Inwazyjny rak zrazikowy
Etiologia i przyczyny
Inwazyjny rak zrazikowy (ILC) stanowi 10-15% wszystkich inwazyjnych raków piersi i charakteryzuje się utratą funkcji białka E-kadheryny, głównie z powodu mutacji w genie CDH1 (chromosom 16q22.1), metylacji tego genu oraz utraty heterozygotyczności. Mutacje CDH1 są kluczowe dla różnicowania ILC od raka przewodowego. Dodatkowo, w ILC częściej występują inaktywujące mutacje w genach PTEN (14% vs 3% w IDC), FOXA1 (7% vs 2%) i RUNX1 (10% vs 3%). Nosicielki mutacji CDH1 mają około 50% ryzyko rozwoju ILC, a mutacje BRCA2 są związane zarówno z rakiem przewodowym, jak i zrazikowym. ILC jest hormonozależny, z pozytywnym statusem receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz negatywnym dla HER2, co wpływa na jego biologiczne zachowanie i odpowiedź na leczenie. Czynniki ryzyka obejmują hormonalną terapię zastępczą (szczególnie estrogenowo-progesteronową), wczesną menarche, późną menopauzę, późny wiek pierwszego porodu, niską rodność, a także styl życia (brak aktywności fizycznej, otyłość, spożycie alkoholu, palenie tytoniu) oraz wcześniejszą ekspozycję na promieniowanie.
Etiologia inwazyjnego raka zrazikowego
Inwazyjny rak zrazikowy (ILC, ang. Invasive Lobular Carcinoma) stanowi drugi najczęstszy typ histologiczny raka piersi, odpowiadając za około 10-15% wszystkich inwazyjnych nowotworów piersi. Etiologia inwazyjnego raka zrazikowego nie jest do końca poznana, jednak badania identyfikują szereg czynników genetycznych, środowiskowych i hormonalnych, które przyczyniają się do rozwoju tego szczególnego typu nowotworu.123
Podłoże molekularne i genetyczne
Inwazyjny rak zrazikowy rozpoczyna się, gdy komórki w jednym lub więcej gruczołach mlekowych piersi (zrazikach) rozwijają zmiany w swoim DNA. Te mutacje powodują, że komórki otrzymują odmienne instrukcje, które nakazują im szybkie i niekontrolowane namnażanie się. W zależności od agresywności nowotworu, komórki rakowe mogą rozprzestrzeniać się do innych części ciała.456
Kluczowym wyróżnikiem inwazyjnego raka zrazikowego na poziomie molekularnym jest utrata funkcji białka E-kadheryny, które jest niezbędne dla prawidłowej adhezji komórkowej i utrzymania struktury tkanki. Ta cecha odróżnia inwazyjnego raka zrazikowego od raka przewodowego.78
Utrata E-kadheryny w ILC jest związana głównie z:910
- Mutacjami w genie CDH1 (zlokalizowanym na chromosomie 16q22.1)
- Metylacją genu CDH1
- Utratą heterozygotyczności w regionie chromosomu 16q
Mutacja genu CDH1 jest najbardziej rozpowszechnioną zmianą genetyczną, która odróżnia inwazyjnego raka zrazikowego od inwazyjnego raka przewodowego. Większość pacjentów z ILC ma somatyczną (nie-dziedziczną) mutację genu CDH1, który w prawidłowych warunkach odpowiada za produkcję E-kadheryny.1213
Oprócz utraty E-kadheryny, w ILC obserwuje się również inne zmiany genetyczne, które odróżniają go od raka przewodowego:14
- Inaktywujące zmiany w genie PTEN (14% vs 3% w IDC)
- Mutacje FOXA1 (7% vs 2% w IDC)
- Mutacje RUNX1 (10% vs 3% w IDC)
Czynniki dziedziczne
Określone zmiany w DNA, które zwiększają ryzyko raka piersi, mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie. Dwie zmiany genetyczne związane ze zwiększonym ryzykiem inwazyjnego raka zrazikowego to w szczególności:1516
- Mutacje BRCA2 – związane zarówno z rakiem przewodowym, jak i zrazikowym
- Mutacje CDH1 – szczególnie istotne dla raka zrazikowego, nigdy nie występują w raku przewodowym
Gen CDH1 początkowo był znany jako główny gen podatności na raka żołądka typu rozlanego, ale nadmiar przypadków raka piersi typu zrazikowego w rodzinach z mutacją CDH1 doprowadził badaczy do zidentyfikowania go również jako genu podatności na inwazyjnego raka zrazikowego. Ryzyko inwazyjnego raka zrazikowego jest wysokie u kobiet będących nosicielkami mutacji – około 50% z nich prawdopodobnie rozwinie tę chorobę.19
Mutacje genów BRCA mają różny wpływ na typ raka piersi: mutacje BRCA1 i TP53 są głównie związane z rakiem przewodowym, podczas gdy mutacje BRCA2 są związane z oboma typami nowotworu – przewodowym i zrazikowym.2021
Osoby z zespołem dziedzicznego rozlanego raka żołądka (ang. hereditary diffuse gastric cancer syndrome), spowodowanym dziedziczną mutacją CDH1, mają zwiększone ryzyko rozwoju zarówno raka żołądka, jak i inwazyjnego raka zrazikowego piersi.222324
Czynniki hormonalne
Inwazyjny rak zrazikowy jest silniej związany z ekspozycją na hormony żeńskie niż rak przewodowy, co sprawia, że jego częstość występowania bardziej podlega zmianom w zależności od czynników środowiskowych i stylu życia.2526
Większość przypadków ILC to nowotwory hormonozależne – pozytywne dla receptorów estrogenowych i progesteronowych, a negatywne dla receptora HER2. Określane są jako hormonoreceptor-pozytywne raki piersi.2728
Czynniki hormonalne zwiększające ryzyko ILC obejmują:29
- Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) po menopauzie, szczególnie terapii estrogenowo-progesteronowej (skojarzonej) – wykazano, że zwiększa ona ryzyko raka piersi, a efekt ten jest silniejszy dla ILC niż dla raka przewodowego
- Wczesną menarche (pierwsza miesiączka przed 12. rokiem życia)
- Późną menopauzę (po 55. roku życia)
- Późny wiek pierwszego porodu (po 30. roku życia) lub brak porodów
- Niską rodność (mała liczba porodów)
Badania konsekwentnie wykazują, że ekspozycja na estrogen stanowi istotny czynnik ryzyka dla nowotworów piersi zależnych od wzrostu estrogenowego. W przypadku ILC, czas ekspozycji na estrogen w ciągu życia ma szczególne znaczenie.3334
Wzrost zachorowań na raka zrazikowego w latach 1987-2004 w USA był bezpośrednio związany ze stosowaniem skojarzonej terapii hormonalnej przez kobiety po menopauzie. Po zmniejszeniu stosowania tej terapii, częstość występowania raka piersi zaczęła spadać, a zmiany te były silniejsze dla inwazyjnego raka zrazikowego niż dla inwazyjnego raka przewodowego.3536
Czynniki ryzyka związane ze stylem życia i środowiskiem
Styl życia i czynniki środowiskowe również odgrywają rolę w rozwoju inwazyjnego raka zrazikowego:37
- Brak aktywności fizycznej
- Nieprawidłowa dieta, szczególnie bogata w tłuszcze
- Nadwaga lub otyłość, zwłaszcza po menopauzie (potencjalnie związane ze zwiększonym poziomem estrogenów)
- Spożywanie alkoholu – badania konsekwentnie wykazują, że kobiety spożywające alkohol mają wyższe ryzyko raka piersi niż te, które go nie piją
- Palenie tytoniu
Wcześniejsze narażenie na promieniowanie, szczególnie radioterapię skierowaną na klatkę piersiową, szyję lub głowę, zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi w późniejszym życiu.4041
Zrazikowy rak przedinwazyjny (LCIS) jako prekursor
Zrazikowy rak przedinwazyjny (LCIS – Lobular Carcinoma in Situ) oraz atypowa hiperplazja zrazikowa (ALH) są uważane za nieobowiązkowe prekursory rozwoju inwazyjnego raka zrazikowego.4243
LCIS rozpoczyna się, gdy komórki w gruczole mlekowym (zraziku) piersi rozwijają mutacje genetyczne, które powodują, że komórki wyglądają nieprawidłowo. Nieprawidłowe komórki pozostają w zraziku i nie rozszerzają się ani nie naciekają okolicznych tkanek piersi.44
Osoby z rozpoznanym LCIS mają zwiększone ryzyko rozwoju inwazyjnego raka piersi. Ryzyko raka piersi u kobiet z rozpoznanym LCIS wynosi około 20%, w porównaniu do 12% w populacji ogólnej.4546
Badania molekularne wykazały kluczową rolę inaktywacji E-kadheryny w rozwoju zmian zrazikowych i potwierdziły, że rak zrazikowy in situ i atypowa hiperplazja zrazikowa są prekursorami rozwoju inwazyjnego raka, a nie tylko wskaźnikami ryzyka choroby inwazyjnej.47
Inne czynniki ryzyka
Do pozostałych czynników ryzyka inwazyjnego raka zrazikowego należą:4849
- Wiek – ryzyko wzrasta wraz z wiekiem, większość diagnoz stawiana jest u osób powyżej 55. roku życia, a średni wiek diagnozy to wczesne lata 60.
- Płeć – kobiety i osoby przypisane przy urodzeniu do płci żeńskiej mają znacznie wyższe ryzyko niż mężczyźni (rak piersi jest około 100 razy częstszy u kobiet)
- Wywiad rodzinny – osoby z krewnymi pierwszego stopnia (matka, siostra, córka) chorymi na raka piersi lub jajnika mają zwiększone ryzyko
- Wcześniejsze zachorowanie na raka piersi – zwiększa ryzyko nawrotu lub rozwoju nowego nowotworu
Inwazyjny rak zrazikowy charakteryzuje się także wyższym wskaźnikiem obustronnego raka piersi w porównaniu z rakiem przewodowym, z 5-letnim wskaźnikiem raka obustronnego wynoszącym 8% (4% guzów synchronicznych i 4% guzów metachronicznych).5253
Specyfika biologiczna i kliniczna inwazyjnego raka zrazikowego
Inwazyjny rak zrazikowy wykazuje unikalne cechy biologiczne, które odróżniają go od innych typów raka piersi, szczególnie od raka przewodowego. Te różnice obejmują zarówno zachowanie komórek nowotworowych, jak i odpowiedź na leczenie.5455
Charakterystyka biologiczna
Główne cechy biologiczne ILC to:5657
- Utrata E-kadheryny – kluczowa cecha występująca w większości przypadków ILC, powodująca zaburzenie adhezji komórkowej
- Unikalny wzór wzrostu – komórki raka zrazikowego rozprzestrzeniają się w sposób rozproszony, tworząc charakterystyczny układ „sznurów” komórek, zamiast formować zwarte guzy
- Wysoka wrażliwość na hormony – większość ILC to nowotwory pozytywne dla receptorów estrogenowych i progesteronowych
- Oporność na chemioterapię – komórki ILC wykazują mniejszą wrażliwość na standardową chemioterapię
Inwazyjny rak zrazikowy często rośnie w odpowiedzi na estrogen, główny hormon żeński. Zazwyczaj rośnie powoli, co sprawia, że pacjentki mogą mieć ILC przez lata, zanim zostanie on wykryty w mammografii lub wywoła objawy.60
Badania genomowe wykazały, że ILC nie jest jednorodną grupą, ale może reprezentować co najmniej trzy różne choroby, które różnią się cechami mikrośrodowiska i rokowaniem.61
Odpowiedź na leczenie
Inwazyjny rak zrazikowy ma pewne unikalne cechy, które wpływają na odpowiedź na leczenie:6263
- Wykazuje ogólnie słabszą odpowiedź na standardową chemioterapię w porównaniu z rakiem przewodowym
- Ze względu na pozytywny status receptorów hormonalnych, może być leczony terapią endokrynową (hormonalną)
- Istnieją różnice w odpowiedzi na terapie hormonalne między ILC a inwazyjnym rakiem przewodowym, co może wynikać z unikalnej biologii raka zrazikowego
Niedawne badania profilujące guzy zrazikowe sugerują, że niektóre powszechne mutacje genetyczne powodują gorszą odpowiedź na terapie hormonalne i napędzają oporność na leczenie.66
ILC wykazuje również specyficzny wzorzec przerzutowania, często rozprzestrzeniając się do nietypowych miejsc, takich jak jajniki i otrzewna, w porównaniu z rakiem przewodowym, który częściej daje przerzuty do wątroby, płuc i mózgu.6768
Badania wykazały, że tamoksyfen może być mniej skuteczny w leczeniu ILC niż inhibitory aromatazy, co sugeruje, że pacjentki z ILC powinny preferować adjuwantową terapię inhibitorami aromatazy.69
Potrzeba dalszych badań
Inwazyjny rak zrazikowy pozostaje obszarem wymagającym dalszych badań. Kluczowe obszary obejmują:7071
- Identyfikację czynników powodujących przerzuty do nietypowych miejsc
- Badanie czynników napędzających rozwój i wzrost raka zrazikowego
- Opracowanie spersonalizowanych strategii leczenia specyficznych dla ILC
- Przeprowadzenie badań klinicznych ukierunkowanych specyficznie na raka zrazikowego
Lepsze zrozumienie funkcjonalnych implikacji unikalnego profilu molekularnego ILC, wykraczających poza utratę E-kadheryny, pozostaje wyzwaniem dla przyszłych badań.74
Odkrycie specyficznych celów molekularnych w ILC może prowadzić do opracowania bardziej skutecznych metod leczenia. Na przykład, badania wykazały zwiększoną aktywność szlaku sygnałowego PI3K/Akt w inwazyjnych rakach zrazikowych, co sugeruje, że leki badawcze ukierunkowane na ten szlak mogą być szczególnie atrakcyjne dla tego typu raka piersi.75
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.