Endometrioza
Patofizjologia i mechanizm
Endometrioza jest przewlekłą, estrogenozależną chorobą zapalną, charakteryzującą się obecnością tkanki endometrium poza jamą macicy, dotykającą 5-10% kobiet w wieku reprodukcyjnym. Patogeneza jest wieloczynnikowa i obejmuje teorię wstecznego miesiączkowania, metaplazji otrzewnej, resztek embrionalnych, przerzutów łagodnych oraz udział komórek macierzystych endometrium i szpiku kostnego. Choroba wiąże się z przewlekłym stanem zapalnym, zaburzeniami immunologicznymi (m.in. zmniejszona cytotoksyczność komórek NK, aktywacja makrofagów), dysregulacją hormonalną (oporność na progesteron, dominacja estrogenów, podwyższone stężenia estradiolu) oraz zwiększonym stresem oksydacyjnym. Molekularne mechanizmy obejmują aktywację szlaku NF-κB, nadprodukcję prostaglandyny E2, oraz przewlekłą aktywację receptorów Toll-podobnych (TLR), co sprzyja proliferacji implantów i angiogenezie. Endometrioza wykazuje komponent genetyczny z siedmiokrotnie zwiększonym ryzykiem u krewnych pierwszego stopnia oraz zmiany epigenetyczne. Choroba może prowadzić do powikłań takich jak ból miednicy, niepłodność oraz zwiększone ryzyko transformacji nowotworowej, zwłaszcza raka endometrioidalnego i jasnokomórkowego jajnika.
- Patogeneza endometriozy
- Teorie pochodzenia endometriozy
- Czynniki immunologiczne i zapalne w patogenezie endometriozy
- Czynniki genetyczne i epigenetyczne
- Zaburzenia hormonalne
- Mechanizmy molekularne
- Mechanizmy zaangażowane w endometriozie
- Stres oksydacyjny i stan zapalny
- Interakcje neurozapalne
- Mikrobiom i endometrioza
- System endokannabinoidowy
- Konsekwencje patogenetyczne endometriozy
- Implikacje terapeutyczne
Patogeneza endometriozy
Endometrioza (łac. Endometriosis) jest przewlekłą, zależną od estrogenów chorobą zapalną, charakteryzującą się obecnością tkanki podobnej do endometrium (błony śluzowej macicy) poza jamą macicy. Dotyka ona około 5-10% kobiet w wieku reprodukcyjnym i jest związana z bólem miednicy mniejszej oraz niepłodnością.123 Pomimo wieloletnich badań, dokładna patogeneza endometriozy pozostaje słabo poznana, a jednolita teoria wyjaśniająca powstanie choroby jest nadal nieuchwytna.13
Teorie pochodzenia endometriozy
Od czasu zdefiniowania choroby zaproponowano kilka różnych teorii patogenetycznych, które można ogólnie podzielić na dwie kategorie: teorie zakładające pochodzenie implantów z endometrium macicy oraz teorie zakładające pochodzenie implantów z tkanek innych niż macica.12 Najważniejsze z tych teorii to:
Teoria wstecznego miesiączkowania (teoria Sampsona)
Jest to najbardziej przekonująca i najszerzej akceptowana teoria patogenezy endometriozy. Według tej teorii, fragmenty endometrium docierają do jamy otrzewnej poprzez wsteczny przepływ krwi miesiączkowej przez jajowody, następnie implantują się na otrzewnej i narządach jamy brzusznej, proliferują i wywołują przewlekły stan zapalny z tworzeniem zrostów.45 Retrogrady przepływ miesiączkowy występuje u około 90% kobiet w wieku reprodukcyjnym, jednak tylko 10-15% z nich rozwinie endometriozę, co sugeruje, że dodatkowe czynniki są zaangażowane w patogenezę choroby.62
Teoria ta jest wspierana przez liczne dowody naukowe, w tym obserwacje dotyczące wyższej częstości występowania endometriozy u dziewcząt z nieprawidłowościami przewodów Müllera i niedrożnościami dróg wyprowadzających.6 Anatomiczny rozkład zmian endometriotycznych również przemawia na korzyść tej teorii.1
Teoria metaplazji otrzewnej
Teoria metaplazji otrzewnej zakłada, że mezotelium otrzewnej trzewnej i brzusznej może ulegać transformacji w tkankę endometrialną. Proces ten może być wywołany przez czynniki hormonalne lub immunologiczne.78 Komórki mezotelialne otrzewnej mają pochodzenie zarodkowe wspólne z komórkami endometrium, co teoretycznie umożliwia taką transformację.1
Teoria resztek embrionalnych (teoria Mülleriańska)
Teoria ta zakłada, że resztki embrionalnych komórek pochodzących z przewodów Müllera mogą różnicować się w kierunku tkanki endometrialnej pod wpływem estrogenów w okresie dojrzewania lub w odpowiedzi na substancje naśladujące estrogeny.17 Potwierdzeniem tej teorii są obserwacje Signorile i wsp., którzy w badaniach sekcyjnych płodów żeńskich znaleźli obecność ektopowego endometrium w strukturach tylnej części dna miednicy.2
Teoria przerzutów łagodnych
Teoria przerzutów łagodnych zakłada, że ektopowe implanty endometrialne są wynikiem rozsiewu limfatycznego lub krwiopochodnego komórek endometrialnych. Teoria ta jest poparta doniesieniami o histologicznie potwierdzonych zmianach endometriotycznych występujących w miejscach odległych od macicy, w tym w kościach, płucach i mózgu.17 Istnieją również doniesienia o endometriozie węzłów chłonnych, potwierdzonej badaniem histopatologicznym, wykazującym obecność komórek gruczołowych i podścieliska endometrium w węzłach chłonnych.2
Teoria komórek macierzystych
Nowsza teoria sugeruje, że endometrioza może pochodzić z komórek macierzystych/progenitorowych endometrium lub szpiku kostnego. Endometrium składa się z wewnętrznej warstwy podstawnej (basalis) zawierającej podścielisko, leukocyty i unaczynienie, oraz zewnętrznej warstwy funkcjonalnej (functionalis) składającej się z gęstej tkanki gruczołowej i luźnego podścieliska łącznego. Podczas każdego cyklu miesiączkowego warstwa functionalis i niewielka część basalis są złuszczane, a dowody naukowe potwierdzają istnienie populacji dorosłych komórek macierzystych w endometrium, które służą jako źródło regenerujących się komórek endometrialnych.73
Te niezróżnicowane komórki mogą rozprzestrzeniać się poza endometrium poprzez wsteczne miesiączkowanie lub rozsiew krwiopochodny czy limfatyczny i inicjować tworzenie zmian. Dowody sugerują, że pochodzące ze szpiku kostnego komórki macierzyste mogą również przyczyniać się do patogenezy endometriozy.73
Czynniki immunologiczne i zapalne w patogenezie endometriozy
Endometrioza jest powszechnie uznawana za chorobę zapalną z tłem immunologicznym.9 Mikrośrodowisko otrzewnowe w endometriozie jest szczególnie bogate w prostaglandyny i mediatory prozapalne, które odgrywają centralną rolę w patofizjologii choroby oraz jej klinicznych następstwach, takich jak ból i niepłodność.1
U pacjentek z endometriozą występują zaburzenia odpowiedzi immunologicznej. Uszkodzona aktywacja i sygnalizacja makrofagów może sprzyjać przeżyciu ektopowych komórek endometrialnych.6 Kobiety z endometriozą mogą również wykazywać zmniejszoną cytotoksyczność wobec komórek endometrialnych z powodu zaburzonej aktywności komórek NK.610
U pacjentek z endometriozą obserwuje się zwiększoną liczbę leukocytów i makrofagów w i wokół implantów endometrialnych oraz w płynie otrzewnowym. Komórki te wydzielają cytokiny i czynniki wzrostu (IL-1, 6 i 8, TNF, RANTES, VEGF) do środowiska otrzewnowego, które następnie rekrutują okoliczne naczynia włosowate i leukocyty. Ostatecznym efektem jest proliferacja implantów endometriozy ze zwiększonym zaopatrzeniem naczyniowym.69
Aktywacja wrodzonej odporności przez stymulację mikrobiologiczną może prowadzić do początkowego rozwoju endometriozy poprzez aktywację receptorów rozpoznających patogeny (PRR).9 Zakażenie mikrobiologiczne górnego odcinka dróg rodnych może być kluczowe dla zapoczątkowania przewlekłego zapalenia miednicy.9
Czynniki genetyczne i epigenetyczne
Dowody na wrodzone lub nabyte uwarunkowania komórek endometrialnych jako czynnik predysponujący do implantacji są przekonujące.1 Genetyczna zmiana komórek endometrialnych wpływająca na ich tendencję do implantacji może być dziedziczna, ponieważ ustalono komponent dziedziczny choroby.15
Przez ponad 20 lat wiadomo, że endometrioza ma tendencję rodzinną. Kobiety, które mają krewnych pierwszego stopnia dotkniętych chorobą, mają 7 razy większe ryzyko rozwoju endometriozy niż kobiety, które nie mają rodzinnej historii choroby.6
Badacze niedawno zidentyfikowali gen rodzinny, który predysponuje kobiety do cięższej postaci endometriozy. Warianty genu receptora neuropeptydu S 1 (NPSR1) na chromosomie 7p13-15, związanego z zapaleniem i astmą, zostały powiązane z chorobą w stadium III/IV.11
Analiza ekspresji genów endometrium ujawnia oporność na progesteron i kandydujące geny podatności u kobiet z endometriozą.4 W ostatnich latach rosnąca liczba dowodów sugeruje, że zmiany epigenetyczne odgrywają pewną rolę w rozwoju endometriozy.2
Zaburzenia hormonalne
Endometrioza jest chorobą zależną od estrogenów, manifestującą się w latach reprodukcyjnych i związaną z bólem i niepłodnością.4 Mikroskopowo, implanty endometriotyczne składają się z gruczołów i podścieliska histologicznie identycznych z endometrium wewnątrzmacicznym. Tkanki te zawierają receptory estrogenowe i progesteronowe, a zatem zwykle rosną, różnicują się i krwawią w odpowiedzi na zmiany poziomu hormonów podczas cyklu miesiączkowego; ponadto niektóre implanty endometriotyczne wytwarzają estrogen i prostaglandyny.5
W endometriozie występuje dysregulacja dwóch hormonów – oporność na progesteron i dominacja estrogenów – co prowadzi do rozwoju endometriozy.22 W endometriozie badania wykazują wyższe poziomy estradiolu (hormon steroidowy estrogen) we krwi miesiączkowej i nieprawidłową ekspresję enzymów zaangażowanych w metabolizm estrogenów, co może prowadzić do zwiększonego stężenia estrogenów i zahamowania inaktywacji syntezy estrogenów.2
Mechanizmy molekularne
Badania nad patofizjologią endometriozy ujawniły kilka dobrze udokumentowanych molekularnych oznak tej choroby: genetyczną predyspozycję, zależność od estrogenów, oporność na progesteron i stan zapalny.18
Prostaglandyna E2 hamuje apoptozę komórek i zwiększa poziomy czynnika wzrostu fibroblastów-9, promując proliferację komórek i infiltrację leukocytów, prowadząc do angiogenezy poprzez wpływ na estrogen i up-regulację naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka.11
W endometriozie zaangażowany jest również szlak jądrowego czynnika-κB (NF-κB) w patogenezie choroby.49 NF-κB uczestniczy w transdukcji sygnałów prozapalnych, up-regulacji cząsteczek adhezyjnych i zahamowaniu apoptozy, zwiększając tym samym początkowy rozwój endometriozy.9
Receptory błonowe, takie jak receptory Toll-podobne (TLR), są krytycznym interfejsem środowiskowym, który reguluje infekcję i sterylne urazy, reagując na różne czynniki mikrobiologiczne i endogenne. W endometriozie, stan zapalny mediowany przez TLR występuje przewlekle, możliwie poprzez ligandy endogenne.9
Odkrycie mutacji związanych z rakiem w zmianach endometriotycznych wskazuje, że endometrioza może dzielić szlaki molekularne z rakiem.3 Mapowanie genów kandydujących i badania sprzężeń jako pierwsze wskazały na geny supresorowe nowotworów w endometriozie: utratę heterozygotyczności (LOH) wykryto w genach kodujących fosfatazę i homolog tensyny usuniętych na chromosomie 10 (PTEN), białko p53 guza (TP53) i białko 1 zawierające domenę interaktywną bogatą w AT (ARID1).3
Mechanizmy zaangażowane w endometriozie
Stres oksydacyjny i stan zapalny
W endometriozie obserwuje się zwiększony stres oksydacyjny. Chociaż mechanizm, poprzez który stres oksydacyjny wywołuje stan zapalny, pozostaje niejasny, jednym z wyróżniających się i wczesnych mediatorów stanu zapalnego w endometriozie może być wolne żelazo. Stan zapalny indukowany przez żelazo jest mediowany poprzez produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) poprzez napędzanie reakcji Fentona.9
Uwolnienie wzorów molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMP) z uszkodzonych komórek endometriotycznych może powodować drugą falę uszkodzeń tkanek podczas ostrych procesów, a jeśli stan stanie się przewlekły, potencjalnie może wyzwalać procesy antyapoptotyczne. Zwiększone poziomy proliferacji komórek i obniżone poziomy apoptozy pojawiają się jako główne mechanizmy odpowiedzialne za rozwój endometriozy.9
Interakcje neurozapalne
Zwiększone zapalenie i włókna nerwowe są zaangażowane w powstawanie objawów bólowych związanych z endometriozą.6 Istnieją dowody, że neurotrofiny i ich receptory są zaangażowane we wzrost włókien nerwowych i są wyrażane w tkance endometrialnej i płynie otrzewnowym (PF) kobiet z endometriozą.12
Wyniki tych badań sugerują możliwą rolę cząsteczek naprowadzających neurony we wzroście włókien nerwowych u kobiet z endometriozą, potencjalnie przyczyniając się do mechanizmów bólu związanych z endometriozą.12
Nowsze badania wykazały, że interakcje między neuronami a komórkami odpornościowymi w zmianach endometriotycznych powodują zarówno ból, jak i wzrost zmian. Sygnalizacja peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) była czynnikiem napędzającym ten proces patofizjologiczny, z dowodami wskazującymi, że CGRP uwalniane z neuronów w zmianach aktywowało makrofagi, rodzaj komórki odpornościowej, poprzez receptor CGRP, RAMP1.13
| Teoria patogenezy | Opis | Wspierające dowody |
|---|---|---|
| Teoria wstecznego miesiączkowania (Sampsona) | Fragmenty endometrium przedostają się do jamy otrzewnej przez jajowody podczas miesiączki | Zwiększona częstość występowania u pacjentek z wadami Mülleriańskimi i niedrożnościami dróg wyprowadzających |
| Teoria metaplazji otrzewnej | Transformacja mezotelium otrzewnej w tkankę podobną do endometrium | Wspólne pochodzenie embrionalne mezotelium otrzewnej i endometrium |
| Teoria resztek embrionalnych (Mülleriańska) | Różnicowanie się resztek komórek Mülleriańskich w tkankę endometrialną pod wpływem estrogenów | Obecność ektopowego endometrium w strukturach tylnej części dna miednicy u płodów żeńskich |
| Teoria przerzutów łagodnych | Rozsiew komórek endometrialnych drogą limfatyczną lub krwiopochodną | Obecność endometriozy w odległych miejscach (płuca, mózg, kości) |
| Teoria komórek macierzystych | Różnicowanie się komórek macierzystych endometrium lub szpiku kostnego w tkankę endometrialną | Obecność populacji komórek macierzystych w endometrium i ich potencjał do migracji |
Mikrobiom i endometrioza
Badania wykazały, że mikrobiom jelitowy jest zmieniony w endometriozie, co może mieć wpływ na patogenezę choroby, szczególnie poprzez zaangażowanie komórek odpornościowych.14
Stwierdzono, że wyższe poziomy beta-glukuronidazy pochodzącej z jelit były obecne zarówno u pacjentek, jak i myszy z endometriozą w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowo badanie Xu i wsp. pokazało potencjalny wpływ stresu na patogenezę endometriozy. Autorzy sugerują, że wyniki te wskazują, że dysbioza mikrobiomu jelitowego aktywuje szlaki zapalne poprzez oś jelito-mózg.14
System endokannabinoidowy
System endokannabinoidowy (ECS) jest znany z wpływu na kilka kardynalnych cech tej złożonej choroby, w tym ból, unaczynienie i ogólne przeżycie zmian, ale dokładne mechanizmy nie są znane.15
Komponenty ECS są dysregulowane w mikrośrodowisku zmian i krążeniu ogólnoustrojowym pacjentek z endometriozą. Wykorzystując modele myszy z endometriozą i genetyczne podejścia utraty funkcji, badacze wykazali, że kanoniczne receptory ECS, CNR1 i CNR2, są wymagane do inicjacji choroby, progresji i dysfunkcji komórek T.16
Konsekwencje patogenetyczne endometriozy
Ból i niepłodność
Endometrioza powoduje otarcie się otaczających tkanek i potencjalnie rozwój blizn i lepkich włókien, które wiążą tkanki razem.17 Objawy bólowe powinny być leczone bez zwłoki, aby uniknąć centralnej sensytyzacji, ponieważ może ona stać się autonomiczna, występując niezależnie od bodźca obwodowego, i może wyjaśniać współistniejące przewlekłe zespoły bólowe.18
Prostaglandyny (PG) odgrywają ważną rolę w patogenezie objawu bólu w endometriozie z powodu nadmiaru ilości PG wydzielanych z endometrium podczas miesiączki.12
U pacjentek z ciężką endometriozą i zniekształconą anatomią miednicy wskaźnik niepłodności jest wysoki, prawdopodobnie dlatego, że zniekształcona anatomia i stan zapalny zakłócają mechanizmy pobierania komórki jajowej, zapłodnienia i transportu jajowodowego.5
Przyczyny osłabionej płodności są niejasne, ale mogą obejmować: zwiększoną częstość występowania zespołu niezluteinizowanego pękniętego pęcherzyka jajnikowego (uwięziony oocyt), zwiększoną produkcję prostaglandyn otrzewnowych lub aktywność makrofagów otrzewnowych, które mogą wpływać na zapłodnienie, funkcje plemników i oocytów, nieodpowiednie endometrium (z powodu dysfunkcji fazy lutealnej lub innych nieprawidłowości).5
Transformacja nowotworowa
Mimo że endometrioza jest klasyfikowana jako choroba łagodna, ma potencjał do transformacji w nowotwór złośliwy.22 Endometrioza jest związana z 50% wzrostem ryzyka nabłonkowego raka jajnika, ale możliwe są interwencje zapobiegawcze.419
Transformacja złośliwa związana z endometriozą najczęściej dotyczy jajników, a najczęstszymi typami złośliwości jajnika są rak endometrioidalny jajnika i jasnokomórkowy rak jajnika.2
Reaktywne żelazo indukujące stres oksydacyjny w patogenezie jasnokomórkowego raka jajnika oraz dychotomia w histogenezie raka jajnika związanego z endometriozą: jasnokomórkowy a endometrioidalny gruczolakorak to ważne mechanizmy tej transformacji.4
Implikacje terapeutyczne
Zrozumienie patogenezy endometriozy ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych podejść diagnostycznych i leczniczych tej wyniszczającej choroby.20
Leczenie medyczne jest objawowe, a nie cytoredukujące; chirurgia jest związana z wysokimi wskaźnikami nawrotów.4 Chociaż eradykacja zmian jest uważana za procedurę zwiększającą płodność, korzyść dla wydajności reprodukcyjnej jest umiarkowana.4
Nowoczesne zarządzanie endometriozą powinno być skoncentrowane na pacjencie, a nie na zmianach endometriotycznych; leczenie medyczne można podawać bez potwierdzenia histologicznego.18 Diagnoza endometriozy (i adenomiozy) powinna opierać się na wywiadzie z pacjentką, badaniu fizykalnym i obrazowaniu; diagnoza endometriozy nie powinna być już uważana za równoznaczną z natychmiastową operacją.18
Leczenie medyczne powinno być pierwszą opcją terapeutyczną dla pacjentek z bólem miednicy, które nie mają natychmiastowego pragnienia ciąży; technologie wspomaganego rozrodu mogą być wykonywane bez wcześniejszej operacji u wybranych pacjentek z niepłodnością.18
Zarządzanie endometriozą powinno być indywidualizowane zgodnie z intencjami i priorytetami pacjentki; strategie zarządzania mogą różnić się w zależności od kraju, ponieważ percepcja bólu i systemy opieki zdrowotnej różnią się na całym świecie.18
Badacze odkryli, że leki blokujące CGRP, stosowane w leczeniu migreny, mogą potencjalnie być nową metodą leczenia endometriozy. Wszystkie cztery terapie anty-CGRP zmniejszyły ból w modelu zwierzęcym. Pojawiły się także doniesienia anegdotyczne, że objawy endometriozy poprawiły się u pacjentek przyjmujących leki blokujące CGRP. Jeśli badania kliniczne zakończyłyby się sukcesem, leki anty-CGRP byłyby pierwszą nową klasą leków na endometriozę od dziesięcioleci.13
Potencjalne nowe podejścia terapeutyczne
Opierając się na zrozumieniu roli układu endokannabinoidowego (ECS) w patogenezie endometriozy, badacze sugerują, że modulacja ECS może stanowić podstawę do opracowania nowych interwencji terapeutycznych w celu złagodzenia obciążenia związanego z tym wyniszczającym stanem.15
Lepsze zrozumienie dysregulacji szlaków epigenetycznych w endometriozie może prowadzić do nowych strategii terapeutycznych opartych na modulacji epigenetycznej.21
Wiele obiecujących terapii ukierunkowanych na cząsteczki DAMP w antyapoptozie, sterylnym stanie zapalnym i stresie oksydacyjnym powinno zostać opracowanych. Cząsteczki DAMP uwalniane z uszkodzonych komórek endometriotycznych mogą służyć jako łącznik między początkowym uszkodzeniem komórek wywołanym zakażeniem bakteryjnym a późniejszą aktywacją komórek odporności wrodzonej przez sterylny stan zapalny i stres oksydacyjny.9
Opierając się na wynikach badań, autorzy przewidują, że farmakologiczne działanie i przewidywane niskie profile działań niepożądanych suplementacji retinoidami mogą zapewnić nową opcję leczenia długoterminowego zarządzania tą przewlekłą i wyniszczającą chorobą ginekologiczną.22
Leczenie endometriozy, wykorzystujące wgląd w zmiany mikrobiomu jelitowego związane z tą chorobą, niesie wielką obietnicę. Liczne badania zbiorowo oferują przekonujące dowody na zmiany mikrobiomu jelitowego w związku z endometriozą, sugerując jego potencjalne znaczenie w zrozumieniu patogenezy, diagnostyki i zarządzania chorobą.14
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.