6% (42 pacjentów) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny wobec 25,0% (10 pacjentów) w grupie placebo, co stanowiło różnicę statystycznie istotną (p=0,009).<sup data-drug="Eslibon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu II fazy ocena skuteczności była celem drugorzędowym. Średnie najmniejsze kwadratowe zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było znacząco (p16

W badaniu fazy III średnie zmniejszenie znormalizowanej częstości napadów o najmniejszą wartość kwadratową w przypadku stosowania octanu eslikarbazepiny (-18,1% w porównaniu z wartością wyjściową) różniło się od placebo (-8,6% w porównaniu z wartością wyjściową), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,2490). Odpowiedź na leczenie (zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów o ≥50%) uzyskało 30,6% pacjentów (41 osób) w grupie eslikarbazepiny octanu w porównaniu z 31,0% (40 pacjentów) w grupie placebo, co również nie wykazało istotnej różnicy (p=0,9017).¹⁷

W przeprowadzonych analizach post-hoc podgrup dla badania fazy III uwzględniono podział pacjentów ze względu na wiek i dawkowanie. W podgrupie dzieci w wieku powyżej 6 lat, 35,0% pacjentów (36 osób) w grupie octanu eslikarbazepiny uzyskało odpowiedź na leczenie w porównaniu z 30,2% (29 pacjentów) w grupie placebo (p=0,4759). Średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów było większe w grupie leczonej aktywną substancją (-24,4%) niż w grupie placebo (-10,5%), przy czym różnica 13,9% nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,1040).¹⁸

Warto zauważyć, że 39% pacjentów uczestniczących w badaniu 305 zostało włączonych do maksymalnej możliwej dawki wynoszącej 30 mg/kg/dobę. Wśród tych pacjentów, po wykluczeniu dzieci w wieku 6 lat i młodszych, odpowiedź terapeutyczną uzyskało 48,3% (14 pacjentów) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny i 30,6% (11 pacjentów) w grupie placebo (p=0,1514). Chociaż moc statystyczna tej analizy podgrup post-hoc jest ograniczona, dane sugerują istnienie zależności między skutecznością terapeutyczną a wiekiem pacjenta oraz zastosowaną dawką leku.¹⁹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających octan eslikarbazepiny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki z częściowymi napadami padaczkowymi.²⁰