Kwasica glutarowa typu 1 – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Kwasica glutarowa typu 1
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Kwasica glutarowa typu 1 (GA1) jest dziedziczną chorobą metaboliczną spowodowaną deficytem dehydrogenazy glutarylo-CoA (GCDH), której rokowanie zależy od wczesnej diagnozy, odpowiedniego leczenia oraz biochemicznego podtypu choroby. Wczesne wykrycie w badaniach przesiewowych noworodków znacząco poprawia wyniki neurologiczne, zmniejszając częstość uszkodzeń prążkowia do 7% w porównaniu do 47% i 90% w kohortach z późniejszą diagnozą. Optymalne leczenie obejmuje dietę bez lizyny wzbogaconą w argininę, suplementację L-karnityny oraz awaryjne dożylne wlewy dekstrozy i soli fizjologicznej podczas chorób, co pozwala na prawidłowy rozwój motoryczny i funkcje poznawcze. Nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych zwiększa ryzyko zaburzeń ruchowych (OR 35; 95% CI, 5,88-208,39) i ostrych kryzysów encefalopatycznych (OR 51,32; 95% CI, 2,65-993,49). Biochemiczny fenotyp wysokiego wydalania (high excreter) jest istotnym czynnikiem ryzyka upośledzenia funkcji poznawczych, natomiast uszkodzenie zwojów podstawy oraz nieprawidłowości istoty białej korelują z gorszym rokowaniem neurologicznym.

Kwasica glutarowa typu 1: Rokowanie (prognoza)

Wpływ wczesnej diagnozy na rokowanie
Znaczenie odpowiedniego leczenia
Czynniki prognostyczne
Wpływ opieki specjalistycznej na rokowanie
Długoterminowe rokowanie
Śmiertelność i powikłania długoterminowe
Wpływ odpowiedzi na leczenie na rokowanie
Różnice w rokowaniu w specyficznych grupach pacjentów
Podsumowanie czynników prognostycznych
Kolejne rozdziały

Kwasica glutarowa typu 1: Rokowanie (prognoza)

Kwasica glutarowa typu 1 (GA1) to dziedziczna choroba metaboliczna wynikająca z deficytu dehydrogenazy glutarylo-CoA (GCDH). Rokowanie w tej jednostce chorobowej jest ściśle powiązane z wieloma czynnikami, włączając wczesną diagnozę, odpowiednie leczenie oraz biochemiczny podtyp choroby.¹²

Wpływ wczesnej diagnozy na rokowanie

Wczesna diagnoza, szczególnie poprzez badania przesiewowe noworodków, ma fundamentalne znaczenie dla poprawy rokowania pacjentów z GA1. U nieleczonych dzieci choroba prowadzi do uszkodzenia prążkowia u 80% pacjentów przed ukończeniem 2. roku życia. Badania wskazują, że pacjenci zdiagnozowani w okresie noworodkowym mają znacząco lepsze rokowanie w porównaniu z pacjentami zdiagnozowanymi później.¹²³

Meta-analiza jednoznacznie potwierdza, że pacjenci zidentyfikowani dzięki badaniom przesiewowym noworodków wykazują lepsze wyniki neurologiczne, charakteryzujące się wyższym odsetkiem prawidłowego rozwoju motorycznego i niższym wskaźnikiem ostrych lub podstępnych zaburzeń ruchu w porównaniu z pacjentami zidentyfikowanymi tradycyjnymi metodami diagnostycznymi.⁴⁵

Znaczenie odpowiedniego leczenia

W populacji zdiagnozowanej w okresie noworodkowym, jakość terapii staje się głównym predyktorem wyniku neurologicznego i przeżywalności. Badania wykazały, że najlepsze wyniki obserwuje się u pacjentów leczonych zgodnie z rekomendacjami terapeutycznymi.⁶⁷

Strauss i wsp. (2020) przedstawili wyniki kliniczne 168 osób z kwasicą glutarową typu 1, podzielonych na 3 kohorty w zależności od zastosowanego leczenia:

Kohorta I: 60 pacjentów (urodzonych w latach 2006-2019) zidentyfikowanych w badaniach przesiewowych noworodków i leczonych prospektywnie dietą bez lizyny, wzbogaconą w argininę, z suplementacją L-karnityny oraz awaryjnymi dożylnymi wlewami dekstrozy, soli fizjologicznej i L-karnityny podczas chorób
Kohorta II: 57 pacjentów (urodzonych w latach 1989-2018) zidentyfikowanych w badaniach przesiewowych noworodków i leczonych dietą ograniczającą białko oraz awaryjnymi wlewami dożylnymi
Kohorta III: 51 pacjentów (urodzonych w latach 1973-2016), którzy nie zostali zdiagnozowani w badaniach przesiewowych noworodków ani nie otrzymali specjalnej diety

⁸

Częstość uszkodzeń prążkowia w kohortach I, II i III wynosiła odpowiednio 7%, 47% i 90%. W kohorcie I wśród dzieci bez uszkodzeń neurologicznych, wzrost, rozwój motoryczny i funkcje poznawcze były prawidłowe. Przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania mieszanki metabolicznej i suplementacji L-karnityny w kohorcie I zmniejszało się odpowiednio do 12% i 32% do 7. roku życia, co wiązało się ze zwiększonym stosunkiem lizyny do argininy w osoczu oraz zmniejszonym stężeniem wolnej i całkowitej karnityny w osoczu.⁸

Czynniki prognostyczne

Analiza wyników u pacjentów z GA1 pozwoliła zidentyfikować kilka kluczowych czynników prognostycznych:

Wiek wystąpienia objawów: U pacjentów, którzy nie mieli choroby wywołującej przed pierwszym pojawieniem się objawów motorycznych, wiek wystąpienia był znacząco związany z nasileniem zaburzeń motorycznych i ogólnym wynikiem klinicznym
Uszkodzenie zwojów podstawy: Zwyrodnienie zwojów podstawy, powiększenie przestrzeni zawierających płyn mózgowo-rdzeniowy i nieprawidłowości istoty białej wskazują na gorsze rokowanie
Leczenie po wystąpieniu objawów: Leczenie podawane po pojawieniu się objawów nie było związane z lepszym wynikiem klinicznym ani mniejszymi deficytami motorycznymi

⁹

Istotnym czynnikiem prognostycznym jest również podtyp biochemiczny. Badania wykazały, że biochemiczny fenotyp wysokiego wydalania (high excreter) jest głównym czynnikiem ryzyka upośledzenia funkcji poznawczych, podczas gdy funkcje poznawcze nie wydają się być zaburzone przez obecną terapię i uszkodzenie prążkowia.¹⁰

Wpływ opieki specjalistycznej na rokowanie

Nadzór przez centrum metaboliczne znacząco poprawia wyniki leczenia (18% vs 57% zaburzeń ruchowych; OR 6,17; 95% CI, 1,15-33,11). Odchylenia od zalecanych podstawowych metod leczenia metabolicznego (dieta niskobiałkowa, karnityna) prowadziły do pośrednich wyników (44% zaburzeń ruchowych), podczas gdy nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia awaryjnego wiązało się z gorszymi wynikami (100% zaburzeń ruchowych).⁷

Schematy leczenia odbiegające od zaleceń znacząco zwiększały ryzyko zaburzeń ruchowych (OR 35; 95% CI, 5,88-208,39) i ostrych kryzysów encefalopatycznych (OR 51,32; 95% CI, 2,65-993,49).⁷

Długoterminowe rokowanie

Badania długoterminowych wyników leczenia GA1 dostarczają optymistycznych danych:

Przy wczesnej diagnozie i odpowiednim leczeniu większość dzieci z GA1 może prowadzić normalny, zdrowy tryb życia
Nie odnotowano żadnych uszkodzeń neurologicznych po 19 miesiącu życia
Funkcje poznawcze są indywidualnie stabilne w czasie, a wyniki IQ pełnej skali i podskal są jednorodne

¹¹⁸¹⁰

Jednakże należy zauważyć, że niezależnie od terapii funkcja nerek ma tendencję do pogarszania się z wiekiem, rozpoczynając się w okresie dojrzewania lub dorosłości. Ponadto nieprawidłowości w istocie białej postępują wraz z wiekiem u osób z biochemicznym fenotypem wysokiego wydalania, które również wykazują niższe wyniki poznawcze w porównaniu z osobami o niskim wydalaniu.¹²

Śmiertelność i powikłania długoterminowe

Wśród 77 pacjentów, którzy doznali uszkodzenia mózgu, 18 zostało utraconych z obserwacji, a spośród pozostałych 59 pacjentów, 14 zmarło z powodu powikłań dystonii w medianie wieku 14,5 lat. Dane te podkreślają znaczenie wczesnej diagnozy i leczenia w zapobieganiu uszkodzeniom prążkowia i związanym z nimi długoterminowym powikłaniom.⁸

Bez odpowiedniego leczenia mogą rozwinąć się ciężkie i zagrażające życiu objawy, w tym napady padaczkowe lub śpiączka. Prognostycznie istotnym wydarzeniem w tej chorobie jest manifestacja uszkodzenia prążkowia w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie, co skutkuje złym rokowaniem neurologicznym i skróconym przewidywanym czasem przeżycia.¹¹⁶

Wpływ odpowiedzi na leczenie na rokowanie

Badania wykazują, że noworodkowa diagnoza GA1 połączona z leczeniem mieszanką bez lizyny, wzbogaconą w argininę oraz awaryjnymi wlewami dożylnymi w ciągu pierwszych dwóch lat życia jest bezpieczna i skuteczna, zapobiegając ponad 90% uszkodzeń prążkowia, jednocześnie wspierając normalny wzrost i rozwój psychomotoryczny.¹⁸

Odchylenia od awaryjnego leczenia zwiększają ryzyko ostrej dystonii, podczas gdy nieprzestrzeganie leczenia dietetycznego wiąże się z podstępnym początkiem dystonii.⁶

Różnice w rokowaniu w specyficznych grupach pacjentów

Badania wykazały specyficzne różnice w rokowaniu w zależności od różnych czynników:

Pacjenci z makrocefalią: Wysoką częstość makrocefalii zaobserwowano w niektórych kohortach pacjentów. Wskaźnik częstości występowania (PR) makrocefalii związany z każdym opóźnieniem sześciomiesięcznym wynosił 0,95 (95% CI 0,91-0,99)
Pacjenci z wysokim vs niskim wydalaniem: Biochemiczny fenotyp (wysokie vs niskie wydalanie) nie miał istotnego wpływu na wyniki neurologiczne, ale wpływał na funkcje poznawcze

³⁷¹⁰

Badanie oceniające długoterminowe wyniki poznawcze u osób z GA1 zidentyfikowanych w badaniach przesiewowych noworodków w Niemczech między 1999 a 2020 rokiem wykazało, że fenotyp kliniczny osób z GA1 obejmuje upośledzenie poznawcze pomimo badań przesiewowych noworodków, a biochemiczny podtyp HE (high excreter) jest głównym czynnikiem ryzyka upośledzenia poznawczego.¹⁰

Podsumowanie czynników prognostycznych

Na podstawie dostępnych danych można wyróżnić następujące czynniki wpływające na rokowanie w GA1:

Czynniki korzystne:
- Wczesna diagnoza w badaniach przesiewowych noworodków
- Przestrzeganie zalecanego schematu leczenia
- Stosowanie diety bez lizyny, wzbogaconej w argininę
- Suplementacja L-karnityny
- Odpowiednie leczenie awaryjne podczas chorób
- Nadzór przez specjalistyczne centrum metaboliczne
Czynniki niekorzystne:
- Późna diagnoza lub diagnoza po wystąpieniu objawów
- Nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących diety i leczenia awaryjnego
- Biochemiczny fenotyp wysokiego wydalania
- Uszkodzenie zwojów podstawy we wczesnej fazie choroby
- Nieprawidłowości istoty białej

⁹⁸⁷¹⁰

Potrzeba stosowania interwencji dietetycznych i awaryjnych terapii dożylnych po wczesnym dzieciństwie pozostaje niepewna. Obecne dane sugerują, że najważniejszy okres dla zapobiegania uszkodzeniom neurologicznym to pierwsze dwa lata życia.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Glutaric acidemia type 1: Treatment and outcome of 168 patients over three decades – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33069577/
Glutaric acidemia type 1 (GA1) is a disorder of cerebral organic acid metabolism resulting from biallelic mutations of GCDH. Without treatment, GA1 causes striatal degeneration in 80% of affected children before two years of age. […] In conclusion, neonatal diagnosis of GA1 coupled to management with lysine-free, arginine-enriched metabolic formula and emergency IV infusions during the first two years of life is safe and effective, preventing more than 90% of striatal injuries while supporting normal growth and psychomotor development. The need for dietary interventions and emergency IV therapies beyond early childhood is uncertain.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-019-00422-3
Glutaric acidemia type 1 (GA1) is an inherited metabolic autosomal recessive disorder that is caused by a deficiency in glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH). […] The outcome is often poor, with a previously well child suffering from spastic cerebral palsy, choreoathetosis, dystonia and, occasionally, mental retardation, although the standard intellectual function is preserved. […] The clinical presentations of GA1 include macrocephaly; acute encephalopathic crises, which are accompanied by degeneration of the striatum and bilateral marked enlargement of the Sylvian fissure and developmental regression; and frontotemporal atrophy. […] The morbidity score range was 04. […] Patients who were diagnosed on screening had a much more favorable and significantly lower morbidity score compared to patients who were diagnosed later in life.
#3
https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-019-00422-3
The overall morbidity score of patients who were diagnosed at the neonatal screening was significantly more favorable compared to that of patients who were diagnosed later in life. […] The earlier the manifestation started, the more likely it was to be missed, and patients with early onset usually retained neurological damage and commonly had the worst neurological prognoses. […] Therefore, the early recognition of GA1 is thus the key to minimize GA1-associated morbidity, as the clinical presentation is often not specific before the onset of encephalopathic crises. […] The high frequency of macrocephaly in our patient cohort is noticeably high compared to that of our previous study (50%) […] The prevalence rate ratio (PR) for macrocephaly that was associated with each six-month delay was 0.95 (95%CI 0.910.99).
#4 Impact of newborn screening and quality of therapy on the neurological outcome in glutaric aciduria type 1: a meta-analysis | Genetics in Medicine
https://www.nature.com/articles/s41436-020-00971-4
Glutaric aciduria type 1 (GA1), a rare inherited neurometabolic disorder, results in a complex movement disorder (MD) with predominant dystonia if untreated. Implementation into newborn screening (NBS) programs and adherence to recommended therapy are thought to improve the neurological outcome. […] This meta-analysis demonstrates that NBS programs for GA1 have an overall positive effect on the neurological outcome of affected individuals but their success critically depends on the quality of therapy. […] The main findings are that (1) NBS has an overall beneficial effect on the neurologic outcome of affected individuals, improving motor development and decreasing the frequency of movement disorders; and (2) quality of therapy becomes the major outcome predictor in a screened GA1 population.
#5 Impact of newborn screening and quality of therapy on the neurological outcome in glutaric aciduria type 1: a meta-analysis | Genetics in Medicine
https://www.nature.com/articles/s41436-020-00971-4
In GA1, NBS aims at improving the neurologic outcome by preventing irreversible MD and untimely death of symptomatic individuals. […] This meta-analysis unequivocally confirms that patients identified by NBS show a superior neurologic outcome with a higher rate of normal motor development and a lower rate of acute or insidious onset of MD compared with patients identified by TMS. […] Quality of therapy becomes the major predictor of neurological outcome in a screened population of GA1.
#6 Glutaric aciduria | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/glutaric-aciduria
In a neonatally screened population, quality of therapy becomes the major predictor of neurologic outcome and survival. […] The prognostically relevant event of this disease is the manifestation of striatal injury during infancy or early childhood, resulting in poor neurologic outcome and reduced life expectancy. If an infant is diagnosed at birth or before neurologic injury occurs and metabolic management is promptly initiated and follows current treatment recommendations, affected individuals with glutaric aciduria type I can have promising outcome, which is confirmed by a growing number of observational studies and a metaanalysis. […] Deviations from emergency treatment increase the risk of acute-onset dystonia, whereas nonadherence to dietary treatment is associated with insidious-onset dystonia.
#7
https://omim.org/entry/231670
Heringer et al. (2010) assessed the outcome of 52 patients identified by a newborn screen in Germany from 1999 to 2009. Outcome was evaluated in relationship to therapy and therapy-independent parameters. According to following the guidelines of Kolker et al. (2007), Heringer et al. (2010) found that outcome was best in glutaric aciduria-1 patients who were treated in full accordance with treatment recommendations (n = 37; 5% had movement disorder (MD)). Deviations from recommended basic metabolic treatment (low-lysine diet, carnitine) resulted in an intermediate outcome (n = 9; 44% MD), whereas disregard of emergency treatment recommendations was associated with a poor outcome (n = 6; 100% MD). Treatment regimens deviating from recommendations significantly increased the risk for movement disorder (OR, 35; 95% CI, 5.88-208.39) and acute encephalopathic crises (OR, 51.32; 95% CI, 2.65-993.49). Supervision by a metabolic center improved the outcome (18% vs 57% MD; OR, 6.17; 95% CI, 1.15-33.11), whereas migrational background and biochemical phenotype (high vs low excreter status) had no significant effect.
#8
https://omim.org/entry/231670
Strauss et al. (2020) reported clinical outcomes in 168 individuals with glutaric acidemia I, stratified into 3 cohorts based on treatment. In cohort I, 60 patients (born between 2006-2019) were identified by newborn screening and treated prospectively with a lysine-free, arginine-enriched formula, enteral L-carnitine, and emergency intravenous infusions of dextrose, saline and L-carnitine during illness (anorexia, gastroenteritis, and/or signs of infectious illness lasting more than 1 to 2 days in children less than 24 months of age). Fifty-seven patients in cohort II (born between 1989-2018) were identified by newborn screening and treated with a protein-restricted diet and emergency intravenous infusions. Fifty-one patients in cohort III (born between 1973-2016) did not receive newborn screening or a special diet. The incidence of striatal injury in cohorts I, II, and III was 7%, 47%, and 90%, respectively. Adherence to metabolic formula and L-carnitine supplementation in cohort I declined to 12% and 32%, respectively, by age 7 years, which was associated with increased plasma lysine/arginine ratio and decreased plasma free and total carnitine, respectively. No neurologic injuries occurred after 19 months of age, and among children in cohort I who did not have neurologic injuries, growth, motor development, and cognitive function were normal. Of the 77 total patients who did have a brain injury, 18 were lost to follow-up, and of the remaining 59 patients, 14 died from complications of dystonia at a median age of 14.5 years. Strauss et al. (2020) concluded that neonatal diagnosis coupled with management with a lysine-free, arginine-rich formula and emergency IV infusions in the first 2 years of life is effective and safe.
#9
https://omim.org/entry/231670
Bjugstad et al. (2000) performed a forward, stepwise, multiple regression analysis to find predictors for outcome in 115 previously described patients with glutaric acidemia I. The analyses showed that in patients who did not have a precipitating illness before the first appearance of motor symptoms, the age at onset was significantly associated with the severity of motor impairments and overall clinical outcome. In patients who had a precipitating illness, the age at onset did not predict the outcome. In both groups of patients, basal ganglia degeneration, enlargement of spaces containing cerebrospinal fluid, and white matter abnormalities were indicative of a poorer prognosis. Treatment given after the appearance of symptoms was not associated with a better clinical outcome or fewer motor deficits.
#10 The biochemical subtype is a predictor for cognitive function in glutaric aciduria type 1: a national prospective follow-up study | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-021-98809-9
The aim of the study was a systematic evaluation of cognitive development in individuals with glutaric aciduria type 1 (GA1), a rare neurometabolic disorder, identified by newborn screening in Germany. […] The biochemical high excreter phenotype is the major risk factor for cognitive impairment while cognitive functions do not appear to be impacted by current therapy and striatal damage. […] The major findings of this study investigating the long-term cognitive outcome of individuals with GA1 identified through NBS in Germany between 1999 and 2020 are that (1) clinical phenotype of individuals with GA1 does include cognitive impairment despite NBS, (2) the biochemical HE subtype is the major risk factor for cognitive impairment, while early diagnosis by NBS, quality of treatment, and striatal damage do not have a measurable impact on cognitive functions, (3) cognitive functions are individually stable over time, and (4) full scale and subscale IQ results are homogenous.
#11 Glutaric aciduria type 1
https://www.nhs.uk/conditions/glutaric-aciduria/
With early diagnosis and the correct treatment, the majority of children with GA1 are able to live normal, healthy lives. […] Without treatment, severe and life-threatening symptoms can develop, including seizures (fits) or falling into a coma. […] People with GA1 may need to follow a restricted protein diet for the rest of their life to reduce their risk of a metabolic crisis. […] You should also take your baby to hospital if they develop symptoms of a metabolic crisis, such as irritability, loss of energy or breathing difficulties.
#12 Glutaric aciduria | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/glutaric-aciduria
Regardless of therapy, however, kidney function tends to decline with age, starting in adolescence or adulthood. […] White matter abnormalities progress with age in individuals with the biochemical high-excreter phenotype who also demonstrated lower cognitive performance compared to low excretors.