Zakażenie clostridioides difficile – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Zakażenie clostridioides difficile
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Zakażenie Clostridioides difficile (CDI) jest istotnym problemem klinicznym, szczególnie u pacjentów powyżej 60. roku życia, u których 90-dniowa śmiertelność wynosi około 28%, a w grupie z zespołem kruchości sięga nawet 51%. Wskaźniki śmiertelności zależą od wieku, obecności chorób współistniejących, ciężkości choroby oraz czynników takich jak niski poziom albuminy, nosicielstwo toksynotwórczego szczepu, czy zakażenie rybotypem 027. Wskaźnik ryzyka dla leczenia karbapenemami wynosi 5,3 (95% CI 1,7-16,6), a dla nosicielstwa toksynotwórczego C. difficile 10,3 (95% CI 3,2-33,1). Wartości CT w testach tgNAAT są istotnym markerem ciężkości infekcji (mediana CT u zmarłych 25,5 vs 27,5 u przeżyłych, p=0,021). Mikrobiom jelitowy, zwłaszcza wysoka względna obfitość Enterococcus spp. i niski wskaźnik różnorodności alfa Shannona, również koreluje z gorszym rokowaniem (współczynniki ryzyka odpowiednio 5,4 i 9,7). W warunkach OIT częstość CDI wynosi 0,44%, a wczesne rozpoznanie i leczenie są kluczowe dla zmniejszenia śmiertelności, mimo że samo CDI nabyte na OIT nie jest niezależnym czynnikiem ryzyka po uwzględnieniu zmiennych zakłócających.

Rokowanie w zakażeniu Clostridioides difficile

Zakażenie Clostridioides difficile (CDI) stanowi główną przyczynę biegunek związanych z opieką zdrowotną i wiąże się z wysoką śmiertelnością. Prawidłowe prognozowanie przebiegu choroby i identyfikacja pacjentów zagrożonych niekorzystnym rokowaniem są kluczowymi elementami opieki nad chorymi z CDI. Obecnie istnieje potrzeba opracowania zwalidowanych narzędzi predykcyjnych dla ciężkich następstw tej infekcji.¹²

Wskaźniki śmiertelności w CDI

Wskaźniki śmiertelności w zakażeniu C. difficile różnią się w zależności od badanej populacji, wieku pacjentów i obecności chorób współistniejących. U osób starszych (powyżej 60 roku życia) 90-dniowa śmiertelność wynosi około 28%, przy czym w grupie pacjentów z ciężką zespołem kruchości wskaźnik ten osiąga nawet 51%.³ W przypadku pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej terapii (OIT), mimo wyższej surowej śmiertelności, po starannym dostosowaniu do zmiennych zakłócających, samo CDI nabyte w OIT nie jest niezależnie związane ze zwiększoną śmiertelnością, jeśli jest wcześnie rozpoznane i leczone.⁴

Badania epidemiologiczne wykazały, że 90-dniowa skumulowana częstość występowania pierwszego epizodu CDI u dorosłych w wieku ≥50 lat otrzymujących antybiotyki o szerokim spektrum działania wynosi 1,9% (95% CI: 1,1-3,0).⁵

Czynniki predykcyjne niekorzystnego rokowania

Zidentyfikowano kilka istotnych czynników związanych z niekorzystnym rokowaniem w CDI:

Wiek – starszy wiek jest związany z gorszym rokowaniem³
Zespół kruchości (frailty) – wielowymiarowa ocena kruchości przewyższa wiek i markery ciężkości choroby w przewidywaniu 90-dniowej śmiertelności u starszych pacjentów z CDI³⁶
Ciężkość choroby – chociaż ustępuje poziomowi kruchości, ciężkość CDI również przewiduje śmiertelność w ciągu 90 dni⁶
Wyższy wynik w skali SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) w momencie diagnozy wiąże się z wyższym ryzykiem śmiertelności na OIT lub ciężkich powikłań⁷
Leczenie karbapenemami zwiększa ryzyko CDI (współczynnik ryzyka 5,3 [95% CI 1,7-16,6])⁸
Nosicielstwo toksynotwórczego C. difficile w odbytnicy (współczynnik ryzyka 10,3 [95% CI 3,2-33,1])⁸
Niski poziom albuminy w surowicy – wcześniejsze systematyczne przeglądy wykazały, że jest to predyktor śmiertelności⁹
Diagnostyczne wartości CT w ilościowych testach amplifikacji kwasów nukleinowych (tgNAAT) – niższe wartości CT wskazują na pacjentów z cięższą infekcją i wyższym ryzykiem śmiertelności (mediana wartości CT dla pacjentów, którzy zmarli: 25,5 vs 27,5 dla tych, którzy przeżyli, p=0,021)¹⁰
Mikrobiom jelitowy – wysoka względna obfitość Enterococcus spp. w stosunku do Ruminococcus spp. (współczynnik ryzyka 5,4 [95% CI 2,1-18,7]) oraz niski wskaźnik różnorodności alfa Shannona (współczynnik ryzyka 9,7 [95% CI 3,2-29,7])⁸
Zakażenie rybotypem 027 – względne ryzyko śmiertelności w CDI z niskim CT wzrasta do 2,18 (95% CI 1,2-4,0, p=0,03) w przypadkach wywołanych przez PCR-rybotyp 027¹⁰

Modele predykcyjne dla CDI

W ostatnich latach opracowano kilka modeli predykcyjnych mających na celu przewidywanie ciężkości i wyników CDI:

Modele oparte na uczeniu maszynowym

Zaawansowane algorytmy uczenia maszynowego (ML) wykazały obiecujące wyniki w przewidywaniu śmiertelności wewnątrzszpitalnej u pacjentów z CDI. Modele te charakteryzują się odpowiednią dyskryminacją (np. AUROC między 0,69 a 0,72) w przewidywaniu śmiertelności pacjentów.¹ Zaletą modeli ML jest możliwość uwzględnienia zmienności danych laboratoryjnych i wielu chorób współistniejących, czego standardowe narzędzia prognostyczne nie są w stanie wykonać.⁹

Model Random Forest (RF) przy zastosowaniu progu 95. percentyla może stratyfikować kohortę na grupy wysokiego i niskiego ryzyka, potencjalnie umożliwiając wczesne wykrycie pacjentów, których stan może się pogorszyć.⁹

Skale kliniczne

Walidacja istniejących modeli ryzyka klinicznego dla CDI wykazała ograniczoną wartość predykcyjną:

Skala ATLAS – przy punkcie odcięcia 9 wykazała najwyższą dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 37,9%, przewyższając inne modele w przewidywaniu istotnych klinicznie wyników przypisywanych CDI w momencie rozpoznania²
Skale ATLAS, Zar i kryteria ciężkości IDSA – wszystkie mieściły się w zakresie AuROC 0,7-0,8, co można uznać za przydatne klinicznie, jednak AUC może być mylące w przypadkach takich jak CDI, gdzie wyniki są niezrównoważone²
Definicja IDSA/SHEA dla ciężkiej infekcji, wykorzystująca wyłącznie liczbę białych krwinek i kreatyniny, historycznie jest słabym predyktorem wyników¹¹

Zauważono, że ATLAS wykazuje znacznie gorsze wyniki (AuROC 0,781 vs 0,718) w analizie post hoc mającej na celu przewidywanie ciężkich wyników nieprzypisywanych CDI.¹¹

Rokowanie w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci na oddziale intensywnej terapii

Aktualnie częstość występowania CDI wśród pacjentów OIT szacuje się na 0,44%, co ma poważny wpływ na chorobowość i śmiertelność.¹² Większość pacjentów rozwijających CDI na OIT wykazuje łagodny do umiarkowanego przebieg choroby. Niemniej jednak zdarzają się również trudne do leczenia ciężkie i powikłane przypadki.¹²

Niepowodzenie leczenia jest szczególnie częste u pacjentów na OIT ze względu na współistniejące choroby i konieczność kontynuowania leczenia antybiotykami.¹² Badania wykazały, że pacjenci, którzy zostali przeniesieni na OIT po wstępnej diagnozie CDI, mają wyższe ryzyko cięższego lub powikłanego przebiegu choroby.⁷

Spośród 2% pacjentów OIT z CDI, znaczną liczbę przypadków można sklasyfikować jako łagodne lub umiarkowane.⁷ Wczesne rozpoznanie niepowodzenia leczenia pozostaje nierozwiązanym problemem klinicznym. W przypadku niepowodzenia leczenia alternatywne metody obejmują zastąpienie wankomycyny fidaksomycyną, tygecykliną, kombinacją dożylnego metronidazolu i wankomycyny, immunoglobulinami oraz przeszczepieniem mikrobioty kałowej (FMT).¹³

Bezobjawowi nosiciele

Od 10 do 20% pacjentów wykazuje bezobjawową kolonizację C. difficile bez objawów choroby. Konsekwencje prognostyczne dla bezobjawowego nosiciela nie są jasne.¹³

Biomarkery predykcyjne

Poza standardowymi parametrami klinicznymi i laboratoryjnymi, badane są nowe biomarkery predykcyjne:

Skład i różnorodność mikrobiomu jelitowego mogą przewidywać CDI, ale nie biegunkę związaną z antybiotykami (AAD)⁵
Ilościowe wartości tgNAAT – niskie wartości CT (≤25) wskazują na pacjentów z cięższą infekcją i wyższym ryzykiem śmiertelności i potencjalnie nawrotu¹⁴
Poziom 3-indoksylosiarczanu w moczu (N3-IS) nie był związany z wystąpieniem CDI⁵

Perspektywy na przyszłość

Aby ulepszyć przyszłe iteracje skali ATLAS lub innych modeli opartych wyłącznie na danych klinicznych, logicznym następnym krokiem byłaby ocena nowych biomarkerów, zarówno czynników gospodarza, jak i patogenu.¹¹ Modele uczenia maszynowego, opracowane z wykorzystaniem obszernych baz danych intensywnej opieki, mogą potencjalnie przekształcić opiekę szpitalną nad pacjentami, ostrzegając klinicystów o pogorszeniu stanu i umożliwiając terminową interwencję.⁹

Szacowanie ciężkości CDI jest niezbędne dla rokowania i terapii. Diagnostyka i oszacowanie ciężkości choroby oraz jej progresji są jeszcze bardziej skomplikowane w warunkach OIT i powinny być wspomagane przez kliniczne narzędzia predykcyjne (np. wynik ATLAS).⁷

Środki zapobiegawcze i świadomość czynników ryzyka powinny być priorytetem na każdym OIT. Zespół kliniczny powinien być świadomy indywidualnego profilu ryzyka każdego pacjenta rozwijającego CDI podczas pobytu na OIT. W miarę możliwości ryzyko to powinno być minimalizowane przy użyciu zestawu wiązek prewencyjnych.¹³

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Prediction of in-hospital mortality of Clostriodiodes difficile infection using critical care database: a big data-driven, machine learning approach
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8601086/
Clostriodiodes difficile infection (CDI) is a major cause of healthcare-associated diarrhoea with high mortality. There is a lack of validated predictors for severe outcomes in CDI. The aim of this study is to derive and validate a clinical prediction tool for CDI in-hospital mortality using a large critical care database. […] Our machine learning derived CDI in-hospital mortality prediction model identified pertinent factors that can assist critical care clinicians in identifying patients at high risk of dying from CDI. […] Machine learning models are developed to predict in-hospital mortality of patients with CDI. The proposed machine learning models outperformed existing severity scores in predicting mortality outcomes. […] All three of our advanced ML algorithms accurately predict the probability of in-hospital mortality for each patients ICU stay. All ML models had adequate discrimination (ie, AUROC between 0.69 and 0.72) in predicting patient mortality.
#2 Validation of Clinical Risk Models for Clostridioides difficile-Attributable Outcomes
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9295569/
Clostridioides difficile is the leading health care-associated pathogen, leading to substantial morbidity and mortality; however, there is no widely accepted model to predict C. difficile infection severity. […] The overall predictive value for all models was low, with a maximum positive predictive value of 37.9% (ATLAS cutoff 9). […] No clinical model performed well on external validation, but ATLAS did outperform other models for predicting clinically relevant C. difficile-attributable outcomes at diagnosis. […] While ATLAS, Zar, and the IDSA Severity criteria all fell within an AuROC range 0.7-0.8 that could be considered clinically useful, AUC may be misleading in settings such as CDI where outcomes are unbalanced. […] Therefore, the clinical utility of ATLAS to predict attributable outcomes of infection remains unclear.
#3
https://link.springer.com/article/10.1007/s41999-023-00772-3
Older patients with their first CDI had a high 90-day mortality of 28%. […] Compared with age and CDI severity, the multidimensional frailty assessment is the best predictor of 90-day mortality in older patients with CDI. […] The 90-day mortality among older patients with CDI in a Danish region is 28%. Frailty measured by record-based MPI at discharge outperforms age and disease severity markers in predicting mortality in older patients with CDI. […] The key finding of this population-based study was a 90-day mortality of 28% in patients with CDI and older than 60 years. Among patients with severe frailty 51% died before 90 days. Both patient age, disease severity, and frailty level at discharge predicted mortality. Frailty level outperformed age and severity in predicting mortality at 90 days.
#4 Outcome of ICU patients with Clostridium difficile infection | Critical Care | Full Text
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/cc11852
If treated early, ICU-acquired CDI is not independently associated with an increased mortality and impacts marginally the ICU length of stay. […] After careful adjustment for confounding variables, CDI is not associated with significant attributable mortality and extra length of stay. […] The crude mortality rate associated with ICU-acquired CDI that we observed is similar to that observed in previous studies conducted elsewhere. […] Despite a significantly higher crude mortality, when using modern statistical models, CDI was not associated with increased mortality, regardless of the control groups, and after careful adjustment on confounding factors of mortality and on other adverse events and nosocomial infections associated with mortality.
#5 Incidence and predictive biomarkers of Clostridioides difficile infection in hospitalized patients receiving broad-spectrum antibiotics | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22269-y
Here, we demonstrate that the 90-day incidence of CDI and antibiotic-associated diarrhea (AAD) in patients 50 years of age treated with predefined broad-spectrum antibiotic classes is 1.9% (95% CI: 1.1-3.0) and 14.1% (95% CI: 12.0-16.4), and that carbapenem treatment, toxigenic C. difficile carriage, and the composition and diversity of the gut microbiota predict CDI but not AAD. […] In this study of adults aged 50 years receiving broad-spectrum systemic antibiotic treatment during hospitalization, we observed a cumulative CDI incidence of 1.1% (95% CI: 0.6-2.1) within 28 days and 1.9% (95% CI: 1.1-3.0) within 90 days of antibiotic treatment initiation. Carbapenem prescription, rectal carriage of toxigenic C. difficile at baseline, a low alpha diversity of the intestinal microbiome, as well as a high relative abundance of Enterococcus (OTU1) and low relative abundance of Ruminococcus (OTU31) or Alistipes (OTU68) predicted an increased risk of CDI. Urinary N3-IS level at baseline was not associated with occurrence of CDI. AAD could not be predicted reliably with any of the studied parameters. The involvement of different infectious and non-infectious causes of AAD may hamper accurate biomarker-based prediction of AAD. […] The expected efficiency gain will be driven by the proportion of patients receiving carbapenems, which was relatively low in our study, but varied substantially among hospitals.
#6
https://link.springer.com/article/10.1007/s41999-023-00772-3
The higher predictive value of 90-day mortality for multidimensional frailty when compared to CDI severity may be because the components of the record-based MPI and CDI severity classification differ. […] Disease severity, although outperformed by frailty level, also predicted mortality at 90 days.
#7 Sleeping with the enemy: Clostridium difficile infection in the intensive care unit | Critical Care | Full Text
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-017-1819-6
The aforementioned report by Bouza et al. confirms that it is reasonable to expect a more severe or complicated course of CDI if the patient has been transferred to the ICU after the initial diagnosis. […] There is evidence that patients with a higher Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score at the time of diagnosis also have a higher risk of ICU mortality or severe complications. […] In conclusion, out of the 2% of ICU patients with CDI, a significant number of cases can be classified mild or moderate. […] Estimating the severity of CDI is essential for prognosis and therapy. Diagnosis and estimation of disease severity and progression are even more complicated in the ICU setting and should be assisted by clinical prediction tools (i.e., ATLAS score). Current diagnostic algorithms may lead to an underestimation of CDI severity in ICU patients.
#8 Incidence and predictive biomarkers of Clostridioides difficile infection in hospitalized patients receiving broad-spectrum antibiotics | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22269-y
Trial enrichment using gut microbiota derived biomarkers by high-risk individuals can improve the feasibility of randomized controlled trials for prevention of Clostridioides difficile infection (CDI). Here, we report in a prospective observational cohort study the incidence of CDI and assess potential clinical characteristics and biomarkers to predict CDI in 1,007 patients 50 years receiving newly initiated antibiotic treatment with penicillins plus a beta-lactamase inhibitor, 3rd/4th generation cephalosporins, carbapenems, fluoroquinolones or clindamycin from 34 European hospitals. The estimated 90-day cumulative incidences of a first CDI episode is 1.9% (95% CI 1.1-3.0). Carbapenem treatment (Hazard Ratio (95% CI): 5.3 (1.7-16.6)), toxigenic C. difficile rectal carriage (10.3 (3.2-33.1)), high intestinal abundance of Enterococcus spp. relative to Ruminococcus spp. (5.4 (2.1-18.7)), and low Shannon alpha diversity index as determined by 16S rRNA gene profiling (9.7 (3.2-29.7)), but not normalized urinary 3-indoxyl sulfate levels, predicts an increased CDI risk.
#9 Prediction of in-hospital mortality of Clostriodiodes difficile infection using critical care database: a big data-driven, machine learning approach
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8601086/
By using RF model and 95% percentile threshold, the cohort can be stratified into high-risk and low-risk groups. […] Our ML models could incorporate variability in laboratory data and many comorbidities into prediction, which other standard prognostic tools are unable to perform. […] The finding of serum albumin being a predictor of mortality is concordant with our previous systematic review, which showed that at least five of the 31 articles identified prior comorbidities, age, white blood cell count, serum albumin, serum creatinine and ICU admission as predictors of severity. […] The ultimate aim of our proposed ML model is to prognosticate patients with CDI and to catch those whose conditions are likely to worsen early on. […] In conclusion, by learning from the shortcomings of previous severity models, we have employed a robust and objective ML approach, while capitalising on one of the most extensive ICU databases to develop a CDI severity prediction model. This can potentially transform hospital care of patients by alerting clinicians of deteriorations and making timely intervention available to patients.
#10 The predictive value of quantitative nucleic acid amplification detection of Clostridium difficile toxin gene for faecal sample toxin status and patient outcome | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0205941
Laboratory diagnosis of Clostridium difficile infection (CDI) remains unsettled, despite updated guidelines. […] The median tgNAAT CT for patients who died was 25.5 vs 27.5 for survivors (p = 0.021); for toxin-positivity was 24.9 vs 31.6 for toxin-negative samples (p0.001) and for patients with a recurrence episode was 25.6 vs 27.3 for those who did not have a recurrent episode (p = 0.111). […] Low tgNAAT CT could indicate CTA positive patients, have more severe infection, increased risk of mortality and possibly recurrence. […] The median tgNAAT CT value for patients who died was significantly lower than for those who survived (25.5 vs 27.5 p = 0.021) with a significant AUROCC for NAAT positives and mortality; 0.572 p = 0.009. […] The relative risk of mortality in CDI with low CT was 1.45 (95% CI 1.02.0, p = 0.04), which increased to 2.18 (95% CI 1.24.0p = 0.03) in cases also due to PCR-ribotype 027.
#11 Validation of Clinical Risk Models for Clostridioides difficile-Attributable Outcomes
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9295569/
ATLAS performed significantly worse (AuROC 0.781 versus 0.718) in the post hoc analysis to predict severe outcomes not attributable to CDI. […] While the Youden Index is often used to select an optimal cutoff point for diagnostic markers when equal weight is given to sensitivity and specificity, choosing a clinically relevant ATLAS score must take into account its intended use, outcome prevalence (and effects on positive/negative predictive value), and tradeoffs of minimizing false positives or false negatives. […] The IDSA/SHEA Guideline definition for severe infection using WBC and creatinine alone has historically been a poor predictor of outcomes. […] To augment future iterations of ATLAS or other clinical-only models, evaluating novel biomarkers, either host or pathogen factors, would be a logical next step.
#12 Sleeping with the enemy: Clostridium difficile infection in the intensive care unit | Critical Care | Full Text
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-017-1819-6
Over the last years, there was an increase in the number and severity of Clostridium difficile infections (CDI) in all medical settings, including the intensive care unit (ICU). The current prevalence of CDI among ICU patients is estimated at 0.44% and has severe impact on morbidity and mortality. […] Most patients developing CDI in the ICU show a mild to moderate disease course. Nevertheless, difficult-to-treat severe and complicated cases also occur. Treatment failure is particularly frequent in ICU patients due to comorbidities and the necessity of continued antibiotic treatment. […] First, we focus on diagnosis and prognosis of disease severity. This includes inconsistencies in the definition of disease severity as well as diagnostic problems. […] The main difficulty in finding a universally accepted classification for disease severity consists of determining a set of clinical parameters which can correctly predict the course and prognosis of CDI for patients in different clinical settings. A number of studies have attempted to identify factors that can reliably predict unfavorable outcomes.
#13 Sleeping with the enemy: Clostridium difficile infection in the intensive care unit | Critical Care | Full Text
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-017-1819-6
10 to 20% of patients show an asymptomatic colonization with C. difficile without disease symptoms. The prognostic consequence for the asymptomatic carrier is not clear. […] Early recognition of treatment failure is still an unresolved clinical problem. In the case of treatment failure, alternative treatments include substituting vancomycin with fidaxomycin, tigecycline, a combination of intravenous metronidazole and vancomycin, immunoglobulins, and FMT. […] Preventative measures and an acute awareness of risk factors should be a priority in every ICU. The clinical team should be aware of the individual risk profile of each patient for developing CDI while in the ICU. Where possible, this risk should be minimized using a set of preventive bundles.
#14 The predictive value of quantitative nucleic acid amplification detection of Clostridium difficile toxin gene for faecal sample toxin status and patient outcome | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0205941
Developing predictive tools is a step forward, but also a challenge to patient treatment. Our study provides evidence of how quantitative tgNAAT results could augment the diagnosis and management of CDI. Low tgNAAT CT values (25) indicate patients with more severe infection and at higher risk of mortality and possibly recurrence.