Osteoporoza
Patofizjologia i mechanizm
Osteoporoza jest wieloczynnikowym zaburzeniem charakteryzującym się obniżoną masą kostną i zwiększoną kruchością szkieletu, wynikającym z dysproporcji między resorpcją a formowaniem kości. Kluczową rolę w patogenezie odgrywa układ RANKL/RANK/OPG, który reguluje różnicowanie i aktywność osteoklastów, a jego zaburzenia prowadzą do nadmiernej resorpcji kości. Niedobór estrogenów, szczególnie po menopauzie, zwiększa ekspresję RANKL i aktywność osteoklastów, co przyczynia się do utraty masy kostnej. Dodatkowo, stres oksydacyjny i apoptoza osteocytów oraz osteoblastów nasilają zaburzenia przebudowy kości, a czynniki zapalne, takie jak TNF-α, IL-1β i IL-6, promują osteoklastogenezę i hamują tworzenie kości. Warto podkreślić, że osteoporoza jest efektem współdziałania czynników genetycznych, hormonalnych, immunologicznych oraz środowiskowych, a także zmian epigenetycznych i mikroflory jelitowej, które wpływają na równowagę między osteoblastami a osteoklastami.
Patogeneza osteoporozy
Osteoporoza to wieloczynnikowe zaburzenie charakteryzujące się obniżoną masą kostną i zwiększoną kruchością szkieletu, co prowadzi do zwiększonego ryzyka złamań. W ciągu ostatnich lat poczyniono znaczący postęp w zrozumieniu złożonej patogenezy tej choroby. Osteoporoza została klasycznie zdefiniowana jako zaburzenie, w którym dochodzi do rozłączenia procesów przebudowy kości, gdzie resorpcja kości przewyższa jej formowanie, prowadząc do utraty masy kostnej.1
Cykl przebudowy kości
Cykl przebudowy kości jest złożony i redundantny. Trzy główne typy komórek – osteocyty, osteoblasty i osteoklasty – pochodzą z różnych komórek macierzystych i są kontrolowane przez różne czynniki, które w harmonii koordynują uporządkowaną sekwencję przebudowy. Przebudowa kości jest procesem, w którym stara kość jest okresowo resorbowana przez osteoklasty w określonych miejscach i zastępowana nową kością wytwarzaną przez osteoblasty. Ten proces jest orkiestrowany i ukierunkowany na określone miejsce wymagające naprawy przez osteocyty.12
W osteoporozie dochodzi do zaburzenia równowagi między resorpcją a formowaniem kości. Nadmierna podaż osteoklastów w stosunku do potrzeb przebudowy lub niedostateczna podaż osteoblastów w stosunku do potrzeb naprawy ubytków są kluczowymi zmianami patofizjologicznymi w osteoporozie.2 Ponieważ faza formowania kości zazwyczaj trwa znacznie dłużej niż faza resorpcji, każdy wzrost aktywności przebudowy ma tendencję do powodowania netto utraty kości.3
Mechanizmy patogenetyczne
Istnieje kilka kluczowych składników cyklu przebudowy, które są podatne na zmiany systemowe i lokalne, a ich zaburzenie może prowadzić do niekorzystnych zmian w masie kostnej. Rozłączenie przebudowy występuje podczas menopauzy, przy niedoborze estrogenu lub jego antagonistów, lub w odpowiedzi na endogenne fluktuacje parathormonu, stymulację cytokinami, skoki hormonu wzrostu, nadmiar glikokortykosteroidów lub zmiany w stężeniu wapnia w surowicy.4
Kruchość szkieletu może wynikać z: (a) niepowodzenia w wytworzeniu szkieletu o optymalnej masie i wytrzymałości podczas wzrostu; (b) nadmiernej resorpcji kości prowadzącej do zmniejszenia masy kostnej i mikroarchitektonicznego pogorszenia stanu szkieletu; oraz (c) nieadekwatnej odpowiedzi formowania na zwiększoną resorpcję podczas przebudowy kości.56
Rola szlaku RANKL/RANK/OPG
System OPG, OPGL (znany również jako RANKL) i RANK, który wpływa na różnicowanie osteoklastów, poza wpływem m-CSF na proliferację osteoklastów, stanowi krytyczne połączenie między osteocytami, osteoklastami i osteoblastami.4 Interakcja RANKL/RANK jest kluczowa zarówno dla różnicowania, jak i utrzymania aktywności osteoklastów, a zatem stanowi ostateczną wspólną ścieżkę dla każdego patogenetycznego czynnika w osteoporozie, który działa poprzez zwiększenie resorpcji kości.78
Równowaga między RANKL a osteoprotegeryną (OPG) może mieć kluczowe znaczenie w osteoporozie. W rzeczywistości badania na zwierzętach wykazały, że zwiększona produkcja osteoprotegeryny prowadzi do wzrostu masy kostnej, natomiast utrata tego białka prowadzi do osteoporozy i zwiększenia liczby złamań. Inhibitory RANKL również wykazały obiecujące wyniki jako potencjalne leczenie osteoporozy u ludzi.3
Osteoklasty indukują resorpcję kości poprzez rozpuszczanie minerałów kostnych i degradację kości za pomocą enzymów proteolitycznych oraz wydzielanie kwasu solnego. Szlak RANKL/RANK/OPG odgrywa kluczową rolę w pomenopauzalnej utracie kości i osteoporozie. U kobiet po menopauzie zmniejszone poziomy estrogenu prowadzą do zwiększonej ekspresji RANKL przez osteoblasty, co skutkuje zwiększoną aktywnością osteoklastów.910
Rola estrogenów w patogenezie osteoporozy
Niedobór estrogenów jest znany jako krytyczny czynnik w rozwoju osteoporozy. Koncepcja, że niedobór estrogenu ma kluczowe znaczenie dla patogenezy osteoporozy, opierała się początkowo na fakcie, że kobiety po menopauzie, u których naturalnie spada poziom estrogenu, są najbardziej narażone na rozwój tej choroby.118
Estrogen zmniejsza a leczenie estrogenem zwiększa szybkość przebudowy kości, a także ilość kości traconej z każdym cyklem przebudowy.7 Niedobór estrogenu prowadzi do zwiększenia apoptozy osteoblastów i hamowania różnicowania osteoblastów poprzez różne mechanizmy. Ważną rolę w rozwoju osteoporozy odgrywa IL-17 aktywowana w niedoborze estrogenu, co wykazano w licznych badaniach.12
Niedobór estrogenów nadal odgrywa rolę w utracie kości u kobiet w wieku 70 i 80 lat, czego dowodem jest fakt, że leczenie estrogenem szybko zmniejsza rozpad kości u tych starszych kobiet. Estrogen ma kluczowe znaczenie dla zamknięcia chrząstek nasadowych w okresie dojrzewania u obu płci i reguluje obrót kości zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.8
Mechanizm utraty kości związany z niedoborem estrogenu
Mechanizm utraty kości związany z niedoborem estrogenu dotyka zarówno kobiety, jak i mężczyzn, ale jest bardziej widoczny u kobiet ze względu na większy spadek estrogenu po menopauzie. Estrogeny uczestniczą w kilku aspektach utrzymania masy kostnej. W ostatniej dekadzie szeroko dyskutowano mechanizm aktywacji resorpcji tkanki kostnej związany ze wzrostem poziomu reaktywnych form tlenu (ROS) podczas spadku poziomu estrogenu.12
Niedobór estrogenów prowadzi do ogólnego wzrostu produkcji IL-7, częściowo poprzez zmniejszoną TGF-β i zwiększoną IGF-1. Aktywowane limfocyty T uwalniają IFN-g, zwiększając w ten sposób prezentację antygenu. Niedobór estrogenów wzmacnia również aktywację limfocytów T i osteoklastogenezę poprzez regulację w dół szlaków antyoksydacyjnych. Wynikający z tego wzrost utleniaczy stymuluje prezentację antygenu i produkcję TNF przez dojrzałe osteoklasty.13
Apoptoza osteocytów i starzenie się
Apoptoza osteocytów może przyczyniać się do osteoporozy związanej z wiekiem bezpośrednio lub poprzez wytwarzanie peptydów systemowych.4 Wysokie poziomy ROS negatywnie wpływają na osteogenezę. Dowody eksperymentalne pokazują, że stres oksydacyjny indukuje apoptozę osteocytów i osteoblastów, prowadząc do zaburzenia równowagi w procesie przebudowy, z późniejszym zmienionym i niewystarczającym tworzeniem kości, które występuje wraz ze starzeniem się, leczeniem glikokortykosteroidami, osteoporozą i innymi chorobami kości związanymi ze stresem oksydacyjnym.14
Fenomen starzenia replikacyjnego, odkryty przez Hayflicka i Moorehead, dotyczy pluripotencjalnych mezenchymalnych komórek macierzystych tkanki kostnej, co znajduje odzwierciedlenie w tempie podziału, kierunku różnicowania i produkcji macierzy pozakomórkowej. Głównym czynnikiem starzenia się komórek jest obecnie uważane skracanie telomerów.14
Czynniki związane z wiekiem
U osób starszych zdolność osteoblastów do różnicowania i proliferacji jest zmniejszona, podczas gdy zdolność komórek tłuszczowych jest zwiększona. Powoduje to gromadzenie się tłuszczu w jamie szpiku kostnego, co zagraża przeżyciu osteoblastów. Starzenie się prowadzi do spadku funkcji każdej tkanki w organizmie i prowadzi do dysfunkcji kości związanej z wiekiem.15
Starzenie zwiększa adipogeniczne różnicowanie BMSCs (mezenchymalne komórki macierzyste szpiku kostnego), co może być związane ze spadkiem PGC-1 i wzrostem miR-188. Hamowanie adipogenicznego różnicowania BMSCs może być nowym sposobem leczenia osteoporozy starczej. Dysfunkcja telomerów spowodowana starzeniem się mezenchymalnych komórek macierzystych może być również innym ważnym powodem zaburzenia równowagi przebudowy kości.1516
Czynniki zapalne i cytokiny
Koncepcja, że lokalnie wytwarzane cytokiny, takie jak IL-1, i prostaglandyny, takie jak prostaglandyna E2 (PGE2), mogą wpływać na kości, ma ponad 30 lat.1718 Ostatnie odkrycia w dziedzinie osteoimmunologii pokazują kluczową rolę czynników zapalnych w opisanych mechanizmach osteoporozy. Przewlekłe stany zapalne wywołane starzeniem się i niedoborem estrogenów aktywują inflammasom NLRP3, co prowadzi do nadmiernego wydzielania mediatorów zapalnych i stymuluje odpowiedź zapalną.19
Cytokiny wytwarzane przez makrofagi związane ze stymulacją lub hamowaniem osteoklastogenezy obejmują IL-6, IL-18, IL-23, IL-27 i TNF-α. IL-6, cytokina prozapalna, może aktywować osteoklastogenezę. Podczas stanu zapalnego cytokiny prozapalne, w tym TNFα, IL-1β i IL-6, mogą promować różnicowanie i aktywację osteoklastów.20
Połączony efekt IFN-g i utleniaczy promuje uwalnianie osteoklastogennego czynnika RANKL i TNF. TNF stymuluje komórki macierzyste oraz produkcję RANKL i M-CSF przez osteoblasty, napędzając powstawanie osteoklastów. TNF i IL-7 hamują tworzenie kości poprzez bezpośrednie działanie represyjne na osteoblasty.13
Czynniki genetyczne i epigenetyczne
Patogeneza osteoporozy pierwotnej jest złożona i znajduje się pod wpływem zarówno czynników środowiskowych, jak i genetycznych. Polimorfizm pierwszego intronu genu kodującego łańcuch α1 kolagenu typu I oraz zwiększone poziomy homocysteiny mogą wpływać na ryzyko złamań niezależnie od BMD.1718
Niedobór leptyny lub oporność na nią wiąże się z wysokim BMD u myszy, mimo że funkcja gonad jest zmniejszona.1718 Fizjologiczne cechy prowadzące do fenotypu osteoporotycznego są dziedziczone poprzez wiele alleli, a rodzinną historię złamań osteoporotycznych generalnie uważa się za istotny czynnik ryzyka osteoporozy.19
Badania epigenetyczne w dziedzinie badań nad osteoporozą koncentrują się na badaniu metylacji DNA i poszukiwaniu obiecujących celów terapeutycznych wśród białek modyfikujących.14
Mechanizmy molekularne
Ostatnie odkrycia szlaków transdukcji sygnału i czynników transkrypcyjnych ważnych dla różnicowania i funkcji osteoblastów otworzyły nowe podejścia do zrozumienia patogenezy osteoporozy.78 Osteoblasty są głównymi komórkami funkcjonalnymi tworzenia kości. Komórkami prekursorowymi osteoblastów są wielopotencjalne mezenchymalne komórki macierzyste szpiku kostnego (BM-MSCs), zdolne do różnicowania w kilka linii komórkowych, w tym osteoblasty, adipocyty i chondrocyty.21
MikroRNA (miRNA) to niekodujące, jednoniciowe cząsteczki RNA kodowane przez geny endogenne, które odgrywają rolę w regulacji potranskrypcyjnej ekspresji genów w komórkach kostnych.22 Białko sklerostyna jest glikoproteiną wydzielaną przez osteocyty, działa jako antagonista BMP i hamuje kanoniczną ścieżkę sygnałową Wnt.23
Rola mikroflory jelitowej
Oś mózgowo-jelitowa składa się ze złożonej sieci, obejmującej neuroendokrynne i immunologiczne szlaki sygnałowe oraz dwukierunkowe mechanizmy neuralne. Mikroflora jelitowa może regulować wiele procesów metabolizmu kości poprzez oś jelitowo-mózgową, a jej zaburzenie może powodować zaburzenie równowagi osteoblastów i osteoklastów, co prowadzi do zmniejszenia masy kostnej.24
Metabolity mikroflory jelitowej odgrywają kluczową rolę w fizjologicznym i patologicznym procesie osteoporozy i są związane z patogenezą osteoporozy. Zmiany autoimmunologiczne spowodowane zaburzeniem równowagi mikroflory jelitowej mogą prowadzić do utraty minerałów kostnych i zmniejszenia tworzenia kości, co zostało potwierdzone i wyjaśnione przez naukowców.25
Wtórna osteoporoza
Osteoporoza indukowana glikokortykosteroidami
Osteoporoza indukowana glikokortykosteroidami (GIOP) jest obecnie najczęstszą wtórną przyczyną osteoporozy. Nasilenie utraty kości w GIOP jest zarówno czasowo, jak i zależne od dawki. GIOP występuje w dwóch fazach: szybkiej, wczesnej fazie, w której gęstość mineralna kości jest zmniejszona, w ciągu pierwszych 5-7 miesięcy terapii, prawdopodobnie w wyniku nadmiernej resorpcji kości, oraz wolniejszej, postępującej fazie, w której gęstość mineralna kości spada z powodu upośledzonego tworzenia kości.26
Glikokortykosteroidy mają zarówno anaboliczne, jak i kataboliczne działanie na kość. Jednak wynikiem terapii glikokortykosteroidami jest netto utrata kości. Glikokortykosteroidy wpływają na wszystkie komórki kostne, powodują apoptozę osteocytów i osteoblastów oraz zmniejszoną funkcję zarówno osteoklastów, jak i osteoblastów. Jednak zmniejszają apoptozę osteoklastów. Tak więc efekt netto to zmniejszone tworzenie kości i zwiększony rozpad kości.27
Osteoporoza z nieużywania
Zmniejszenie mechanicznego naprężenia kości hamuje mediowane przez osteoblasty tworzenie kości i przyspiesza mediowaną przez osteoklasty resorpcję kości, co prowadzi do tak zwanej osteoporozy z nieużywania. Osteoporoza z nieużywania jest definiowana jako miejscowa lub uogólniona utrata kości wynikająca ze zmniejszenia mechanicznego obciążenia kości.28
Morfologiczne cechy osteoporozy z nieużywania to zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) i ścieńczenie kości korowej w trzonie, co skutkuje zmniejszeniem wytrzymałości kości i zwiększonym ryzykiem złamań. Kości o wysokim udziale kości gąbczastej są najbardziej narażone na osteoporozę z nieużywania. W oparciu o ten fakt, zmiany wynikające z niskiego mechanicznego obciążenia kości są logicznie bardziej wyraźne w kości beleczkowej niż w kości korowej.2829
Podsumowanie patogenezy osteoporozy
Patogeneza osteoporozy jest złożona i wieloczynnikowa. Zmiany w gęstości mineralnej kości prawie na pewno reprezentują ostateczną wspólną drogę, przez którą czynniki patologiczne wpływają na ryzyko przyszłych złamań osteoporotycznych.4 Heterogeniczność osteoporozy może wynikać nie tylko z różnic w produkcji regulatorów systemowych i lokalnych, ale także ze zmian w receptorach, mechanizmach transdukcji sygnału, jądrowych czynnikach transkrypcyjnych i enzymach, które produkują lub inaktywują regulatory lokalne.6
Obecnie koncepcja, że istnieją 2 formy osteoporozy, jedna związana z niedoborem estrogenu w okresie menopauzy, a druga z niedoborem wapnia i starzeniem się szkieletu, została zastąpiona przez obecną koncepcję, że osteoporoza stanowi continuum, w którym wiele mechanizmów patogenetycznych łączy się, powodując utratę masy kostnej i mikroarchitektoniczne pogorszenie struktury szkieletu.30
Nierównowaga w przebudowie, charakteryzująca się upośledzoną odpowiedzią tworzenia kości na zwiększoną aktywację przebudowy kości, jest istotnym składnikiem patogenezy osteoporozy.1718 Zrozumienie mechanizmów komórkowych pośredniczących w patogenezie osteoporozy jest niezbędne do opracowania skuteczniejszych metod leczenia osteoporozy i innych chorób kości.31
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 The Epidemiology and Pathogenesis of Osteoporosis – Endotext – NCBI Bookshelfhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279134/
Osteoporosis is a multifactorial disorder associated with low bone mass and enhanced skeletal fragility. […] Significant progress has been made in both defining this disorder and in understanding its complex pathogenesis. […] In this chapter, the mechanisms responsible for altering bone microarchitecture and strength in such a way as to enhance the likelihood of fragility fractures will be reviewed. […] The bone remodeling cycle is complex and redundant. The three major cells, osteocytes, osteoblasts and osteoclasts, arise from different stem cells and are under the control of various factors which in harmony orchestrate an orderly remodeling sequence. […] In contrast to normal remodeling, osteoporosis has been classically defined in a pathogenic manner as an uncoupling in which resorption exceeds formation resulting in a net loss of bone.
- #2 Pathogenesis of osteoporosis – UpToDatehttps://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis
Pathogenesis of osteoporosis […] Osteoporosis is a skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing to an increased risk of fractures. Throughout life, older bone is periodically resorbed by osteoclasts at discrete sites and replaced with new bone made by osteoblasts. This process is known as remodeling. Remodeling is orchestrated and targeted to a particular site that is in need for repair by osteocytes. An oversupply of osteoclasts relative to the need for remodeling or an undersupply of osteoblasts relative to the need for cavity repair are the seminal pathophysiological changes in osteoporosis. […] The amount of bone mass accrued by an individual reaches a peak by the third decade of life. Low peak bone mass probably contributes to the development of osteoporosis later in life. However, old age, sex steroid deficiency, lipid oxidation, decreased physical activity, use of glucocorticoids, and a propensity to fall are the most critical determinants of increased fracture risk.
- #3 Pathophysiology | International Osteoporosis Foundationhttps://www.osteoporosis.foundation/health-professionals/about-osteoporosis/pathophysiology
The activities of these cells are also intimately intertwined. […] Because the bone formation phase typically takes much longer than the resorption phase, any increase in remodelling activity tends to result in a net loss of bone. […] The balance of RANKL/osteoprotegerin may be crucial in osteoporosis. In fact, animal studies showed that increased production of osteoprotegerin leads to an increase in bone mass, while loss of the protein leads to osteoporosis and increased fractures. […] Inhibitors of RANKL have also shown promise as potential treatment for osteoporosis in humans.
- #4 The Epidemiology and Pathogenesis of Osteoporosis – Endotext – NCBI Bookshelfhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279134/
There are several key components of the remodeling cycle which are susceptible to systemic and local alterations and when perturbed, can lead to deleterious changes in bone mass. […] Uncoupled remodeling occurs during menopause, with estrogen deprivation or antagonists, or in response to endogenous parathyroid hormone fluxes, cytokine stimulation, growth hormone surges, glucocorticoid excess, or changes in serum calcium. […] The OPG, OPGL and RANK system that affects osteoclast differentiation, in addition to the effects of m-CSF on osteoclast proliferation, provides the critical link among osteocytes, osteoclasts and osteoblasts. […] The osteocyte apoptosis may contribute to age-related osteoporosis either directly or through the elaboration of systemic peptides. […] In summary, the pathogenesis of osteoporosis is complex and multifactorial. Alterations in bone mineral density almost certainly represent the final common pathway by which pathologic factors affect risk of future osteoporotic fracture.
- #5 Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospectshttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1297264/
There is a rapidly expanding amount of information, based on laboratory studies, that indicates that osteoporosis is likely to be caused by complex interactions among local and systemic regulators of bone cell function. […] Skeletal fragility can result from: (a) failure to produce a skeleton of optimal mass and strength during growth; (b) excessive bone resorption resulting in decreased bone mass and microarchitectural deterioration of the skeleton; and (c) an inadequate formation response to increased resorption during bone remodeling. […] To understand how excessive bone resorption and inadequate formation result in skeletal fragility, it is necessary to understand the process of bone remodeling, which is the major activity of bone cells in the adult skeleton. […] The rapid and continuous bone loss that occurs for several years after the menopause must indicate an impaired bone formation response, since in younger individuals going through the pubertal growth spurt, even faster rates of bone resorption can be associated with an increase in bone mass.
- #6https://www.jci.org/115/12/3318
The heterogeneity of osteoporosis may be due not only to differences in the production of systemic and local regulators, but also to changes in receptors, signal transduction mechanisms, nuclear transcription factors, and enzymes that produce or inactivate local regulators. […] Skeletal fragility can result from: (a) failure to produce a skeleton of optimal mass and strength during growth; (b) excessive bone resorption resulting in decreased bone mass and microarchitectural deterioration of the skeleton; and (c) an inadequate formation response to increased resorption during bone remodeling. […] To understand how excessive bone resorption and inadequate formation result in skeletal fragility, it is necessary to understand the process of bone remodeling, which is the major activity of bone cells in the adult skeleton.
- #7 Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospectshttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1297264/
Estrogen deficiency increases and estrogen treatment decreases the rate of bone remodeling, as well as the amount of bone lost with each remodeling cycle. […] The concept that stimulation of bone resorption requires an interaction between cells of the osteoblastic and osteoclastic lineages was put forward many years ago, but its molecular mechanism was only identified recently. […] The RANKL/RANK interaction is critical for both differentiation and maintenance of osteoclast activity and hence represents a final common pathway for any pathogenetic factor in osteoporosis that acts by increasing bone resorption. […] The recent discoveries of signal transduction pathways and transcription factors critical for osteoblast differentiation and function have opened up new approaches to understanding the pathogenesis of osteoporosis.
- #8https://www.jci.org/115/12/3318
The concept that estrogen deficiency is critical to the pathogenesis of osteoporosis was based initially on the fact that postmenopausal women, whose estrogen levels naturally decline, are at the highest risk for developing the disease. […] Estrogen deficiency continues to play a role in bone loss in women in their 70s and 80s, as evidenced by the fact that estrogen treatment rapidly reduces bone breakdown in these older women. […] Estrogen is critical for epiphyseal closure in puberty in both sexes and regulates bone turnover in men as well as women. […] The RANKL/RANK interaction is critical for both differentiation and maintenance of osteoclast activity and hence represents a final common pathway for any pathogenetic factor in osteoporosis that acts by increasing bone resorption. […] The recent discoveries of signal transduction pathways and transcription factors critical for osteoblast differentiation and function have opened up new approaches to understanding the pathogenesis of osteoporosis.
- #9 Osteoporosis therapies and their mechanisms of action (Review)https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2021.10815
Osteoporosis is a bone disorder in which the balance between bone resorption and bone formation is disrupted, resulting in an increase in bone resorption that decreases bone mineral density (BMD) (1). […] The present review highlighted the causes of osteoporosis and the mechanisms of action underlying the drugs used to treat this disease. […] Current osteoporosis treatments are either anti-resorptive, bone-forming or dual-acting (including both types of treatment) (5,7). […] The regulation of osteoclast activity, differentiation and survival is critical in bone remodeling, whereby RANK, the corresponding ligand RANKL and decoy receptor osteoprotegerin (OPG) are key factors (23,26,27). […] Activated osteoclasts induce bone resorption through bone mineral dissolution and bone degradation via proteolytic enzymes and hydrochloric acid secretion (3,23,29,31-33).
- #10 Pathophysiology of Osteoporosis | iBoneAcademyhttps://www.iboneacademy.com/pathophysiology-osteoporosis
However, in osteoporosis, the bone remodeling process is out of balance because bone resorption exceeds bone formation. There can be a variety of reasons that can lead to this remodeling the slowdown in bone formation, or an acceleration of bone resorption, or both.1 […] The RANK ligand pathway plays a key role in postmenopausal bone loss and osteoporosis.5,6 […] In postmenopausal women, reduced levels of estrogen lead to increased expression of RANK ligand by osteoblasts.11 […] Elevated RANK ligand levels lead to increased osteoclast formation, function and survival.1,11,15 Greater osteoclast activity increases bone loss, weakens bone architecture, and can ultimately lead to fracture.1,5 […] The skeleton is a dynamic organ with a capacity to change its mass and structure by way of multiple signaling pathways that regulate bone formation and resorption.13-15 […] The discovery of the RANK ligand pathway has been an important advance in our understanding of bone remodeling.1
- #11https://www.jci.org/115/12/3318
Osteoporosis is a disorder in which loss of bone strength leads to fragility fractures. This review examines the fundamental pathogenetic mechanisms underlying this disorder, which include: (a) failure to achieve a skeleton of optimal strength during growth and development; (b) excessive bone resorption resulting in loss of bone mass and disruption of architecture; and (c) failure to replace lost bone due to defects in bone formation. […] Estrogen deficiency is known to play a critical role in the development of osteoporosis, while calcium and vitamin D deficiencies and secondary hyperparathyroidism also contribute. […] There is a rapidly expanding amount of information, based on laboratory studies, that indicates that osteoporosis is likely to be caused by complex interactions among local and systemic regulators of bone cell function.
- #12 Molecular and Cellular Mechanisms of Osteoporosishttps://www.mdpi.com/1422-0067/24/21/15772
Experimental and clinical studies devoted to investigating the main pathogenetic mechanisms of osteoporosis development revealed the important role of estrogen deficiency, inflammation, oxidative stress, cellular senescence, and epigenetic factors. […] The mechanism of bone loss associated with estrogen deficiency affects women and men but is more pronounced in women due to a greater decrease in estrogen after menopause. Estrogens are involved in several aspects of bone mass maintenance. Estrogen deficiency leads to an increase in osteoblast apoptosis and inhibition of osteoblast differentiation by different mechanisms. […] The important role of IL-17 activated in estrogen deficiency in the development of osteoporosis was demonstrated in numerous studies. […] In the last decade, the mechanism of activation of bone tissue resorption associated with an increase in the level of reactive oxygen species (ROS) during a decrease of estrogen level has been widely discussed.
- #13 Pathogenesis of osteoporosis: the role of estrogenhttp://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0034-74342007000200008&script=sci_abstract
Pathogenesis of osteoporosis: the role of estrogen. […] osteoporosis is a disorder in which loss of bone strength leads to fragility fractures. […] Identifying the molecular mechanisms controlling bone mass has thus become a priority task. […] Bone remodelling becomes unbalanced at menopause and results in bone loss. […] Oestrogen deficiency leads to an overall increase in IL-7 production, partly through decreased TGF-β and increased IGF-1. […] Activated T-cells release IFN-g, thereby increasing antigen presentation. […] Oestrogen deficiency also amplifies T-cell activation and osteoclastogenesis by down-regulating antioxidant pathways. […] The resulting increase in oxidants stimulates antigen presentation and TNF production by mature osteoclasts. […] The combined effect of IFN-g and oxidants promotes RANKL and TNF osteoclastogenic factor release. […] TNF stimulates stem cells and RANKL and M-CSF osteoblast production, driving osteoclast formation. […] TNF and IL-7 blunt bone formation through direct repressive effects on osteoblasts.
- #14 Molecular and Cellular Mechanisms of Osteoporosishttps://www.mdpi.com/1422-0067/24/21/15772
High levels of ROS negatively affect osteogenesis. Experimental evidence shows that oxidative stress induces apoptosis of osteocytes and osteoblasts, leading to an imbalance in the remodeling process with subsequent altered and insufficient bone formation occurring with aging, glucocorticoid treatment, osteoporosis, and other bone diseases associated with oxidative stress. […] The phenomenon of replicative aging, discovered by Hayflick and Moorehead, extends to pluripotent mesenchymal stem cells of bone tissue, which is reflected in the rate of division, direction of differentiation, and production of the extracellular matrix. […] The main factor of cellular aging is currently considered to be telomere shortening. […] Epigenetic studies in the field of osteoporosis research are focused on the investigation of DNA methylation and searching for promising therapeutic targets among modifying proteins.
- #15 Mechanism of Bone Remodeling after Bone Aging | CIAhttps://www.dovepress.com/the-mechanism-of-bone-remodeling-after-bone-aging-peer-reviewed-fulltext-article-CIA
Osteoporosis is a systemic bone metabolic disease characterized by destruction of bone microstructure, low bone mineral content, decreased bone strength, and increased brittleness and fracture susceptibility. […] In older people, the ability of osteoblasts to differentiate and proliferate is reduced, while that of fat cells is increased. This results in accumulation of fat in the bone marrow cavity, which threatens the survival of osteoblasts. […] Aging leads to the decline of the function of every tissue in the body and lead to age-related bone dysfunction. […] Aging increases the adipogenic differentiation of BMSCs, which may be related to the decrease of PGC-1 and the increase of miR-188. Inhibiting the adipogenic differentiation of BMSCs may be a new way to treat senile osteoporosis.
- #16 Mechanism of Bone Remodeling after Bone Aging | CIAhttps://www.dovepress.com/the-mechanism-of-bone-remodeling-after-bone-aging-peer-reviewed-fulltext-article-CIA
Telomere dysfunction caused by aging of mesenchymal stem cells may also be another important reason for the imbalance of bone remodeling. […] A lot of evidence suggests that aging and the associated increase in reactive oxygen species (ROS) are the main culprits of osteoporosis. […] The accumulation of ROS simultaneously produces and survives osteoclasts, osteoblasts and osteocytes. […] The ovarian function declines in postmenopausal women, and the decline in estrogen levels is an irreversible fact. Estrogen protects the remodeling homeostasis of adult bones by slowing down the speed of bone remodeling while maintaining the local balance between bone formation and resorption. […] The clearance of senescent cells is obviously a programmed process in which cellular immunity and humoral immunity participate together.
- #17 Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospectshttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1297264/
Remodeling imbalance, characterized by an impaired bone formation response to increased activation of bone remodeling, is an essential component of the pathogenesis of osteoporosis. […] The concept that locally produced cytokines such as IL-1 and prostaglandins such as prostaglandin E2 (PGE2) can affect bone is more than 30 years old. […] A polymorphism of the first intron of the gene coding for the type I collagen 1 chain and increased levels of homocysteine can influence fracture risk independent of BMD. […] Leptin deficiency or resistance is associated with high BMD in mice despite the fact that gonadal function is diminished. […] While improvements in diagnosis and therapy are important, it is equally true that we have sufficient tools today to assess fracture risk and prevent or treat osteoporosis to reduce that risk.
- #18https://www.jci.org/115/12/3318
Remodeling imbalance, characterized by an impaired bone formation response to increased activation of bone remodeling, is an essential component of the pathogenesis of osteoporosis. […] The concept that locally produced cytokines such as IL-1 and prostaglandins such as prostaglandin E2 (PGE2) can affect bone is more than 30 years old. […] A polymorphism of the first intron of the gene coding for the type I collagen 1 chain and increased levels of homocysteine can influence fracture risk independent of BMD. […] Leptin deficiency or resistance is associated with high BMD in mice despite the fact that gonadal function is diminished. […] Prior to the introduction of BMD measurements, the diagnosis of osteoporosis was only made when fragility fractures occurred in an appropriate clinical setting, largely in postmenopausal women and older men.
- #19 Molecular and Cellular Mechanisms of Osteoporosishttps://www.mdpi.com/1422-0067/24/21/15772
The physiological characteristics leading to the osteoporotic phenotype are inherited through multiple alleles, and a family history of osteoporotic fractures is generally considered a significant risk factor for osteoporosis. […] Recent findings in osteoimmunology demonstrate a key role of inflammatory factors in described mechanisms of osteoporosis. The chronic inflammatory conditions induced by aging and estrogen deficiency activate the NLRP3 inflammasome, which leads to inflammatory mediators oversecretion and stimulates the inflammatory response.
- #20 Macrophage in Pathogenesis of Osteoporosis | Encyclopedia MDPIhttps://encyclopedia.pub/entry/10365
Macrophages play a major role in the activation and formation of osteoclasts and are differentiated from monocytes via M-CSF. The activation of macrophages may induce the elevation of interferon-γ (IFN-γ), IL-1, tumor necrosis factor-α (TNF-α), complement proteins, and prostaglandins levels. Macrophages are important for the pathogenesis of osteoporosis. […] The cytokines expressed by macrophages associated with stimulation or inhibition of osteoclastogenesis include IL-6, IL-18, IL-23, IL-27, and TNF-α. IL-6, a proinflammatory cytokine, can activate osteoclastogenesis. During the inflammation state, proinflammatory cytokines including TNFα, IL-1β, and IL-6, may promote the differentiation and activation of osteoclasts. […] The fusion of macrophages to form multinucleated osteoclasts is shown in Figure 1.
- #21 Osteoporosis pathogenesis and treatment: existing and emerging avenues | Cellular & Molecular Biology Letters | Full Texthttps://cmbl.biomedcentral.com/articles/10.1186/s11658-022-00371-3
The RANKL/RANK/OPG signaling pathway is one of the most studied signaling pathways in bone homeostasis. It is essential to normal physiology, functioning to potently promote osteoclast differentiation and activity. […] Osteoblasts are the major functional cells of bone formation. The precursor cells of osteoblasts are multipotent bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSCs), capable of several different cell lineages including osteoblasts, adipocytes, and chondrocytes. […] The occurrence and development of osteoporosis is closely related to factors that regulate bone remodeling such as calcium, vitamin D, estrogen, and parathyroid hormone (PTH). […] Estrogen is critical for maintaining bone homeostasis. Its action is mediated primarily by the estrogen receptors ER and ER, which are expressed in a variety of cells.
- #22 Osteoporosis pathogenesis and treatment: existing and emerging avenues | Cellular & Molecular Biology Letters | Full Texthttps://cmbl.biomedcentral.com/articles/10.1186/s11658-022-00371-3
MicroRNAs (miRNAs) are noncoding, single-stranded RNA molecules encoded by endogenous genes to play a role in regulating posttranscriptional gene expression within bone cells. […] Stem cell therapy is an emerging new treatment approach that harnesses stem cells great potential to differentiate and regulate intercellular communication.
- #23 Osteoporosis therapies and their mechanisms of action (Review)https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2021.10815
Estrogen regulates osteoclast apoptosis. […] Sclerostin is a glycoprotein secreted by osteocytes; it functions as an antagonist of BMP and suppresses the canonical Wnt signaling pathway. […] Anti-sclerostin antibody treatment removes sclerostin from the Wnt signaling pathway, thus activating the canonical Wnt signaling pathway, and consequently promoting bone formation and inhibiting bone resorption.
- #24https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2022/12300/exploring_the_regulatory_mechanism_of_osteoporosis.35.aspx
The brain-gut axis is composed of a complex network, involving neuroendocrine and immune signal pathways and bidirectional neural mechanisms. […] Intestinal flora can regulate many bone metabolism through intestinal-brain axis, and its imbalance can cause the imbalance of osteoblasts and osteoclasts, which leads to bone mass reduction. […] The metabolites of intestinal flora play a key role in the physiological and pathological process of osteoporosis, and are related to the pathogenesis of osteoporosis. […] The specific regulation mechanism of intestinal flora in regulating human bone metabolism needs to be further studied in order to find a more accurate targets point.
- #25https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2022/12300/exploring_the_regulatory_mechanism_of_osteoporosis.35.aspx
Osteoporosis is essentially due to abnormal bone metabolism, that is, the balance maintained by osteoblasts and osteoclasts is broken. […] Studies show that the operation of microbial communities or their metabolites may provide the ability to optimize bone growth and health. […] Autoimmune changes caused by the imbalance of intestinal flora can lead to the loss of bone minerals and the decrease of bone formation, which has been confirmed and expounded by scholars. […] The ecological imbalance of intestinal flora will increase the abundance of bacteria, which can degrade mucin and inhibit the production of mucin. […] It is well known that endocrinology is closely related to metabolic diseases. […] The results suggest that endocrine mechanism play an important role in regulating osteoporosis, the main substances involved in regulation include estrogen, parathyroid hormone, insulin growth factor -1 and serotonin.
- #26 Mechanism of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: An Update | IntechOpenhttps://www.intechopen.com/chapters/41168
Glucocorticoid-induced osteoporosis is now the most common secondary cause of osteoporosis. […] The severity of bone loss in GIOP is both time- and dose-dependent. GIOP occurs in two phases: a rapid, early phase in which bone mineral density is reduced, within the first 5 to 7 months of therapy, possibly as a result of excessive bone resorption, and a slower, progressive phase in which bone mineral density declines because of impaired bone formation. […] Glucocorticoids have both anabolic and catabolic effects on bone. However, the outcome of glucocorticoid therapy is a net loss of bone. […] The direct effects of glucocorticoids on bone cells are illustrated in Figure 1. […] Glucocorticoids exert their actions via intracellular glucocorticoid receptors (GRs). […] Glucocorticoids suppress the expression of a panel of inflammatory-relevant genes including cytokines, chemokines, inflammatory enzymes, and adhesion molecules that play a key role in the recruitment of inflammatory cells to the inflammation sites.
- #27 Mechanism of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: An Update | IntechOpenhttps://www.intechopen.com/chapters/41168
Glucocorticoids induce the expression of a cytoplasmic inhibitor of NF-B, the IB-. […] Glucocorticoids have been known to antagonize TGF- action in bone and TGF- stimulates osteoprogenitor cell proliferation and attract osteoprogenitor cells to the remodeling sites during bone remodeling. […] Glucocorticoids affect all bone cells, they result in osteocytic and osteoblastic apoptosis and decreased function of both osteoclasts and osteoblasts. However, they decrease osteoclastic apoptosis. Thus, the net effect is reduced bone formation and increased bone breakdown. […] Glucocorticoid effects on bone appear to be generally reversible and once therapy is stopped bone repair occurs over the year following drug cessation.
- #28 Disuse Osteoporosishttp://medical.med.tokushima-u.ac.jp/jmi/vol48/text/v48_n3-4_p147.html
Reduction of mechanical stress on bone inhibits osteoblast-mediated bone formation and accelerates osteoclast-mediated bone resorption, and leads to what has been called disuse osteoporosis. […] Disuse osteoporosis is defined as localized or generalized bone loss resulting from reduction of mechanical stress on bones. Low or loss of mechanical stress on bones induces acceleration of osteoclast-mediated bone resorption and inhibition of osteoblast-mediated bone formation leading to bone loss. […] The morphological characteristics of disuse osteoporosis are a decrease in bone mineral density (BMD) and thinning of cortical bone at the diaphysis, which result in a reduction of bone strength and an increase risk of fractures. […] Hence, we have to keep in mind that there are no treatments better than prophylaxis of disuse osteoporosis.
- #29 Disuse Osteoporosishttp://medical.med.tokushima-u.ac.jp/jmi/vol48/text/v48_n3-4_p147.html
Mechanical stress on bone is one of the determinants of bone morphology, BMD and bone strength. Therefore, disuse accelerates bone resorption, especially of cancellous bone, and consequently bone becomes atrophic and fragile. […] Osteocytes embedded in the bone matrix respond to mechanical load and changes of bone metabolism. […] The gap junction of the long processes of osteocytes plays an important role in transmitting mechanical load through intracellular signal transmitters and extracellular signal transmitters to induce bone formation by osteoblasts, inhibition of bone resorption by osteoclasts, or a combination of the two. […] Bones with a high proportion of cancellous bone are at the highest risk of disuse osteoporosis. […] Based on this fact, changes resulting from low mechanical stress on bone are logically more prominent in trabecular bone than in cortical bone.
- #30 Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospectshttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1297264/
Osteoporosis is a disorder in which loss of bone strength leads to fragility fractures. This review examines the fundamental pathogenetic mechanisms underlying this disorder, which include: (a) failure to achieve a skeleton of optimal strength during growth and development; (b) excessive bone resorption resulting in loss of bone mass and disruption of architecture; and (c) failure to replace lost bone due to defects in bone formation. […] The concept that there are 2 forms of osteoporosis, one related to estrogen deficiency at the menopause and the other to calcium deficiency and aging of the skeleton, was proposed. This has been replaced by the current concept that osteoporosis represents a continuum, in which multiple pathogenetic mechanisms converge to cause loss of bone mass and microarchitectural deterioration of skeletal structure.
- #31 Pathogenesis of Osteoporosis | SpringerLinkhttps://link.springer.com/chapter/10.1007/164_2020_358
Decreased osteoblastogenesis also contributes to bone deterioration with aging and osteoporosis; hence the factors and signaling pathways mediating osteoblast formation and function will be examined. […] Osteocytes are mature osteoblasts embedded in bone matrix and act as endocrine cells; their role in bone health and pathology will also be reviewed. […] In conclusion, a greater understanding of the pathogenesis of osteoporosis is of utmost importance in order to develop more effective treatments for osteoporosis and other bone diseases.