Nefryt lupusowy
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Nefryt lupusowy (LN) stanowi poważną manifestację tocznia rumieniowatego układowego (SLE), charakteryzującą się odkładaniem kompleksów immunologicznych w nerkach, co prowadzi do ostrego i przewlekłego uszkodzenia nefronów. Pomimo postępów w terapii, remisja jest osiągana jedynie u 40-60% pacjentów, a wczesne predyktory długoterminowego rokowania nerkowego, takie jak białkomocz <0,7-0,8 g/dobę i stężenie albuminy ≥3,7 g/dl w 12. miesiącu leczenia, są kluczowe dla optymalizacji leczenia. Wskaźniki przeżycia 5- i 10-letniego pacjentów z LN poprawiły się znacząco, osiągając odpowiednio 85% i 73%, a śmiertelność związana z chorobami sercowo-naczyniowymi i zakażeniami spadła odpowiednio o 44% i 63%. Biopsja nerki, zwłaszcza ocena indeksu chroniczności i uszkodzenia cewkowo-śródmiąższowego, pozostaje istotnym narzędziem prognostycznym, a powtórne biopsje mogą dostarczać dodatkowych informacji o aktywności i przewlekłości choroby, wpływając na decyzje terapeutyczne.
- Nefryt lupusowy – Rokowanie (przewidywanie wyników)
- Krótko- i długoterminowe wyniki
- Kliniczne predyktory rokowania
- Histologiczne predyktory rokowania
- Predyktory oparte na odpowiedzi na leczenie
- Nowe biomarkery rokowania
- Indeksy prognostyczne i uczenie maszynowe
- Ryzyko infekcji i jego wpływ na rokowanie
- Podsumowanie i perspektywy
Nefryt lupusowy – Rokowanie (przewidywanie wyników)
Nefryt lupusowy (LN) to ciężka manifestacja tocznia rumieniowatego układowego (SLE), charakteryzująca się subendotelialnymi i/lub subepitelialnymi złogami kompleksów immunologicznych w zajętej nerce, prowadzącymi do rozległych uszkodzeń i utraty nefronów w fazie ostrej, a ostatecznie do chronicznego, nieodwracalnego uszkodzenia i upośledzenia funkcji nerek, jeśli nie jest skutecznie leczony12. Pomimo poprawy terapii LN w ostatnich dekadach, istnieje pilna potrzeba ustalenia konsensusowych miar oceny wyników leczenia oraz wczesnych predyktorów pogorszenia funkcji nerek1.
Krótko- i długoterminowe wyniki
Cele leczenia pacjentów z nefrytem lupusowym można podzielić na cele krótkoterminowe (zapobieganie zaostrzeniom) i długoterminowe (zapobieganie upośledzeniu funkcji nerek)3. Obecne leczenie LN nie jest wystarczająco skuteczne w indukowaniu remisji lub zapobieganiu nowym zaostrzeniom, a nie wszyscy pacjenci wykazują odpowiednią odpowiedź na leczenie1. Z tego powodu przewidywanie długoterminowych wyników nerkowych we wczesnych stadiach choroby ma kluczowe znaczenie14.
W ciągu ostatnich 4 dekad zmiany w leczeniu nefrytu lupusowego i ogólnej opiece medycznej znacznie poprawiły zarówno zajęcie nerek, jak i ogólne przeżycie. W latach 50. XX wieku wskaźnik przeżycia 5-letniego wśród pacjentów z nefrytem lupusowym był bliski 0%. Późniejsze dodanie leków immunosupresyjnych, takich jak dożylne (IV) pulsy cyklofosfamidu, doprowadziło do udokumentowanych wskaźników przeżycia 5- i 10-letniego na poziomie odpowiednio 85% i 73%5.
Śmiertelność u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek z powodu nefrytu lupusowego znacznie spadła w ostatnich dziesięcioleciach. Wskaźnik śmiertelności na 100 pacjento-lat zmniejszył się z 11,1 w latach 1995-1999 do 6,7 w latach 2010-2014. Zgony z powodu chorób sercowo-naczyniowych zmniejszyły się o 44%, a zgony z powodu zakażeń o 63%5.
Obecność nefrytu lupusowego ma ustalony związek ze zwiększoną śmiertelnością w SLE67. Wskaźnik występowania przewlekłej choroby nerek (CKD) 5. stopnia z powodu LN w dzieciństwie wynosi do 15%6. Przeżycie nerek szacuje się na 83-92% po 5 latach i 74-84% po 10 latach7.
Kliniczne predyktory rokowania
Badania wykazały, że obniżenie poziomu białkomoczu we wczesnym okresie leczenia, w ciągu 6 miesięcy, pozwala przewidzieć korzystniejszy długoterminowy wynik nerkowy w porównaniu z pacjentami z utrzymującym się wysokim białkomoczem34. Niedawna seria trzech badań o podobnym projekcie wykazała, że najużyteczniejszym klinicznym predyktorem dobrego długoterminowego wyniku nerkowego (definiowanego za pomocą wartości granicznej dla stężenia kreatyniny w surowicy 7 lat po epizodzie LN) jest poziom białkomoczu 0,7-0,8 g/dobę w 12. miesiącu od rozpoczęcia leczenia4.
Biomarkery wyniku nerkowego w nefrycie lupusowym obejmują białkomocz i albuminy surowicy. Badania wykazały, że wartość graniczna białkomoczu poniżej 0,7 lub 0,8 g/dobę w 12. miesiącu pozwala przewidzieć dobry długoterminowy wynik nerkowy. Domingues i wsp. odnotowali, że stężenie albuminy w surowicy ≥3,7 g/dl w 12. miesiącu pozwala przewidzieć korzystny wynik nerkowy w 48. miesiącu5.
Mimo to, chociaż ten kliniczny cel mógł zidentyfikować pacjentów, którzy mieli dobry wynik nerkowy z wysoką dodatnią wartością predykcyjną, nie mógł przewidzieć wyniku u pacjentów, którzy nie osiągnęli celu, ponieważ ujemna wartość predykcyjna tej wartości granicznej białkomoczu była niska w dwóch z trzech badań38.
Wśród tradycyjnych biomarkerów immunologicznych wykazano, że niskie poziomy C3 są czynnikiem ryzyka niewydolności nerek w ciągu 20 lat w dużej kohorcie pacjentów z SLE9. W analizie wieloczynnikowej, drgawki, białkomocz i zapalenie nerek w młodzieńczym SLE miały negatywny wpływ prognostyczny na przeżycie10.
Remisja białkomoczu okazała się wskaźnikiem dobrego rokowania u pacjentów z rozlanym proliferacyjnym LN w koreańskiej kohorcie9. Zmniejszona filtracja kłębuszkowa przy prezentacji jest predyktorem późniejszego stadium przewlekłej choroby nerek (CKD) w analizie wieloczynnikowej6.
Histologiczne predyktory rokowania
Rola ponownej biopsji nerki u pacjentów z LN była intensywnie dyskutowana w ostatnich dziesięcioleciach, ale konsensus wśród badaczy i lekarzy nie został jeszcze osiągnięty11. Rozbieżne wzorce między danymi klinicznymi a histologicznymi w momencie ponownej biopsji nerki skłoniły do badań roli informacji tkankowych w dostosowywaniu leczenia i przewidywaniu długoterminowego wyniku nerkowego11.
Znaczenie indeksu chroniczności National Institutes of Health (NIH) w początkowej biopsji nerki w przewidywaniu długoterminowego rokowania zostało wykazane przez Austina i wsp. już w 1983 roku, co jednak nie zostało potwierdzone później przez Lupus Nephritis Collaborative Study Group ani w nowszych retrospektywnych danych z bazy danych LN Uniwersytetu katolickiego w Lowanium (niepublikowane)8.
Związki między przewlekłym uszkodzeniem tkanki w powtórnych biopsjach nerki a długoterminowym upośledzeniem funkcji nerek wykazano zarówno w europejskich, jak i hiszpańskich populacjach LN8. Rola resztkowej aktywności w powtórnych biopsjach nerki jako markera długoterminowego wyniku nerkowego jest jeszcze mniej jasna12.
Gromadzące się dowody zdecydowanie popierają użyteczność powtórnych biopsji nerki jako integralnej części oceny leczenia, w tym pacjentów z LN wykazujących odpowiednią odpowiedź kliniczną11122.
Włóknienie śródmiąższowe i zanik cewkowy były silnymi predyktorami krańcowej niewydolności nerek (ESKD) i śmierci w okresie obserwacji do 25 lat13. Jako indeks patologiczny, uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe (TIL) jest ważnym niezależnym czynnikiem rokowania nefrytu lupusowego14. Złagodzenie TIL jest bardzo ważne dla długoterminowej ochrony funkcji nerek14.
Predyktory oparte na odpowiedzi na leczenie
W retrospektywnej analizie Toronto Lupus Cohort oceniono prognostyczną wartość statusu odpowiedzi nerkowej mierzonej definicjami zmodyfikowanej pierwotnej skuteczności odpowiedzi nerkowej (mPERR) lub zmodyfikowanej całkowitej odpowiedzi nerkowej (mCRR) na podstawie badania Belimumab International Study in Lupus Nephritis (BLISS-LN) na długoterminowe wyniki nerkowe15.
Długoterminowe przeżycie nerek osiągnięto u 78,9% respondentów mPERR i 60,8% nie-respondentów mPERR; osiągnięcie mPERR wiązało się ze zwiększonym prawdopodobieństwem długoterminowego przeżycia nerek w porównaniu z nieosiągnięciem mPERR (log-rank p=0,0119)15.
Długoterminowe przeżycie nerek osiągnięto u 80,4% respondentów mCRR i 64,9% nie-respondentów mCRR; osiągnięcie mCRR wiązało się ze zwiększonym prawdopodobieństwem długoterminowego przeżycia nerek niż nieosiągnięcie mCRR (log-rank p=0,0259)15.
Osiągnięcie mPERR lub mCRR wiązało się z poprawą długoterminowego przeżycia nerek, podkreślając, że te statusy są odpowiednimi predyktorami długoterminowych wyników nerkowych u pacjentów z LN15. Wyniki tego badania pokazują, że osiągnięcie mPERR lub mCRR w ciągu 2 lat po rozpoznaniu LN potwierdzone biopsją wiąże się z korzystnym długoterminowym (do 25 lat) przeżyciem nerek16.
Wskaźnik odpowiedzi wynosił 69% po 6 miesiącach, 86,9% po 12 miesiącach i 79,7% po 24 miesiącach leczenia17. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że ≤25 lat w momencie diagnozy LN oraz obecność mikrohematurii były czynnikami związanymi z dobrą odpowiedzią na leczenie indukcyjne. W 24. miesiącu opóźnienie leczenia było predyktorem słabej odpowiedzi na leczenie, a obecność histologicznego proliferacyjnego LN i niskiego C3 były związane z dobrą odpowiedzią na leczenie17.
Nowe biomarkery rokowania
Wśród nowszych biomarkerów, wysokie wyjściowe poziomy moczu VCAM-1 i ALCAM były predyktorami pogorszenia funkcji nerek definiowanego jako spadek eGFR o ≥25% w 10-letniej obserwacji13.
W dwóch retrospektywnych badaniach chińskich pacjentów z LN wykazano, że przeciwciała przeciw mieloperoksydazie (anty-MPO ANCA) były najbardziej rozpowszechnionymi ANCA u pacjentów z LN pozytywnych dla ANCA. Zaobserwowano zwiększone ryzyko śmiertelności u pacjentów z LN pozytywnych dla ANCA w porównaniu z pacjentami z LN negatywnymi dla ANCA13.
W badaniu Kim i wsp., MCP-1 korelował z aktywną chorobą i białkomoczem, podczas gdy EGF korelował z GFR i chronicznością. Nowym odkryciem jest to, że mocz EGF może być obiecującym biomarkerem kandydatem do przewidywania odpowiedzi na terapię w LN, co mogłoby wspierać jego szersze wykorzystanie w większych badaniach i ostatecznie w praktyce klinicznej w celu kierowania decyzjami terapeutycznymi18.
W tym badaniu poziomy MCP-1 były podobne u respondentów i nie-respondentów. Według wiedzy autorów, to badanie jest pierwszym badaniem wykazującym, że odpowiedź na terapię indukcyjną w LN była niezależnie związana z obniżonymi wyjściowymi poziomami moczu EGF18.
Pole pod krzywą ROC (AUC) dla przewidywania odpowiedzi po 6 miesiącach dla EGF wynosiło 0,80 (0,66-0,95). AUC dla EGF/MCP1 i MCP1 były niższe. EGF ≤65,6 ng/mgCr dawało 85% czułości i 71% swoistości dla łącznej odpowiedzi w 6. miesiącu18.
Wysokie pozabiegowe wartości Axl przewidują dobry wynik nerkowy w ciągu 10 lat13.
Indeksy prognostyczne i uczenie maszynowe
Opracowano indeks prognostyczny słabej ewolucji nerkowej u pacjentów z LN, który łączy czynniki demograficzne, kliniczne, analityczne i histopatologiczne, łatwy do zastosowania w rutynowej praktyce klinicznej i który może być skutecznym narzędziem we wczesnym wykrywaniu i zarządzaniu19. Głównymi predyktorami słabej ewolucji nerkowej były trombocytopenia i włóknienie śródmiąższowe19.
Uczenie maszynowe ma potencjał do rozwinięcia się jako zadowalające narzędzie, ale nie może zastąpić biopsji nerki20. Jako narzędzie pomocnicze, uczenie maszynowe daje wskazówki do wyboru wskaźników, a sztuczna inteligencja ma zdolność uczenia się z ciągle rozszerzanej bazy danych i nowo odkrytych wskaźników20.
W badaniu wykorzystującym sztuczne sieci neuronowe, wielowarstwowy perceptron z 40 neuronami w pierwszej warstwie ukrytej i 45 neuronami w drugiej warstwie ukrytej, okazał się modelem o najlepszej wydajności z AUROC 0,9375 (0,94), dokładnością 91,67%, dodatnią wartością predykcyjną (precyzją) 0,9333 i czułością (recall) 0,916721.
Najlepszy model sztucznej sieci neuronowej osiągnął 100% precyzji w przewidywaniu wystąpienia całkowitej remisji w LN na podstawie zmiennych wejściowych. Czułość 0,88 dla klasy z całkowitą remisją. Dla grupy bez całkowitej remisji osiągnął 100% czułości i 80% dodatniej zdolności predykcyjnej21.
Model o najlepszej wydajności skutecznie różnicował wystąpienie i brak całkowitej remisji u pacjentów z LN. Czułość modelu w odniesieniu do braku całkowitej remisji czyni go doskonałym narzędziem do badań przesiewowych osób szczególnie zagrożonych dalszymi powikłaniami22.
Ryzyko infekcji i jego wpływ na rokowanie
Nefryt lupusowy (LN) jest zwykle leczony lekami immunosupresyjnymi, takimi jak glikokortykosteroidy, cyklofosfamid lub mykofenolan mofetylu23. Chociaż zastosowanie hormonów, leków immunosupresyjnych i środków biologicznych jest korzystne w leczeniu LN, istnieje również potencjalne ryzyko infekcji23.
Badania epidemiologiczne wykazały, że infekcja jest drugą najczęstszą przyczyną śmierci u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek związaną z LN23. Wystąpienie i zakażenie LN są związane ze złym długoterminowym rokowaniem nerkowym u pacjentów z SLE23.
Ustanowienie wstępnego modelu oceny współzakażenia opartego na uczeniu maszynowym może pomóc we wczesnej diagnozie pacjentów z LN ze współzakażeniami, umożliwiając aktywną interwencję i skuteczne leczenie23. Badania wykazały, że algorytm XGB przewyższał inne modele pod względem dokładności predykcji, co może być jedną z preferowanych opcji do badania pacjentów z LN ze współzakażeniem23.
Podsumowanie i perspektywy
Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i prognozy w nefrycie lupusowym pozostaje złożonym wyzwaniem ze względu na heterogeniczność prezentacji klinicznej, różne kryteria klasyfikacji, występowanie transformacji histologicznej i różne stosowane metody leczenia7. Chociaż intensywna wczesna terapia nefrytu lupusowego wiąże się z korzystną odpowiedzią na leczenie w ciągu dwóch lat17, remisja nerkowa pozostaje suboptymalna, z tylko 40-60% pacjentów osiągających całkowitą remisję6.
Przedwczesne rozpoznanie i leczenie LN ma zasadnicze znaczenie10. Predyktory odpowiedzi różnią się w zależności od różnych etapów leczenia, odzwierciedlając zmiany histologiczne, które są potencjalnie odwracalne7. Terminowa interwencja terapeutyczna w LN wiąże się z korzystną odpowiedzią po 2 latach7.
Miejmy nadzieję, że wkrótce zidentyfikujemy kliniczne, molekularne lub genetyczne markery, lub ich kombinacje, które wiarygodnie odzwierciedlają histopatologię nerek i zwiastują długoterminowy wynik nerkowy111224. Charakterystyka molekularna i komórkowa SLE i LN, miejmy nadzieję, zaowocuje nowymi metodami terapeutycznymi, być może nowymi perspektywami taksonomicznymi i ostatecznie spersonalizowanym podejściem do leczenia24.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.