Choroba creutzfeldta-jakoba
Patofizjologia i mechanizm
Choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD) to prionowa encefalopatia gąbczasta charakteryzująca się konformacyjną zmianą prawidłowego białka prionowego (PrP, 35 kD) w patologiczną formę PrP^Sc, bogatą w β-kartki, odporną na proteazy i tworzącą nierozpuszczalne agregaty amyloidowe w tkance mózgowej. Proces ten prowadzi do neurodegeneracji, utraty neuronów, astrogliozy i wakuolizacji istoty szarej bez istotnej odpowiedzi zapalnej. CJD występuje w formach sporadycznej (85% przypadków), rodzinnej (mutacje w genie PRNP), jatrogennej oraz wariantowej (vCJD, związanej z zakażeniem BSE). Patogeneza obejmuje samopropagację prionów przez nukleację zarodkową, a także udział komórek glejowych – mikrogleju i astrocytów – które, mimo prób fagocytozy PrP, mogą nasilać neurotoksyczność poprzez przewlekły stan zapalny i polaryzację do fenotypu A1. Genetyczny polimorfizm kodonu 129 genu PRNP (M/V) istotnie wpływa na podatność i fenotyp choroby, a różne szczepy prionów determinują heterogenność kliniczną i neuropatologiczną.
- Patofizjologia choroby Creutzfeldta-Jakoba
- Przekształcenie białka prionowego
- Mechanizm propagacji prionów
- Różne formy choroby Creutzfeldta-Jakoba
- Mechanizmy neurodegeneracji w chorobie Creutzfeldta-Jakoba
- Mechanizmy rozprzestrzeniania się prionów w organizmie
- Czynniki wpływające na patogenezę
- Implikacje kliniczne i terapeutyczne
Patofizjologia choroby Creutzfeldta-Jakoba
Choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD) to rzadka, śmiertelna choroba neurodegeneracyjna wywoływana przez priony, które są nieprawidłowo sfałdowanymi białkami. CJD należy do grupy chorób zwanych pasażowalnymi encefalopatiami gąbczastymi, które charakteryzują się postępującym uszkodzeniem mózgu i nieuchronnie prowadzą do śmierci po wystąpieniu objawów klinicznych123.
Przekształcenie białka prionowego
Centralnym mechanizmem patogenezy CJD jest przekształcenie prawidłowego komórkowego białka prionowego (PrPC) w nieprawidłową, chorobotwórczą formę zwaną PrPSc (od angielskiego „scrapie” – trzęsawka owiec). To przekształcenie obejmuje zmianę konformacji z dominującej struktury α-helikalnej do struktury bogatej w β-kartki12. Zmiana strukturalna sprawia, że nieprawidłowe białko staje się odporne na działanie proteaz i nierozpuszczalne, co prowadzi do jego agregacji34.
Prawidłowe białko prionowe (PrPC) jest 35kD błonową glikoproteiną, rozpuszczalną w wodzie i wrażliwą na proteazy. Natomiast nieprawidłowa forma PrPSc jest odporna na działanie proteaz i tworzy nierozpuszczalne złogi amyloidu w tkance mózgowej5. Ta zmiana konformacji prowadzi do degeneracji i utraty neuronów poprzez mechanizm, który nie został jeszcze w pełni poznany6.
Mechanizm propagacji prionów
Unikalną cechą chorób prionowych jest ich zdolność do samopropagacji i przenoszenia. Po utworzeniu PrPSc (endogennie lub wprowadzeniu z zewnątrz), patologiczne białko działa jako matryca, przekształcając prawidłowe białka prionowe w nieprawidłowe12. Ten proces rozpoczyna się od utworzenia małego polimeru nieprawidłowo sfałdowanych prionów (zarodka), który następnie przekształca sąsiednie prawidłowe priony w nieprawidłowe3.
Proces propagacji odbywa się przez mechanizm nukleacji zarodkowej, w którym oligomery PrPSc przekształcają monomery PrPC i włączają je do protofibryli i fibryli4. Liczba nieprawidłowo sfałdowanych cząsteczek białka wzrasta wykładniczo, co prowadzi do gromadzenia się dużej ilości nierozpuszczalnych prionów w komórkach nerwowych5. Ta masa nieprawidłowo sfałdowanych białek zakłóca funkcjonowanie komórek i prowadzi do ich śmierci6.
Różne formy choroby Creutzfeldta-Jakoba
Choroba Creutzfeldta-Jakoba występuje w kilku formach, z których każda ma nieco odmienny mechanizm patogenezy1:
- Sporadyczna CJD (sCJD) – stanowi około 85% wszystkich przypadków. W tej formie PrPSc powstaje spontanicznie z prawidłowego białka prionowego z nieznanych przyczyn12.
- Rodzinna/genetyczna CJD (fCJD) – spowodowana jest mutacją w genie PRNP, który koduje białko prionowe. Te mutacje powodują, że białko prionowe ma większą tendencję do nieprawidłowego fałdowania się32.
- Jatrogenna CJD (iCJD) – powstaje w wyniku przypadkowego zakażenia materiałem zawierającym priony podczas procedur medycznych, takich jak przeszczepy tkanek, zabiegi neurochirurgiczne czy podawanie hormonów wzrostu uzyskanych z przysadek osób zmarłych na CJD12.
- Wariant CJD (vCJD) – związany z spożyciem mięsa zakażonego gąbczastą encefalopatią bydła (BSE, „choroba szalonych krów”)34.
Mechanizmy neurodegeneracji w chorobie Creutzfeldta-Jakoba
Zmiany neuropatologiczne
Charakterystycznymi zmianami neuropatologicznymi w CJD są12:
- Zmiany gąbczaste (wakuolizacja) w istocie szarej mózgu
- Utrata neuronów
- Astroglioza (rozrost komórek glejowych)
- Brak odpowiedzi zapalnej
- Obecność złogów nieprawidłowego białka prionowego opornego na proteazy
Te zmiany powodują postępującą degenerację tkanki mózgowej, prowadząc do szybko postępującej demencji i innych objawów neurologicznych1. PrPSc gromadzi się głównie w neuronach, ale może być również obecne w innych komórkach układu nerwowego2.
Rola komórek glejowych w patogenezie
W patogenezie CJD ważną rolę odgrywają nie tylko neurony, ale również komórki glejowe1:
- Mikroglej – próbuje usunąć PrPSc, ale jednocześnie uwalnia cytokiny prozapalne, które mogą prowadzić do apoptozy neuronów23.
- Astrocyty – również ulegają aktywacji i polaryzują się do neurotoksycznego fenotypu A1, przyczyniając się dodatkowo do uszkodzenia neuronów4.
Aktywacja komórek glejowych może stanowić początkowy mechanizm obronny przeciwko gromadzeniu się PrPSc, biorąc pod uwagę, że mikroglej naturalnie fagocytuje nieprawidłowe białka w mózgu. Jednak ich niezdolność do skutecznego usunięcia PrPSc może wywołać przewlekły stan zapalny w mózgu, przyczyniając się do uszkodzenia neuronów5.
Wpływ układu immunologicznego
Układ odpornościowy odgrywa złożoną rolę w patogenezie chorób prionowych1:
- Po infekcji, kierowanie prionów do tkanek limfoidalnych jest niezbędne do propagacji choroby do ośrodkowego układu nerwowego2.
- W mózgu, aktywacja mikrogleju i wynikająca z tego produkcja cytokin nie tylko nasila neuroinflammację i uszkodzenie mózgu, ale może również łagodzić początek chorób prionowych przez fagocytozę i degradację cząstek PrPSc3.
- Funkcjonalny układ odpornościowy jest wymagany do replikacji prionów i transportu poza OUN4.
Występują różne profile cytokin związane z różnymi szczepami prionów. Zarówno czasowe, jak i przestrzenne wzorce uwalniania cytokin są ściśle powiązane z fazami choroby. Niektóre cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α, i ich receptory, jak IL-1R1, zostały wskazane jako potencjalnie przyspieszające progresję chorób prionowych5.
Mechanizmy rozprzestrzeniania się prionów w organizmie
Drogi inwazji układu nerwowego
W przypadku nabytych form CJD, takich jak wariant CJD (vCJD), priony muszą najpierw dostać się do organizmu, a następnie do ośrodkowego układu nerwowego1. W vCJD, który najczęściej jest związany z spożyciem zakażonego mięsa, priony prawdopodobnie przekraczają błonę śluzową poprzez transmembranowe tunelowanie komórek nabłonkowych (komórki M) i wchodzą w kontakt z układem limfoidalnym związanym z błoną śluzową, w tym z kępkami Peyera, gdzie dochodzi do pierwszej akumulacji2.
Następnie priony mogą rozprzestrzeniać się do innych części układu limforetikularnego (LRS), gdzie gromadzą się głównie w komórkach dendrytycznych pęcherzyków chłonnych i zakończeniach nerwów współczulnych w LRS3. Stąd priony docierają do OUN przez nerwy trzewne na poziomie piersiowego odcinka rdzenia kręgowego i przez włókna przywspółczulne łączące się z mózgiem4.
Oprócz drogi krwiopochodnej, priony mogą dotrzeć do mózgu przez nerw błędny (przywspółczulny)5. W wariancie CJD wykazano, że priony mogą również rozprzestrzeniać się przez układ autonomiczny, w tym zwoje współczulne6.
Dystrybucja prionów w tkankach
Podczas gdy w klasycznych formach CJD zakaźne priony są głównie obecne w ośrodkowym układzie nerwowym, w wariancie CJD priony można znaleźć również w tkankach obwodowych1. W vCJD zakaźność i akumulacja PrPSc są łatwo wykrywalne poza OUN, prawdopodobnie odzwierciedlając obwodową patogenezę tego zaburzenia po doustnej infekcji BSE2.
Badania wykazały obecność prionów vCJD w różnych tkankach obwodowych, takich jak szpik kostny, nerki, gruczoły ślinowe, mięśnie szkieletowe, trzustka, wątroba i serce3. Ta obwodowa akumulacja zakaźności doprowadziła również do pozornie jatrogennego przeniesienia wariantu CJD przy dwóch okazjach, po transfuzji nieleukodeplecjonowanych krwinek czerwonych od dawców, którzy później zmarli z powodu wariantu CJD4.
W sporadycznej CJD wykazano, że PrPSc jest obecne w rzęskach węchowych i centralnej drodze węchowej, ale nie w błonie śluzowej dróg oddechowych5. Wykazano również rozprzestrzenianie się PrPSc z mózgu przez nerw wzrokowy w zarówno sporadycznej, jak i wariantowej CJD6.
Czynniki wpływające na patogenezę
Czynniki genetyczne
Genetyczne determinanty odgrywają kluczową rolę w podatności na CJD i jej patogenezie1. Gen PRNP, kodujący białko prionowe, jest głównym genetycznym determinantem podatności, chociaż kilka badań sugeruje, że również inne geny są ważne2.
Szczególnie ważny jest polimorfizm kodonu 129 genu PRNP, gdzie może występować albo metionina (M), albo walina (V). Ta wariacja ma znaczący wpływ na podatność na CJD i fenotyp choroby34. W przypadku wariantu CJD, prawie wszyscy dotknięci pacjenci byli homozygotami dla metioniny w kodonie 129, co sugeruje, że ta konfiguracja genetyczna zwiększa podatność na tę formę choroby5.
Ponadto, genetyczne formy CJD są związane z określonymi mutacjami w genie PRNP. Na przykład, mutacja V180I prowadzi do formy CJD, która rozwija się w późniejszym wieku, postępuje wolniej i ma mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju mioklonii, objawów móżdżkowych, piramidowych i zaburzeń widzenia w porównaniu z klasyczną sporadyczną CJD6.
Heterogenność fenotypowa
Choroba Creutzfeldta-Jakoba charakteryzuje się znaczną heterogennością fenotypową, która jest kontrolowana przez dwa główne determinanty: genotyp kodonu 129 (M/V) genu PRNP oraz typ (1 lub 2) patogennej formy białka prionowego (PrPD)1.
Badania wykazały, że względne proporcje resPrPD-129M i resPrPD-129V mogą determinować heterogenność fenotypową w podtypie sCJDMV22. Na przykład, czysty fenotyp MV2C charakteryzuje się dużą przewagą resPrPD-129M, podczas gdy w czystym fenotypie MV2K dominującą formą resPrPD jest ta zawierająca walinę w pozycji 1293.
Ponadto, w mieszanych wariantach MV2K-C, proporcje allotypowe resPrPD 129 wydają się korelować z reprezentacjami dwóch histotypów4. W podtypie sCJDMV1, który dzieli histotyp z podtypem homozygotycznym MM1, resPrPD-129M i -129V były reprezentowane w w przybliżeniu równych proporcjach5.
Wpływ różnych szczepów prionów
Różne szczepy prionów mogą prowadzić do różnych fenotypów choroby, co prawdopodobnie wynika z różnic w konformacji PrPSc1. Szczepy prionowe różnią się wskaźnikiem glikozylacji, dystrybucją anatomiczną zmian, okresem inkubacji i objawami klinicznymi2.
Wariant CJD jest związany z wzorami glikozylacji PrPSc, które są odmienne od tych obserwowanych w klasycznym CJD3. Badania eksperymentalne wykazały, że wynik międzygatunkowego przenoszenia prionów nie może być przewidziany przez stopień homologii sekwencji PrP między dwoma gatunkami, ale zależy głównie od szczepu prionowego4.
Wzór glikozylacji PrPSc u nornic zakażonych szczepem ME7 różnił się od tego uzyskanego u nornic zakażonych wszystkimi ludzkimi przypadkami, charakteryzując się najwyższą proporcją di-glikozylowanego PrPSc5. Względne ilości trzech głównych prążków obserwowanych na immunoblotcie dalej charakteryzują fragmenty PrPSc specyficzne dla podtypu6.
Implikacje kliniczne i terapeutyczne
Wyzwania diagnostyczne
Diagnostyka CJD stanowi znaczące wyzwanie, ponieważ złotym standardem dla definitywnej diagnozy jest potwierdzenie histopatologiczne1. Jednakże, nowsze testy zapewniają środki do przyżyciowego rozpoznania w sposób mniej inwazyjny niż biopsja mózgu2.
Zmiany w strukturze białka są badane za pomocą immunotestu zależnego od konformacji (CDI). Ten test identyfikuje PrPSc poprzez odsłonięcie specyficznych epitopów białka, które są demaskowane przy postępującej denaturacji, a przeciwciała specyficzne dla tych obszarów wiążą się i wywołują wynik pozytywny. Jest on 100% swoisty dla choroby, a najnowsze dane pokazują czułość, która jest co najmniej równa innym testom diagnostycznym3.
Diagnostyka obrazowa, szczególnie obrazowanie dyfuzyjne (DWI), oferuje ekscytujący nowy i użyteczny sposób śledzenia przebiegu klinicznego i zaczyna pomagać w zrozumieniu patogenezy tej choroby4. Nieprawidłowości mogą być czasami wykrywane na sekwencjach FLAIR, ale są najbardziej widoczne na sekwencjach DWI, dotykając albo prążkowia, kory nowej, albo kombinacji obu5.
Brak skutecznych terapii
Obecnie nie ma leku na CJD, a postępu choroby nie można spowolnić1. Choroba jest śmiertelna, zwykle w ciągu miesięcy lub kilku lat2. Niektóre leki mogą być podawane w celu złagodzenia objawów, ale nie zatrzymują postępu choroby3.
Ponieważ nie ma skutecznego leczenia choroby Creutzfeldta-Jakoba, zapobieganie jej rozprzestrzenianiu się jest niezbędne. Tylko nabyta CJD może być zapobiegana4. Rutynowe procedury czyszczenia i sterylizacji nie niszczą prionów. Jednakże, wybielacz i inne techniki czyszczenia, które specyficznie ukierunkowane są na priony, są skuteczne5.
Potencjalne kierunki badań
Lepsze zrozumienie mechanizmów neurodegeneracji w CJD i innych chorobach prionowych będzie miało duży wpływ na zdrowie ludzi, biorąc pod uwagę, że nakładające się mechanizmy chorobowe leżą u podstaw patogenezy bardziej powszechnych zaburzeń neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera i Parkinsona1.
Mimo że nasze zrozumienie chorób prionowych znacznie wzrosło, wiele ważnych pytań pozostaje bez odpowiedzi, w tym: 1) jaka jest struktura ludzkich prionów; 2) jakie są mechanizmy neurotoksyczności prionów; 3) jakie czynniki kontrolują powstawanie, propagację i usuwanie prionów w mózgu; i 4) w jakim stopniu te zasady mają zastosowanie do innych zaburzeń neurodegeneracyjnych2.
Zidentyfikowanie STX6 jako czynnika ryzyka TWAS/PWAS lokalizującego się w oligodendrocytach dalej implikuje UPR (odpowiedź na nieprawidłowo sfałdowane białka) w ludzkim sCJD. Zaproponowano, że to leży u podstaw definiującej cechy histopatologicznej sCJD: degeneracji gąbczastej. Dlatego identyfikacja PDIA4 w tym badaniu i jego silne powiązania z UPR są zgodne z pojawiającym się tematem w dziedzinie chorób prionowych, że dysregulowana UPR jest czynnikiem napędzającym neurotoksyczność3.
Pojawia się nowa hipoteza, że burza mediatorów zapalnych występująca w COVID-19 może przyspieszać patogenezę CJD, a tym samym szybki postęp neurodegeneracji. Istnieje obserwacyjne poparcie dla tej hipotezy, ponieważ burza zapalna występująca w COVID-19 uwalnia masowe ilości mediatorów zapalnych, które są wystarczające do aktywacji astrocytów A1, co jest bezpośrednio związane z propagacją PrPSc4.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.