Właściwości farmakodynamiczne leku Lekoklar forte

Klarytromycyna, substancja czynna leku Lekoklar forte, należy do grupy farmakoterapeutycznej makrolidów – antybiotyków stosowanych ogólnie (kod ATC: J01FA09). Lek wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec różnorodnych patogenów, zarówno tlenowych jak i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna to półsyntetyczna pochodna erytromycyny, której działanie przeciwbakteryjne opiera się na wiązaniu z podjednostką 50S rybosomu wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy białek w komórkach bakteryjnych. Ten mechanizm skutkuje silnym działaniem bakteriobójczym wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów. Istotną cechą klarytromycyny jest to, że jej minimalne stężenia hamujące (MIC) są zazwyczaj dwukrotnie niższe niż wartości MIC erytromycyny, co świadczy o jej większej skuteczności.²

Na uwagę zasługuje również fakt, że metabolit klarytromycyny – pochodna 14-hydroksy – również wykazuje działanie przeciwbakteryjne. Wartości MIC tego metabolitu są zazwyczaj równe lub dwukrotnie wyższe niż związku macierzystego. Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, wobec którego 14-hydroksy metabolit jest dwukrotnie bardziej aktywny niż sama klarytromycyna.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Istotną cechą klarytromycyny jest jej zdolność do rozległej dystrybucji w tkankach i płynach ustrojowych. W wyniku znaczącego przenikania do tkanek, stężenie leku w komórkach przewyższa to obserwowane w surowicy. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej, szczególnie w zakażeniach układu oddechowego.⁴

Choć nie ustalono jednoznacznie najważniejszych parametrów farmakodynamicznych dla makrolidów, to czas, w którym stężenie klarytromycyny utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC), wydaje się najlepiej korelować z jej skutecznością. Należy jednak podkreślić, że parametry odnoszące się wyłącznie do stężenia w osoczu mogą nie odzwierciedlać dokładnie skuteczności leku w zakażeniach układu oddechowego. Jest to związane z osiąganiem przez klarytromycynę znacznie wyższych stężeń w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka w porównaniu do stężeń w osoczu.^{MIC) może najlepiej korelować z jej skutecznością. Jednak zastosowanie parametrów odnoszących się do stężenia w osoczu może nie prognozować dokładnie skuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego ze względu na większe niż w osoczu stężenia klarytromycyny osiągane w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka.”>5}

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na antybiotyki makrolidowe, w tym klarytromycynę, może rozwijać się poprzez różne mechanizmy:⁶

• Zmiana docelowego miejsca wiązania na rybosomach
• Modyfikacja antybiotyku
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki

W rozwoju oporności mogą uczestniczyć zarówno chromosomy, jak i plazmidy. Oporność może mieć charakter indukowany lub konstytutywny. Bakterie oporne na makrolidy wytwarzają enzymy, które powodują metylację resztek adeniny w RNA rybosomów, co w konsekwencji hamuje wiązanie antybiotyku z rybosomem.⁷

Istotną informacją kliniczną jest występowanie krzyżowej oporności między makrolidami. Bakterie oporne na makrolidy zazwyczaj wykazują krzyżową oporność również na linkozamidy i streptograminy grupy B. Jest to skutek metylacji miejsca wiązania na rybosomach. Sama klarytromycyna należy do silnych induktorów enzymu metylazy. Mechanizm działania bakteriostatycznego makrolidów polega na hamowaniu aktywności peptydylotransferazy rybosomów.⁸

Należy podkreślić, że pomiędzy klarytromycyną, erytromycyną i azytromycyną występuje pełna krzyżowa oporność. Co więcej, gronkowce oporne na metycylinę i oksacylinę (MRSA) oraz szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę są oporne również na wszystkie dostępne antybiotyki beta-laktamowe i makrolidy, w tym klarytromycynę.⁹

Stężenia graniczne

Poniżej przedstawiono stężenia graniczne ustalone przez EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility) w wersji 1.2 z 20.12.2010 roku, które pozwalają wyróżnić drobnoustroje wrażliwe i oporne na klarytromycynę:¹⁰

Objaśnienia do tabeli:¹¹

• ^A Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii ustalano głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie tylko w przypadku gatunków niewymienionych w tabeli lub odnośnikach. Jednak dane farmakodynamiczne do obliczenia niezwiązanych z gatunkiem stężeń granicznych makrolidów, linkozamin i streptogramin nie są wystarczająco mocne, stąd oznaczenie „IE” (ang. insufficient evidence).
• ^C Klarytromycynę stosuje się w eradykacji H. pylori (MIC ≤0,25 mg/l dla izolowanych typowych szczepów).
• IE – Brak wystarczających dowodów na to, że wymienione gatunki mogą być leczone tym rodzajem antybiotyku.

Warto zaznaczyć, że w przypadku Helicobacter pylori, wartość MIC ≤0,25 μg/ml została określona przez CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne dla szczepów wrażliwych.¹²

Wrażliwość drobnoustrojów

Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dla właściwej oceny oporności konieczne jest uwzględnianie danych lokalnych, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku może budzić wątpliwości (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń), zaleca się konsultację ze specjalistą.¹³

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów ze względu na ich wrażliwość na klarytromycynę:

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁴

• Corynebacterium diphteriae
• Streptococcus grupy F

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁵

• Bordetella pertussis
• Legionella spp.
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:¹⁶

• Clostridum spp. (inne niż C. difficile)

Inne drobnoustroje:¹⁷

• Chlamydia trachomatis
• Chlamydia pneumoniae
• Clamydophila psitacci
• Mycoplasma pneumoniae
• Mycobacterium spp.

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁸

• Enterococcus spp.⁺
• Staphylococcus aureus (wrażliwe i oporne na metycylinę ⁺)
• Staphylococcus epidermidis⁺
• Streptococcus grup A*, B, C, G
• Streptococcus viridans
• Streptococcus pneumoniae*⁺

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁹

• Haemophilus influenzae§
• Helicobacter pylori

Bakterie beztlenowe:²⁰

• Bacteroides spp.
• Peptococcus / Peptostreptococcus spp.

Drobnoustroje z wrodzoną opornością

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:²¹

• Acinetobacter
• Enterobacteriaceae
• Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe:²²

• Fusobacterium spp.

Inne drobnoustroje:²³

• Mycobacterium tuberculosis

Objaśnienia:²⁴

• # W niektórych krajach UE szczepy ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością ≥10%.
• * Gatunki, wobec których wykazano skuteczność w badaniach klinicznych (dla wrażliwych szczepów).
• ⁺ Wskazuje gatunki, wśród których dużą oporność (np. większą niż 50%) obserwowano na jednym lub więcej obszarów/krajów/regionów Unii Europejskiej.
• § Stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków ustalono tak, aby typowe szczepy H. influenzae zaliczone były do kategorii pośredniej wrażliwości.

Dodatkowe informacje kliniczne

Wrażliwość i oporność Streptococcus pneumoniae i Streptococcus spp. na klarytromycynę można przewidzieć na podstawie badania wrażliwości na erytromycynę.²⁵

W leczeniu zakażeń Helicobacter pylori, większość dostępnych danych klinicznych z kontrolowanych, randomizowanych badań wskazuje, że klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę, stosowana w skojarzeniu z innym antybiotykiem (np. amoksycyliną lub metronidazolem) oraz inhibitorem pompy protonowej (np. omeprazolem w odpowiedniej dawce) przez 7 dni, zapewnia ponad 80% skuteczność eradykacji u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy.^{80% eradykację H.pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy.”>26}

Zgodnie z oczekiwaniami, znacząco niższą skuteczność eradykacji obserwowano u pacjentów zakażonych szczepami H. pylori wykazującymi początkową oporność na metronidazol. Z tego powodu przy wyborze odpowiedniego schematu leczenia eradykacyjnego zakażenia H. pylori należy uwzględniać informacje na temat rozpowszechnienia oporności na określone antybiotyki na danym terenie oraz stosować się do lokalnych wytycznych terapeutycznych.²⁷

Istotne jest również, aby u pacjentów z utrzymującym się zakażeniem H. pylori rozważyć możliwość rozwoju wtórnej oporności na leki przeciwbakteryjne (jeśli pierwotnie szczepy bakterii wykazywały wrażliwość) przy wyborze nowego schematu terapeutycznego.²⁸