Właściwości farmakodynamiczne
Dalacin T 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne klindamycyny

Klindamycyna, składnik aktywny produktu leczniczego Dalacin T (10 mg/ml, emulsja na skórę), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych w leczeniu trądziku (kod ATC: D10 AF 01). Substancja ta wykazuje szereg właściwości farmakodynamicznych istotnych z punktu widzenia jej zastosowania klinicznego w dermatologii.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Klindamycyna jest antybiotykiem z grupy linkozamidów, którego podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy białek bakteryjnych. Działanie to zachodzi poprzez specyficzne wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego. W ten sposób klindamycyna wpływa zarówno na proces składania rybosomu, jak i na przebieg translacji, co prowadzi do zahamowania syntezy białek i w konsekwencji zahamowania wzrostu bakterii.²

Należy podkreślić, że w preparacie Dalacin T klindamycyna występuje w postaci fosforanu klindamycyny, który sam w sobie nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej w warunkach in vitro. Jednakże po aplikacji na skórę, następuje szybka hydroliza fosforanu klindamycyny w warunkach in vivo, co prowadzi do uwolnienia aktywnej formy klindamycyny wykazującej działanie przeciwbakteryjne.³

Parametry farmakodynamiczne

Skuteczność przeciwbakteryjna klindamycyny jest parametrem zależnym od czasu. Kluczowym wskaźnikiem efektywności terapeutycznej jest czas, przez który stężenie klindamycyny utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost danego drobnoustroju. Parametr ten określany jest jako T/MIC (%) i stanowi istotny czynnik determinujący odpowiedź terapeutyczną na zastosowane leczenie.⁴

Oporność drobnoustrojów na klindamycynę

Mechanizmy oporności

Oporność na klindamycynę u bakterii Propionibacterium acnes (obecnie reklasyfikowanych jako Cutibacterium acnes), głównego patogenu w etiopatogenezie trądziku pospolitego, może rozwijać się na skutek dwóch podstawowych mechanizmów molekularnych:

• Mutacje w miejscu wiązania cząsteczki antybiotyku z cząsteczką rRNA – modyfikacje te zmieniają strukturę miejsca docelowego dla klindamycyny, uniemożliwiając jej efektywne wiązanie
• Metylacja określonych nukleotydów w RNA 23S wchodzącym w skład podjednostki 50S rybosomu – proces ten również zakłóca oddziaływanie klindamycyny z rybosomem

⁵

Wyżej wymienione zmiany molekularne mogą prowadzić do zjawiska oporności krzyżowej na makrolidy i streptograminy B, określanego jako fenotyp MLSB. W praktyce klinicznej oznacza to, że drobnoustroje oporne na klindamycynę mogą również wykazywać oporność na inne antybiotyki o podobnym mechanizmie działania, takie jak erytromycyna. Dlatego też izolaty bakteryjne wykazujące oporność na makrolidy powinny być dodatkowo badane pod kątem indukowalnej oporności na klindamycynę metodą dwóch krążków (tzw. D-zone test). Potwierdzono również występowanie oporności krzyżowej pomiędzy klindamycyną a linkomycyną, co ma istotne implikacje dla wyboru właściwej terapii w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy oporne.⁶

Epidemiologia oporności

Częstość występowania nabytej oporności na klindamycynę wśród szczepów bakteryjnych wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne i czasowe. Dane epidemiologiczne wskazują na zmienność wskaźników oporności w zależności od regionu, kraju oraz okresu badawczego. W związku z tym, przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, niezwykle istotne jest kierowanie się aktualnymi, lokalnymi informacjami na temat oporności drobnoustrojów. Jest to szczególnie ważne w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, gdzie wybór odpowiedniego antybiotyku ma krytyczne znaczenie dla powodzenia terapii.⁷

W sytuacjach, gdy z lokalnych danych na temat oporności wynika, że skuteczność klindamycyny w leczeniu określonych zakażeń może być ograniczona, zaleca się konsultację ze specjalistą. Ponadto, w przypadku ciężkich zakażeń oraz przy braku odpowiedzi na zastosowane leczenie, wskazane jest przeprowadzenie diagnostyki mikrobiologicznej obejmującej izolację drobnoustroju oraz określenie jego wrażliwości na klindamycynę.⁸

Kryteria interpretacji wyników badań wrażliwości

Oporność bakterii na klindamycynę jest zazwyczaj określana na podstawie wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC), porównywanych z wartościami granicznymi ustalonymi przez międzynarodowe organizacje zajmujące się normalizacją badań mikrobiologicznych, takie jak Instytut Norm Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) czy Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST). Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku miejscowego stosowania klindamycyny, jak ma to miejsce w preparacie Dalacin T, standardowe wartości graniczne MIC mogą mieć mniejsze zastosowanie kliniczne.⁹

EUCAST zaleca, aby przy stosowaniu miejscowych leków przeciwbakteryjnych stopień oporności określać za pomocą epidemiologicznych wartości odcięcia (ECOFFS), a nie klinicznych wartości granicznych ustalonych dla podania ogólnoustrojowego. Jednakże dla P. acnes EUCAST nie opublikował ani rozkładu wartości MIC, ani wartości ECOFFS. Badania kliniczne wykazują, że wrażliwość na miejscowo stosowaną klindamycynę występuje dopiero przy stosunkowo wysokich stężeniach, wynoszących około 256 mg/l.¹⁰

Aktualne dane o oporności P. acnes

Badania epidemiologiczne dostarczają cennych informacji na temat aktualnego stanu oporności P. acnes na klindamycynę:

• Dane CLSI obejmujące 58 niepowtarzalnych izolatów klinicznych P. acnes zebranych w latach 2010-2012 w szpitalach na terenie Stanów Zjednoczonych wykazały, że 91% tych izolatów było wrażliwych na klindamycynę (MIC ≤ 8 mg/l)
• Belgijskie badanie obserwacyjne (2011-2012) dotyczące bakterii beztlenowych, w którym testowano 22 izolaty P. acnes, wykazało wrażliwość na klindamycynę na poziomie 95,5%
• Wcześniejsze ogólnoeuropejskie badanie obserwacyjne obejmujące 304 izolaty P. acnes wykazało odsetek oporności na klindamycynę na poziomie 15%, stosując wartość graniczną wynoszącą 0,12 mg/l. Jednakże przy zastosowaniu obecnie obowiązującej wartości granicznej 4 mg/l, nie stwierdzono izolatów opornych

¹¹

Wartości graniczne MIC

Zarówno CLSI, jak i EUCAST ustaliły wartości graniczne MIC dla klindamycyny stosowanej ogólnoustrojowo w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe. Mimo że obydwie instytucje przedstawiają te dane w nieco odmienny sposób, wartość graniczna dla oporności jest jednakowa, ponieważ CLSI uwzględnia dodatkowo kategorię wrażliwości pośredniej (4 mg/l).¹²

^{4 mg/l”>13}

¹⁴

Należy podkreślić, że powyższe wartości graniczne zostały opracowane dla zastosowań ogólnoustrojowych klindamycyny i mogą nie mieć bezpośredniego przełożenia na skuteczność terapeutyczną preparatów do stosowania miejscowego, takich jak Dalacin T (10 mg/ml, emulsja na skórę).¹⁵