Właściwości farmakodynamiczne leku Auglavin PPH

Auglavin PPH należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Lek zawiera amoksycylinę trójwodną w ilości odpowiadającej 400 mg amoksycyliny oraz potasu klawulanian w ilości odpowiadającej 57 mg kwasu klawulanowego w każdych 5 ml sporządzonej zawiesiny doustnej.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina stanowi półsyntetyczną penicylinę należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie polega na hamowaniu jednego lub większej liczby enzymów, określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP), które uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu – integralnego składnika strukturalnego ściany komórki bakteryjnej. Hamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej bakterii, co zazwyczaj skutkuje lizą komórki i śmiercią patogenu.²

Należy podkreślić, że amoksycylina jest podatna na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne, co ogranicza jej spektrum działania – nie obejmuje ono drobnoustrojów produkujących te enzymy. W tym miejscu istotną rolę odgrywa kwas klawulanowy, który posiada strukturę zbliżoną do penicylin. Jego głównym zadaniem jest unieczynnianie niektórych beta-laktamaz, co zabezpiecza amoksycylinę przed degradacją. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem determinującym skuteczność amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie w organizmie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC).^{MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>4}

Mechanizmy oporności

Występują dwa główne mechanizmy nabywania oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:⁵

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają hamowaniu przez kwas klawulanowy, w tym enzymy należące do klas B, C i D
• Zmiana struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego

Dodatkowe mechanizmy oporności obejmują zmniejszoną przepuszczalność błony komórkowej bakterii oraz obecność systemów aktywnego usuwania antybiotyku (pompy efflux), które mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie wśród bakterii Gram-ujemnych.⁶

Wartości graniczne

Wartości graniczne MIC (minimalne stężenie hamujące) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST).⁷

1. Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.
2. Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.
3. Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach granicznych ampicyliny.
4. Wartości graniczne dla szczepów opornych R >8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.
5. Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.^{8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne. […] 5 Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.”>8}

Warto zaznaczyć, że częstość występowania oporności dla poszczególnych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się w czasie oraz wykazywać zmienność geograficzną. Należy uwzględniać lokalne dane dotyczące oporności, szczególnie podczas terapii ciężkich zakażeń. W przypadkach gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność preparatu, przynajmniej w odniesieniu do niektórych typów infekcji, zaleca się konsultację ze specjalistą.⁹

Wrażliwość drobnoustrojów na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Szczepy drobnoustrojów można podzielić na trzy kategorie w zależności od ich wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:¹⁰

Szczepy zwykle wrażliwe:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – paciorkowiec kałowy, odpowiedzialny za różne zakażenia, w tym infekcje dróg moczowych i zapalenie wsierdzia
• Gardnerella vaginalis – bakteria związana z bakteryjnym zapaleniem pochwy
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – gronkowiec złocisty, mogący powodować szerokie spektrum zakażeń
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę) – grupa gronkowców odpowiedzialnych m.in. za zakażenia związane z implantami
• Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupa B, powodujący m.in. zakażenia noworodków
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – paciorkowce grupy A, powodujące m.in. anginę paciorkowcową
• Grupa Streptococcus viridans – zieleniące paciorkowce występujące w jamie ustnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga sp. – bakterie występujące w jamie ustnej, mogące powodować zakażenia u osób z obniżoną odpornością
• Eikenella corrodens – patogen występujący w jamie ustnej i górnych drogach oddechowych
• Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna, powodująca m.in. zapalenie oskrzeli i płuc
• Moraxella catarrhalis – jeden z czynników zapalenia zatok i ucha środkowego
• Pasteurella multocida – bakteria często związana z infekcjami po ugryzieniach zwierząt

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis – beztlenowiec występujący w przewodzie pokarmowym, powodujący m.in. zakażenia wewnątrzbrzuszne
• Fusobacterium nucleatum – występuje głównie w jamie ustnej, powoduje zakażenia mieszane
• Prevotella sp. – bakterie występujące w jamie ustnej i układzie rozrodczym kobiet

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – gatunek o zwiększonej naturalnej oporności na penicyliny

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, powodująca m.in. zakażenia dróg moczowych
• Klebsiella oxytoca – powoduje zakażenia dróg oddechowych i moczowych
• Klebsiella pneumoniae – wywołuje zapalenie płuc i inne infekcje
• Proteus mirabilis – częsty czynnik zakażeń dróg moczowych
• Proteus vulgaris – patogen oportunistyczny

Drobnoustroje o oporności naturalnej:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter sp. – patogeny szpitalne o znacznej oporności na antybiotyki
• Citrobacter freundii – powoduje zakażenia oportunistyczne
• Enterobacter sp. – patogeny szpitalne związane z zakażeniami układu moczowego i oddechowego
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny choroby legionistów
• Morganella morganii – powoduje zakażenia dróg moczowych, ran i sepsy
• Providencia sp. – powoduje zakażenia dróg moczowych i inne infekcje oportunistyczne
• Pseudomonas sp. – patogeny oportunistyczne o wysokiej oporności na antybiotyki
• Serratia sp. – powodują zakażenia szpitalne
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen oportunistyczny o wielolekowej oporności

Inne drobnoustroje naturalnie oporne:

• Chlamydophila pneumoniae – czynnik atypowego zapalenia płuc
• Chlamydophila psittaci – powoduje psitakozę (ornitoza)
• Coxiella burnetti – czynnik etiologiczny gorączki Q
• Mycoplasma pneumoniae – powoduje atypowe zapalenie płuc

Ważne uwagi kliniczne:¹¹

• Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) wykazują oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym
• W leczeniu zakażeń wywoływanych przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny nie należy stosować tej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym
• W niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u ponad 10% izolatów