Nowotwór
Patofizjologia i mechanizm

Nowotwory są chorobami genetycznymi charakteryzującymi się niekontrolowaną proliferacją komórek, inwazją tkanek oraz zdolnością do przerzutowania. Patogeneza nowotworów obejmuje akumulację mutacji somatycznych w proto-onkogenach, genach supresorowych oraz genach naprawy DNA, prowadząc do dysregulacji cyklu komórkowego, unikania apoptozy, zwiększonej angiogenezy i inwazji. Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w onkogenezę to m.in. MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, TGF-β oraz JAK/STAT, które współdziałają w złożonej sieci regulacyjnej. Mikrośrodowisko guza, w tym interakcje z komórkami stromalnymi i układem odpornościowym, odgrywa istotną rolę w progresji nowotworu, a mechanizmy ucieczki immunologicznej, takie jak ekspresja TGF-β czy blokada kostymulacji limfocytów T, utrudniają skuteczną odpowiedź immunologiczną. Czynniki środowiskowe, zwłaszcza dym tytoniowy zawierający ponad 5000 substancji chemicznych i 62 karcynogeny (w tym PAH, nikotynę i NNK), indukują mutacje i aktywują onkogeny, co potęguje rozwój nowotworów. Uszkodzenia oksydacyjne DNA przez wolne rodniki oraz zaburzenia epigenetyczne dodatkowo przyczyniają się do kancerogenezy.

  1. Podstawowa patogeneza nowotworów
    1. Zmiany genetyczne i molekularne w nowotworach
    2. Mechanizm powstawania komórek nowotworowych
  2. Molekularne mechanizmy kancerogenezy
    1. Nieprawidłowości w regulacji cyklu komórkowego
    2. Aktywacja onkogenów i inaktywacja genów supresorowych
    3. Szlaki sygnałowe w nowotworach
    4. Mikrośrodowisko guza
  3. Mechanizmy oporności na leki i ucieczki immunologicznej
    1. Główne mechanizmy oporności na leki
    2. Mechanizmy ucieczki immunologicznej
  4. Czynniki środowiskowe a patogeneza nowotworu
    1. Rola tytoniu w patogenezie nowotworów
    2. Mechanizm działania nikotyny
    3. Stres oksydacyjny i uszkodzenia DNA
  5. Nowe badania w patogenezie nowotworów
    1. Rola układu nerwowego w patogenezie nowotworu
    2. Rola wadliwych RNA w rozwoju nowotworu
    3. Dynamika struktury chromosomów a rozwój nowotworów
  6. Nowe podejścia terapeutyczne w leczeniu nowotworów
    1. Immunoterapia i terapia celowana
    2. Nowe mechanizmy leków przeciwnowotworowych
    3. Repurposing leków w terapii przeciwnowotworowej
    4. Kolejne rozdziały

Podstawowa patogeneza nowotworów

Nowotwór to grupa chorób charakteryzujących się niekontrolowanym podziałem komórek i zdolnością do inwazji okolicznych tkanek oraz tworzenia przerzutów do odległych narządów. Fundamentalną nieprawidłowością prowadzącą do rozwoju nowotworu jest ciągła, nieregulowana proliferacja komórek nowotworowych, która wynika z nagromadzenia licznych zaburzeń w wielu komórkowych systemach regulacyjnych1. Jedną z podstawowych cech nowotworu jest klonalność guza, czyli rozwój guzów z pojedynczych komórek, które zaczynają nieprawidłowo proliferować12.

Rozwój nowotworu jest procesem wieloetapowym, w którym komórki stopniowo stają się złośliwe poprzez postępującą serię zmian. Na poziomie komórkowym rozwój nowotworu jest postrzegany jako proces wieloetapowy obejmujący mutację i selekcję komórek o stopniowo zwiększającej się zdolności do proliferacji, przeżycia, inwazji i przerzutowania13.

Pierwszym etapem w procesie nowotworzenia, zwanym inicjacją nowotworu, jest zazwyczaj rezultat zmian genetycznych prowadzących do nieprawidłowej proliferacji pojedynczej komórki4. Progresja guza postępuje w miarę występowania dodatkowych mutacji w komórkach populacji guza. Proces ten nazywany jest selekcją klonalną, ponieważ nowy klon komórek nowotworowych rozwinął się na podstawie zwiększonej szybkości wzrostu lub innych właściwości (takich jak przeżycie, inwazja lub przerzutowanie), które zapewniają selektywną przewagę4.

Zmiany genetyczne i molekularne w nowotworach

Nowotwór jest chorobą genetyczną, która może powstać w wyniku połączonego wpływu wielu czynników zewnętrznych wraz z wewnętrznymi zmianami genetycznymi52. Rozwój tej choroby na poziomie komórkowym obejmuje mutacje somatyczne w DNA, po których następuje ekspozycja na czynniki rakotwórcze. Te mutacje somatyczne powodują translokację i wzmocnienie określonych genów, co przekłada się na charakterystyczną ekspresję zmodyfikowanych genów, zwanych proto-onkogenami5.

Zmiany genetyczne powodujące nowotwór mogą wystąpić z powodu2:

  • Błędów powstających podczas podziału komórek
  • Uszkodzeń DNA spowodowanych przez czynniki środowiskowe, takie jak promieniowanie lub substancje rakotwórcze
  • Dziedziczenia określonych mutacji genetycznych

2

Zmiany genetyczne, które przyczyniają się do rozwoju nowotworów, zazwyczaj dotyczą trzech głównych typów genów6:

  • Proto-onkogeny – zaangażowane w normalny wzrost i podział komórek. Gdy te geny ulegają mutacji lub są nadmiernie aktywne, mogą stać się genami wywołującymi nowotwór (onkogenami), pozwalając komórkom na wzrost i przeżycie, gdy nie powinny.
  • Geny supresorowe nowotworu – również zaangażowane w kontrolowanie wzrostu i podziału komórek. Komórki z określonymi zmianami w genach supresorowych mogą dzielić się w niekontrolowany sposób.
  • Geny naprawy DNA – zaangażowane w naprawę uszkodzonego DNA. Komórki z mutacjami w tych genach mają tendencję do rozwijania dodatkowych mutacji w innych genach i zmian w chromosomach, takich jak duplikacje i delecje części chromosomów.

67

Mutacje te mogą być dziedziczone lub nabyte w ciągu życia osoby z powodu narażenia na czynniki środowiskowe, takie jak dym tytoniowy, promieniowanie i niektóre substancje chemiczne3. Większość zmian DNA powodujących nowotwór występuje w sekcjach DNA zwanych genami. Zmiany te są również nazywane zmianami genetycznymi2.

Mechanizm powstawania komórek nowotworowych

Patofizjologia nowotworu obejmuje kilka etapów3:

  1. Inicjacja – występuje mutacja w DNA komórki, prowadząca do aktywacji onkogenów (genów promujących wzrost komórek) lub inaktywacji genów supresorowych nowotworu (genów hamujących wzrost komórek).
  2. Promocja – zmutowane komórki są stymulowane do szybkiego podziału i wzrostu, tworząc małą grupę nieprawidłowych komórek.
  3. Progresja – nieprawidłowe komórki nadal dzielą się i rosną, tworząc guz, który może nacieczać otaczające tkanki i rozprzestrzeniać się do innych części ciała przez krwiobieg lub układ limfatyczny.

38

Komórki nowotworowe wykazują typowo nieprawidłowości w mechanizmach regulujących normalną proliferację komórek, różnicowanie i przeżycie9. Są one również mniej rygorystycznie regulowane niż normalne komórki przez interakcje komórka-komórka i komórka-macierz9.

Złośliwe komórki zazwyczaj wydzielają proteazy, które trawią składniki macierzy pozakomórkowej, umożliwiając komórkom nowotworowym inwazję sąsiednich normalnych tkanek9. Inną ogólną cechą większości komórek nowotworowych jest to, że nie różnicują się prawidłowo9. Wiele komórek nowotworowych nie poddaje się apoptozie, a zatem wykazuje zwiększoną długość życia w porównaniu do ich normalnych odpowiedników9. Ta niezdolność komórek nowotworowych do poddania się zaprogramowanej śmierci komórki znacząco przyczynia się do rozwoju guza9.

Molekularne mechanizmy kancerogenezy

Nowotwór jest chorobą o złożonym patomechanizmie, w którym zrozumienie molekularnych podstaw jest kluczowe dla opracowania skutecznych metod diagnostycznych i terapeutycznych. Na poziomie molekularnym rozwój nowotworu należy rozumieć jako akumulację wielu zmian genetycznych i epigenetycznych w jądrze komórkowym, które zachodzą przez długi okres czasu10.

Proces nowotworowy rozpoczyna się, gdy dana komórka wymyka się spod kontroli mechanizmów określających jej podział i lokalizację. Jej cykl komórkowy jest podobny do cyklu normalnych komórek, z tą różnicą, że komórka ta nie poddaje się mechanizmom regulacyjnym i staje się niewrażliwa na sygnały pochodzące od innych komórek10.

Nieprawidłowości w regulacji cyklu komórkowego

W procesie nowotworowym występują liczne zaburzenia w mechanizmach regulujących cykl komórkowy. Na inicjację i progresję procesu nowotworowego wpływają1011:

  • Nieprawidłowości w regulacji cyklu komórkowego
  • Mutacje w proto-onkogenach i genach supresorowych nowotworów
  • Zaburzenia procesu naprawy DNA
  • Zwiększona ekspresja czynników wzrostu i angiogenezy
  • Unikanie apoptozy (mutacje genów anty- i pro-apoptotycznych)
  • Zwiększona aktywność telomerazy
  • Inwazja tkanek i przerzutowanie

11

Ważną rolę odgrywa również niestabilność całego genomu komórkowego, która występuje na początku procesu kancerogenezy. Jest ona wynikiem stopniowego gromadzenia się różnych nieprawidłowości genetycznych. Prowadzi to do osłabienia struktury DNA i jego większej podatności na dalsze mutacje11.

Aktywacja onkogenów i inaktywacja genów supresorowych

Istotą każdego procesu nowotworowego jest brak hamowania proliferacji lub przyspieszenie proliferacji, tak że komórka nie jest wrażliwa na sygnały hamujące. Geny supresorowe nowotworów, w których mutacje w komórkach raka płuca są najczęstsze, obejmują TP53, RB i p16. Proto-onkogeny, które najczęściej ulegają mutacji w raku płuca, to rodziny genów MYC, RAS i HER. Duże znaczenie ma również proces rearanżacji genu ALK11.

Zmiana funkcji tych genów jest jednym z najważniejszych elementów w patogenezie raka. Molekularne podstawy raka pokazują, że do rozwoju tego nowotworu potrzebna jest akumulacja wielu nieprawidłowości genetycznych12.

Szlaki sygnałowe w nowotworach

Rak jest wynikiem dysregulacji kilku kluczowych szlaków sygnałowych, które zbiorowo przyczyniają się do cech nabytych podczas onkogenezy. Oprócz często implikowanej osi sygnałowej Wnt/β-katenina, szlak MAPK/ERK wyłania się jako kluczowa droga transdukcji sygnału, która wpływa na proliferację komórkową i różnicowanie13.

Kaskada PI3K/AKT/mTOR jest kolejną centralną siecią sygnałową, która, gdy jest nieprawidłowa, prowadzi do zwiększonego wzrostu komórkowego, przeżycia i metabolizmu, dając tym samym przewagę proliferacyjną komórkom nowotworowym. Szlak TGF-β, o wielopłaszczyznowych rolach we wzroście komórek i różnicowaniu, wykazuje funkcję zależną od kontekstu w raku jelita grubego13.

Szlak sygnałowy JAK/STAT, który jest często aktywowany w odpowiedzi na cytokiny i czynniki wzrostu, ma znaczącą rolę w raku związanym z zapaleniem, wpływając na mikrośrodowisko guza, angiogenezę i mechanizmy ucieczki immunologicznej13.

Te szlaki nie działają w izolacji, ale są częścią złożonej i przeplatającej się sieci zdarzeń sygnalizacyjnych. Rozmowa krzyżowa między szlakami może dodatkowo komplikować odpowiedź komórkową i rozwój skutecznych strategii terapeutycznych14.

Mikrośrodowisko guza

Mikrośrodowisko guza charakteryzuje się interakcjami między komórkami nowotworowymi, komórkami stromalnymi i komórkami układu odpornościowego, które dalej modulują karcynogenezę15. Zachowanie i właściwości biologiczne guzów są kształtowane przez wzajemne oddziaływanie między otaczającymi komórkami stromalnymi a komórkami nabłonkowymi raka w mikrośrodowisku guza16.

Transformacja nabłonkowo-mezenchymalna (EMT) umożliwia zlokalizowanym komórkom pierwotnego guza rozwinięcie inwazyjnych i migracyjnych zdolności, pozwalając im na rozprzestrzenianie się i tworzenie przerzutów w odległych miejscach16. Fakt, że regulacja androgenowa rządzi tym procesem fenotypowym, podkreśla potrzebę badania mikrośrodowiska guza w celu zrozumienia powstawania, progresji i ostatecznie rozprzestrzeniania się guza do innych części ciała17.

Mechanizmy oporności na leki i ucieczki immunologicznej

Oporność na leki stanowi istotną przeszkodę w skutecznym leczeniu nowotworów. Zrozumienie mechanizmów oporności jest kluczowe dla opracowania nowych strategii terapeutycznych18.

Główne mechanizmy oporności na leki

Zamiast klasyfikowania oporności na leki według typu leku bez zrozumienia podstawowych mechanizmów, bardziej odpowiednie jest podejście oparte na mechanizmach. Główne mechanizmy oporności na leki w nowotworach to19:

  1. Nieprawidłowości w transporcie przezbłonowym – rodzina transporterów ABC jest głównie odpowiedzialna za wypływ leków. Nieprawidłowa ekspresja miRNA odgrywa rolę w regulacji transporterów ABC, wywołując tym samym oporność w raku jajnika.
  2. Zmiany w naprawie uszkodzeń DNA (DDR) – kompleks MRE11-RAD50-NBS1 (MRN), ważny czynnik rekombinacji homologicznej, najpierw wykrywa uszkodzenia DNA, a następnie aktywuje cząsteczki sygnałowe.
  3. Dysregulacja szlaków związanych z rakiem – szlak TGF-β hamuje odpowiedź immunologiczną w mikrośrodowisku guza i przyczynia się do chemooporności.
  4. Modyfikacje epigenetyczne – rosnące dowody pokazują, że nieprawidłowa regulacja epigenetyczna prowadzi do oporności na leki w nowotworach.

1920

Te mechanizmy oporności krzyżują się ze sobą i mogą wzajemnie zakłócać swoje działanie poprzez generowanie immunosupresyjnego środowiska, co powoduje oporność na leki, w tym oporność na immunoterapię20.

Mechanizmy ucieczki immunologicznej

Komórki nowotworowe opracowały szereg strategii, które pomagają im uniknąć lub oprzeć się odpowiedzi immunologicznej gospodarza21. Proces unikania odpowiedzi immunologicznej, zwany ucieczką guza, może wynikać z pojawienia się jednego lub więcej z następujących mechanizmów21:

  • Wirusy wywołujące nowotwory ewoluowały w sposób zmniejszający ekspresję klasy I MHC i ich składanie z peptydami, blokując tym samym prezentację antygenu wirusowego limfocytom T cytotoksycznym22.
  • W niektórych przypadkach przeciwciała wytworzone przeciwko gospodarzowi noszącemu guz mogą wiązać się z antygenami guza, skutecznie blokując epitopy przed limfocytami T cytotoksycznymi22.
  • Jeśli antygeny te nie są niezbędne do wzrostu lub przeżycia fenotypu transformowanego, warianty z utratą antygenu mają przewagę wzrostową w gospodarzu, a zatem przeżywają i proliferują22.
  • Jeśli komórki guza są B7-ujemne, czyli brakuje im cząsteczek kostymulujących, nie występuje maksymalne różnicowanie limfocytów T cytotoksycznych przeciwnowotworowych, a zatem odpowiedź komórek T efektorowych22.

Niektóre komórki nowotworowe wytwarzają immunosupresyjne produkty guza, takie jak transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) w dużej ilości, aby hamować podział komórek i funkcję efektorową limfocytów i makrofagów23. Antygen guza na powierzchni komórki może być ukryty przed układem odpornościowym przez cząsteczki glikokaliksu, takie jak kwas sjalowy23.

Niektóre guzy zapobiegają wywołaniu odpowiedzi zapalnej poprzez wydzielanie cytokin/czynników wzrostu, takich jak IL-10 lub czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), które zakłócają aktywację i różnicowanie komórek dendrytycznych lub blokują produkcję cząsteczek pro-zapalnych przez komórki guza23.

Punkty kontrolne immunologiczne to oparte na receptorach kaskady sygnalizacyjne, które hamują limfocyty T i indukują tolerancję immunologiczną, umożliwiając nowotworom uniknięcie nadzoru immunologicznego i ucieczki przed wykryciem24.

Czynniki środowiskowe a patogeneza nowotworu

Czynniki środowiskowe odgrywają znaczącą rolę w patogenezie nowotworów. Badania wykazały, że nowotwór jest chorobą wieloczynnikową, a oprócz zaburzeń genetycznych, istotny wpływ mają również czynniki środowiskowe25.

Rola tytoniu w patogenezie nowotworów

Wśród wszystkich czynników środowiskowych, tytoń, uznawany za główną przyczynę chorób układu oddechowego i sercowo-naczyniowego, odgrywa kluczową rolę w patogenezie i progresji nowotworów25. W tytoniu wykryto ponad 5000 substancji chemicznych i 62 karcynogeny, które mogą przyczyniać się do onkogenezy poprzez aktywację onkogenów, hamowanie genów supresorowych nowotworów, zmiany genetyczne i epigenetyczne, zmiany szlaków wzrostu, angiogenezę i przerzutowanie25.

Wśród wielu składników dymu tytoniowego, trzy karcynogeny, w tym wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (PAH), nikotyna i pochodna nikotyny nitrozamina ketonu (NNK), przekonująco odgrywają główne role w patogenezie szerokiego zakresu nowotworów25. Te toksyczne i rakotwórcze substancje zmieniają ekspresję onkogenów, supresorów nowotworów, naprawy DNA i, co nie mniej ważne, genów związanych z apoptozą poprzez kilka mechanizmów, takich jak mutacje punktowe, delecje, translokacje i rekombinacja genów25.

Ponadto nie należy nie doceniać udziału różnych onkogennych szlaków transdukcji sygnału, takich jak PI3K/AKT, STAT3, ERK1/2 i COX-2 w nowotworach wywołanych przez tytoń25.

Mechanizm działania nikotyny

Nikotyna, jako główny składnik tytoniu, wiąże się z nikotynowymi receptorami acetylocholiny (nAchR), receptorem czynnika wzrostu naskórka (EGFR) i receptorem beta-adrenergicznym (AR-β), i odgrywa ważną rolę w rozwoju nowotworu26. Nikotyna zwiększa potencjał proliferacyjny komórek poprzez aktywację szlaku sygnałowego PI3K/AKT, jako fundamentalnej osi w onkogenezie, wzroście guza i oporności na leki26.

Przekonujące dowody wskazują, że jednym z mechanizmów, za pomocą których nikotyna bierze udział w angiogenezie, jest zwiększenie ekspresji i wydzielania tlenku azotu (NO), środka zwężającego naczynia i mediatora angiogenezy, z komórek śródbłonka27. Długotrwałe stosowanie nikotyny zmniejsza ekspresję cząsteczek adhezyjnych, takich jak E-kadheryna i β-katenina w komórkach raka płuca27.

Wykazano, że nikotyna zwiększa przerzutowanie raka przełyku poprzez regulację w górę i zwiększenie aktywności zarówno MMP-2, jak i COX-227. Aktywacja szlaku sygnałowego nieneuronalnych nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAchR), który ma znaczące implikacje dla nowotworu i chorób sercowo-naczyniowych, jest głównym mechanizmem, za pomocą którego te składniki stymulują wzrost i potencjał proliferacyjny komórek złośliwych27.

Stres oksydacyjny i uszkodzenia DNA

Uszkodzenie oksydacyjne jest związane z tworzeniem się guza. Wolne rodniki, które powstają w wyniku stresu oksydacyjnego, prowadzą do uszkodzenia DNA. Te wolne rodniki, jeśli nie zostaną naprawione, mogą powodować mutacje zasad, łączenie krzyżowe DNA, przerwanie nici i złamanie i reorganizację chromosomów2829.

Związki fitochemiczne obecne w naszej diecie mają potencjał modulowania rozwoju nowotworów i opóźniania wzrostu guza dzięki swojej zdolności do wychwytywania wolnych rodników. Mogą one pozytywnie wpływać na procesy sygnalizacji komórkowej, odpowiedzi na stres oksydacyjny i stany zapalne2829. Istnieje wiele dowodów na korzystne działanie flawonoidów, karotenoidów, kwasów fenolowych i związków organosiarczanowych na obniżanie regulacji niektórych szlaków rakotwórczych2829.

Nowe badania w patogenezie nowotworów

Prowadzone są intensywne badania nad molekularnymi mechanizmami rozwoju nowotworów. Dzięki szybkiemu rozwojowi biologii molekularnej, który obserwuje się w ostatnich latach, powstają możliwości dogłębnej analizy zmian w genomie, które prowadzą do rozwoju nowotworów12.

Rola układu nerwowego w patogenezie nowotworu

Aktywność neuronów w pobliżu guzów jest związana z szeregiem mechanizmów komórkowych, w tym ułatwieniem proliferacji komórek nowotworowych, tworzeniem synaps, angiogenezą i polaryzacją makrofagów30. Układ nerwowy przyspiesza wzrost guza, przerzutowanie i mikrośrodowisko guza zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio poprzez działanie cząsteczek sygnałowych30.

Neurony wydzielają również neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) za pomocą mechanizmu parakrynnego, który wiąże się z receptorem TrkB. Ta interakcja ułatwia transport receptorów α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowych (AMPAR) do błony komórkowej glejaka, prowadząc do zwiększonej amplitudy prądów wywołanych glutaminianem w komórkach nowotworowych31.

Zaangażowanie układu nerwowego w rozwój guza jest złożone i wieloaspektowe. Nie jest tak, że wszystkie połączenia nerwowe niezmiennie stymulują proliferację wszystkich typów guzów32. Co ciekawe, w pewnych przypadkach zaobserwowano, że aktywność neuronalna wywiera efekt przeciwnowotworowy, zjawisko, które zostało udokumentowane w agresywnych nowotworach, takich jak rak trzustki i piersi32.

Rola wadliwych RNA w rozwoju nowotworu

Niedawne badania z Boston Children’s Hospital i Dana-Farber Cancer Institute wskazują na gen, który, gdy ulega mutacji, powoduje nowotwór poprzez mechanizm wcześniej nieobserwowany: niezdolność komórek do usuwania swoich „śmieci”, a mianowicie wadliwych nici RNA33.

Ten mechanizm wydaje się występować w wielu różnych nowotworach i mógłby stanowić całkowicie nowy zestaw celów w terapii nowotworowej33. Badając RNA wytwarzane przez komórki czerniaka, naukowcy zauważyli, ku swojemu zaskoczeniu, wiele krótkich, wadliwych RNA33.

Dla komórek normalne jest wytwarzanie małej ilości krótkich, wadliwych RNA. Ale normalnie maszyneria nadzoru w jądrze komórkowym wykrywa je i usuwa33. Te cząsteczki „śmieciowego” RNA same w sobie dramatycznie przyspieszały progresję czerniaka33.

Badania wykazały, że CDK13 znajduje się w centrum systemu nadzoru/oczyszczania RNA komórki34. Ogólnie rzecz biorąc, praca sugeruje, że CDK13 lub białka, które reguluje, mogą potencjalnie być celem leczenia wielu nowotworów34.

Dynamika struktury chromosomów a rozwój nowotworów

Nowotwór odzwierciedla dysregulację podstawowej sieci genowej, która jest silnie związana z organizacją genomu 3D35. Wiele wysiłku włożono w wyjaśnienie wariantów strukturalnych chromosomów w nowotworach, podczas gdy dynamiczny obraz tego, jak chromosomy strukturalnie ewoluują podczas powstawania nowotworów, jest nadal brakujący35.

Najnowsze badania integrują dane Hi-C do symulacji polimerowych, aby zbudować strukturalne zespoły chromosomów w normalnych komórkach i komórkach nowotworowych35. Ustalenia wskazują na tworzenie stanów podobnych do komórek macierzystych podczas powstawania nowotworów z perspektywy struktury chromosomów35.

Badacze wykazali, że kanceryzacja komórek i ich odwrócenie są wysoce nieodwracalnymi procesami pod względem ścieżek przejścia strukturalnego chromosomów, przestrzennego przemieszczania się miejsc chromosomowych i pętli histerezy analizy ewolucji kontaktów35.

Proces zawiera początkowe przeprogramowanie w kierunku komórki macierzystej, a następnie różnicowanie w kierunku komórki nowotworowej, czemu towarzyszy początkowy wzrost, a następnie spadek stemness komórki36.

Nowe podejścia terapeutyczne w leczeniu nowotworów

Zrozumienie molekularnych mechanizmów patogenezy nowotworów pozwala na opracowywanie coraz skuteczniejszych terapii przeciwnowotworowych. W ostatnich latach pojawiło się coraz więcej leków, które są ukierunkowane na określone cechy komórek nowotworowych37.

Immunoterapia i terapia celowana

Wiele wysiłku wkłada się również w immunoterapię, w której własny układ odpornościowy pacjenta jest stymulowany do energicznej walki z komórkami nowotworowymi37. To, co sprawia, że leczenie nowotworów jest tak trudne, to fakt, że guz często znajduje sposoby na uniknięcie terapii i kontynuowanie wzrostu37. Potrzebne są wielorakie strategie i terapie kombinowane, aby przechytrzyć tak sprytne komórki nowotworowe37.

Nowe mechanizmy leków przeciwnowotworowych

Badania prowadzone w Keck School of Medicine of USC ujawniły kluczowe szczegóły dotyczące przerzutowania komórek nowotworowych i sugerują nowe podejścia terapeutyczne dla zatrzymania ich rozprzestrzeniania38. Badania koncentrują się na białku chaperonowym komórki znanym jako GRP78, które pomaga regulować fałdowanie innych białek wewnątrz komórek38.

Ale gdy komórki są w stresie, białko chaperonowe migruje do jądra komórki, gdzie zmienia aktywność genów i zachowanie komórki, umożliwiając komórkom nowotworowym większą mobilność i inwazyjność38. Ustalenia te mogą reprezentować zmianę paradygmatu dla biologii komórkowej i mają implikacje dla badań nad terapiami przeciwnowotworowymi38.

W innym badaniu Uniwersytetu Teksańskiego MD Anderson Cancer Center opisano wcześniej niewyjaśniony typ śmierci komórki zwany disulfidptozą, który mógłby otworzyć drzwi dla nowych strategii terapii przeciwnowotworowej39. Disulfidptoza jest wywoływana, gdy komórki z wysokim poziomem białka SLC7A11 są poddawane głodzeniu glukozy39.

Komórki nowotworowe polegają na SLC7A11, aby importować cystynę do utrzymania równowagi redoks i przeżycia komórek39. Głodzenie tych komórek z glukozy może przytłoczyć je toksycznymi cząsteczkami disiarczkowymi, co prowadzi do szybkiej śmierci komórki39.

Ponieważ SLC7A11 jest wysoko ekspresjonowany w wielu nowotworach, może istnieć okno terapeutyczne do hamowania transporterów glukozy i indukowania disulfidptozy w tych komórkach, pozostawiając normalne komórki nienaruszone40. Dalsze zrozumienie tych mechanizmów mogłoby zapewnić dodatkowe cele dla terapii przeciwnowotworowych40.

Inżynierowie genomu z Chinese Academy of Sciences skonstruowali atenuowany szczep bakterii, nazwany Designer Bacteria 1 (DB1), który efektywnie przeżywa i proliferuje w tkankach nowotworowych, będąc jednocześnie usuwany w normalnych tkankach, osiągając niezwykły efekt „ukierunkowania na guz” oraz efekt „oczyszczania guza”41. Skuteczność przeciwnowotworowa DB1 jest ściśle związana z rezydującymi w tkance cytotoksycznymi limfocytami T pamięci w obrębie guza, które są odmładzane i rozszerzane po terapii DB141.

Repurposing leków w terapii przeciwnowotworowej

Obserwacja, że statyny, powszechnie stosowane leki obniżające poziom cholesterolu, są związane z poprawą wyników u pacjentów z nowotworami, wzbudziła znaczne zainteresowanie w dziedzinie repurposingu leków42. Badanie podkreślające znaczną redukcję śmiertelności związanej z nowotworami, ogólnego ryzyka śmierci i progresji choroby u stosujących statyny z określonym nowotworem krwi podkreśla ten potencjał42.

Mechanizmy leżące u podstaw tych przeciwnowotworowych efektów są wieloaspektowe. Chociaż statyny przede wszystkim hamują reduktazę HMG-CoA, kluczowy enzym w syntezie cholesterolu, wykazują one również efekty „pleiotropowe” – działania niezależne od obniżania cholesterolu42. Obejmują one właściwości przeciwzapalne, poprawę funkcji śródbłonka, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i modulację układu odpornościowego42.

W kontekście nowotworów statyny mogą zakłócać wzrost i przeżycie komórek nowotworowych poprzez zakłócenie szlaku mewalonowego, który produkuje nie tylko cholesterol, ale także izoprenoidy niezbędne dla sygnalizacji komórkowej i funkcji białek42. To zakłócenie może wpływać na procesy takie jak proliferacja komórek, angiogeneza i przerzutowanie42.

Ponadto badania przedkliniczne wskazały, że statyny mogą indukować apoptozę w komórkach nowotworowych i zwiększać ich wrażliwość na inne terapie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia i radioterapia43.

Warto również wspomnieć o badaniach nad fenbenedazolem – lekiem przeciw pasożytniczym, który wykazuje obiecujące właściwości przeciwnowotworowe. Działanie przeciwnowotworowe fenbendazolu było badane w wielu liniach komórkowych, wykazując efekty przeciwnowotworowe przeciwko wielu typom nowotworów44.

Badania przypisują mechanizmy przeciwnowotworowe fenbendazolu do zwiększania aktywacji p53, hamowania transportera GLUT1 i heksokinazy oraz zmniejszania pobierania glukozy w komórkach nowotworowych44. Fenbendazol indukuje translokację mitochondrialną p53, wskazując na aktywację szlaku p53-p21, który hamuje ekspresję transportera GLUT i zapobiega pobieraniu glukozy w komórkach nowotworowych45.

Poprzez celowanie w GLUT1, HKII i glikolizę, fenbendazol może prowadzić do głodzenia komórek nowotworowych i odwrócić oporność na leki, wspomagając leczenie nowotworów45. Oprócz hamowania glikolizy, fenbendazol indukuje apoptozę w komórkach nowotworowych45.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 09.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl

Materiały źródłowe

  • #1 The Development and Causes of Cancer – The Cell – NCBI Bookshelf
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9963/
    The fundamental abnormality resulting in the development of cancer is the continual unregulated proliferation of cancer cells. […] The generalized loss of growth control exhibited by cancer cells is the net result of accumulated abnormalities in multiple cell regulatory systems and is reflected in several aspects of cell behavior that distinguish cancer cells from their normal counterparts. […] One of the fundamental features of cancer is tumor clonality, the development of tumors from single cells that begin to proliferate abnormally. […] The development of cancer is a multistep process in which cells gradually become malignant through a progressive series of alterations. […] At the cellular level, the development of cancer is viewed as a multistep process involving mutation and selection for cells with progressively increasing capacity for proliferation, survival, invasion, and metastasis.
  • #2 What Is Cancer? – NCI
    https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer
    Cancer is a disease in which some of the bodys cells grow uncontrollably and spread to other parts of the body. […] Cancer is caused by changes to DNA. Most cancer-causing DNA changes occur in sections of DNA called genes. These changes are also called genetic changes. […] Cancer is a genetic diseasethat is, it is caused by changes to genes that control the way our cells function, especially how they grow and divide. […] Genetic changes that cause cancer can happen because: of errors that occur as cells divide. […] A DNA change can cause genes involved in normal cell growth to become oncogenes. Unlike normal genes, oncogenes cannot be turned off, so they cause uncontrolled cell growth. […] In normal cells, tumor suppressor genes prevent cancer by slowing or stopping cell growth. DNA changes that inactivate tumor suppressor genes can lead to uncontrolled cell growth and cancer.
  • #3 Pathology of Cancer: Causes, Pathophysiology, Diagnosis, Preventi
    https://www.longdom.org/open-access/pathology-of-cancer-causes-pathophysiology-diagnosis-prevention-and-treatment-102140.html
    Cancer is a group of diseases that can affect almost any part of the body. It is caused by uncontrolled cell growth and division, leading to the formation of a mass of abnormal cells, known as a tumor. […] Cancer involves an abnormal cell growth with the potential to invade or spread to other parts of the body. […] Cancer is caused by mutations in the genes that control cell growth and division. These mutations can be inherited or acquired during a person’s lifetime due to exposure to environmental factors such as tobacco smoke, radiation, and certain chemicals. […] The pathophysiology of cancer involves several stages. The first stage is initiation, where a mutation occurs in a cell’s DNA, leading to the activation of oncogenes (genes that promote cell growth) or the inactivation of tumor suppressor genes (genes that inhibit cell growth). The second stage is promotion, where the mutated cells are stimulated to divide and grow rapidly, forming a small cluster of abnormal cells. The third stage is progression, where the abnormal cells continue to divide and grow, forming a tumor that can invade surrounding tissues and spread to other parts of the body through the bloodstream or lymphatic system. […] Understanding the pathology of cancer is crucial for effective diagnosis, treatment, and prevention of the disease.
  • #4 The Development and Causes of Cancer – The Cell – NCBI Bookshelf
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9963/
    The first step in the process, tumor initiation, is thought to be the result of a genetic alteration leading to abnormal proliferation of a single cell. […] Tumor progression continues as additional mutations occur within cells of the tumor population. […] The process is called clonal selection, since a new clone of tumor cells has evolved on the basis of its increased growth rate or other properties (such as survival, invasion, or metastasis) that confer a selective advantage. […] Studies of colon carcinomas have provided a clear example of tumor progression during the development of a common human malignancy. […] The development of cancer initiates when a single mutated cell begins to proliferate abnormally. […] The uncontrolled growth of cancer cells results from accumulated abnormalities affecting many of the cell regulatory mechanisms that have been discussed in preceding chapters.
  • #5 Genesis and Mechanism of Some Cancer Types and an Overview on the Role of Diet and Nutrition in Cancer Prevention
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8955916/
    Cancer is a genetic disease that can arise from a combined effect of multiple external factors along with internal genetic changes. The development of this malicious disease at a cellular level involves somatic mutation in the DNA followed by exposure to carcinogenic factors. This somatic mutation implicates translocation and the strengthening of particular genes; this translates to a distinctive expression of the cell manner named reformed genes. These reformed genes are identified as proto-oncogenes. The genetic damage that occurs mostly becomes irreversible due to numerous cell duplication sequences. […] Any agent that prompts mutations or DNA destruction in a cell structure is considered to be genotoxic. A genotoxin can act via direct as well as indirect mechanisms. Ethylene imine and its chloromethyl ether are examples of direct-acting genotoxins. Genotoxins such as hepatitis B virus and aflatoxin are implicated in the etiology of hepatocellular carcinoma, while alcohol and tobacco are risk factors for oral cancer. Indirect-acting genotoxins require metabolic activation to elicit a tumorigenic response. Examples include polycyclic aromatic hydrocarbons and aromatic amines, which are linked to lung cancer and bladder cancer, respectively.
  • #6 What Is Cancer? – NCI
    https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer
    Cancer cells can break away from the original tumor and travel through the blood or lymph system to distant locations in the body, where they exit the vessels to form additional tumors. This is called metastasis. […] The genetic changes that contribute to cancer tend to affect three main types of genesproto-oncogenes, tumor suppressor genes, and DNA repair genes. These changes are sometimes called drivers of cancer. […] Proto-oncogenes are involved in normal cell growth and division. However, when these genes are altered in certain ways or are more active than normal, they may become cancer-causing genes (or oncogenes), allowing cells to grow and survive when they should not. […] Tumor suppressor genes are also involved in controlling cell growth and division. Cells with certain alterations in tumor suppressor genes may divide in an uncontrolled manner. […] DNA repair genes are involved in fixing damaged DNA. Cells with mutations in these genes tend to develop additional mutations in other genes and changes in their chromosomes, such as duplications and deletions of chromosome parts. Together, these mutations may cause the cells to become cancerous.
  • #7 Pathogenesis of cancer | PPT
    https://www.slideshare.net/slideshow/pathogenesis-of-cancer/237568781
    Thus, corresponding abnormalities in these 4 cell regulatory genes are as under: i) Activation of growth-promoting oncogenes ii) Inactivation of cancer-suppressor genes iii) Abnormal apoptosis regulatory genes iv) Failure of DNA repair genes […] Physical agents in carcinogenesis are divided into 2 groups: 1. Radiation, both ultraviolet light and ionising radiation, is the most important physical agent. 2. Non-radiation physical agents are the various forms of injury and are less important. […] Mechanism. Radiation damages the DNA of the cell by one of the 2 possible mechanisms: a) It may directly alter the cellular DNA. b) It may dislodge ions from water and other molecules of the cell and result in formation of highly reactive free radicals that may bring about the damage. Damage to the DNA resulting in mutagenesis is the most important action of ionising radiation. It may cause chromosomal breakage, translocation, or point mutation. […] The epidemiological studies on different types of cancers indicate the involvement of transmissible biologic agents in their development, chiefly viruses. Other biologic agents implicated in carcinogenesis are as follows: Parasites Fungus Bacteria.
  • #8 Azthena logo with the word Azthena
    https://www.news-medical.net/health/Cancer-Pathophysiology.aspx
    Cancer has a complex Pathophysiology. […] This includes cause of the disease, diagnosis, how the disease develops (pathogenesis), mechanism and natural course of the disease. […] In both cases these genes lead to cancerous changes in the tissues. […] Typically, changes in many genes are required to transform a normal cell into a cancer cell. […] Point mutations occur at single nucleotides. […] This may lead to formation of Oncogenes. […] A common example is Philadelphia chromosome, or translocation of chromosomes 9 and 22, which occurs in chronic myelogenous leukaemia, and results in production of the BCR-abl fusion protein, an oncogenic tyrosine kinase. […] A cancerous tumor has the capacity to grow rapidly and to metastasize or spread to other tissues. […] All solid tumors require stroma if they are to grow beyond a minimal size of 1 to 2 mm. […] In addition, tumors that are cancerous also have the property of new blood vessel formation.
  • #9 The Development and Causes of Cancer – The Cell – NCBI Bookshelf
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9963/
    Cancer cells typically display abnormalities in the mechanisms that regulate normal cell proliferation, differentiation, and survival. […] Cancer cells are also less stringently regulated than normal cells by cell-cell and cell-matrix interactions. […] Malignant cells generally secrete proteases that digest extracellular matrix components, allowing the cancer cells to invade adjacent normal tissues. […] Another general characteristic of most cancer cells is that they fail to differentiate normally. […] Many cancer cells fail to undergo apoptosis, and therefore exhibit increased life spans compared to their normal counterparts. […] This failure of cancer cells to undergo programmed cell death contributes substantially to tumor development.
  • #10 Lung Cancer—Epidemiology, Pathogenesis, Treatment and Molecular Aspect (Review of Literature)
    https://www.mdpi.com/1422-0067/26/5/2049
    Lung cancer can develop as a consequence of several genetic factors and epigenetic changes (for example, point mutations, amplifications, insertions, deletions and translocations). This is particularly associated with the activation of a pathway that promotes growth and inhibition of the tumor suppressor pathways. […] The molecular basis of lung cancer should be understood as the accumulation of many genetic and epigenetic changes in the nucleus of the cell, which occur over a long period of time. The cancer process is initiated when a given cell breaks out of the control of the mechanisms that determine its division and location. Its cell cycle is similar to that of normal cells, with the difference that this cell does not submit to regulatory mechanisms and becomes insensitive to signals from other cells. Disorders in the expression of genes regulating the cell cycle play a key role in any neoplastic transformation. The initiation and progression of the neoplastic process is influenced by the following:
  • #11 Lung Cancer—Epidemiology, Pathogenesis, Treatment and Molecular Aspect (Review of Literature)
    https://www.mdpi.com/1422-0067/26/5/2049
    Abnormalities in the regulation of the cell cycle; […] Mutations in proto-oncogenes and tumor suppressor genes; […] Disorders of the DNA repair process; […] Increased expression of growth factors and angiogenesis; […] Avoidance of apoptosis (mutations of anti- and pro-apoptotic genes); […] Increased telomerase activity; […] Tissue invasion and metastasis. […] The instability of the entire cell genome, which occurs at the beginning of the carcinogenesis process, also plays an important role. It is the result of the gradual accumulation of various genetic abnormalities. This leads to a weakening of the DNA structure and its greater susceptibility to further mutations. […] Lack of proliferation inhibition or accelerated proliferation so that the cell is not sensitive to inhibitory signals is the essence of any cancer process. The tumor suppressor genes in which mutations in lung cancer cells are most common include TP53, RB and p16. The proto-oncogenes that most often mutate in lung cancer are the MYC, RAS and HER gene families. The process of ALK gene rearrangement is also of great importance.
  • #12 Lung Cancer—Epidemiology, Pathogenesis, Treatment and Molecular Aspect (Review of Literature)
    https://www.mdpi.com/1422-0067/26/5/2049
    Disruption of its function is one of the most important elements in the pathogenesis of lung cancer. […] The molecular basis of lung cancer shows that the accumulation of many genetic abnormalities is needed for this cancer to develop. The rapid development of molecular biology that has been observed in recent years creates opportunities for an in-depth analysis of the changes in the genome that lead to the development of cancer. […] The authors of the study hope that thanks to progress in molecular diagnostics, it will be possible to detect lung cancer at an early, non-invasive stage in the near future, which will create a chance for effective anti-cancer therapy.
  • #13 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
    https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
    CRC is driven by the dysregulation of several key signaling pathways that collectively contribute to the hallmark capabilities acquired during tumorigenesis. In addition to the frequently implicated Wnt/-catenin signaling axis, the MAPK/ERK pathway emerges as a pivotal route for signal transduction that influences cellular proliferation and differentiation. […] The PI3K/AKT/mTOR cascade is another central signaling network that, when aberrant, leads to enhanced cellular growth, survival, and metabolism, thus providing a proliferative advantage to cancer cells. The TGF- pathway, with its multifaceted roles in cell growth and differentiation, exhibits a context-dependent function in CRC. […] The JAK/STAT signaling pathway, which is often activated in response to cytokines and growth factors, has a significant role in inflammation-associated CRC, influencing the TME, angiogenesis, and immune escape mechanisms.
  • #14 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
    https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
    These pathways do not operate in isolation but are part of a complex and interwoven network of signaling events. Crosstalk between pathways can further complicate the cellular response and the development of effective therapeutic strategies. Understanding these interrelationships is crucial for the development of multi-targeted approaches in the treatment of CRC, which may improve the efficacy of existing therapies and contribute to the discovery of novel therapeutic agents. […] Enhanced Wnt signaling is a key driver of CRC development and progression. The Wnt pathway bifurcates into canonical and non-canonical branches, each with distinct cellular mechanisms and roles. […] The PI3K/Akt signaling axis exhibits pronounced activation in CRC, presenting a strategic target for interventions aimed at achieving clinical remission.
  • #15 Breast cancer: pathogenesis and treatments | Signal Transduction and Targeted Therapy
    https://www.nature.com/articles/s41392-024-02108-4
    The tumor microenvironment, characterized by interactions between tumor cells, stromal cells, and immune cells, further modulates carcinogenesis. Understanding these mechanisms is vital for developing preventive strategies and targeted therapies. […] The mechanisms of tumorigenesis and progression of breast cancer have been central to scientific research, with investigations spanning various perspectives such as tumor stemness, intra-tumoral microbiota, and circadian rhythms.
  • #16 Therapy resistance in prostate cancer: mechanism, signaling and reversal strategies
    https://www.explorationpub.com/Journals/etat/Article/1002266
    Signalling pathways play a major role in the development and progression of PC. […] Comprehending and addressing these pathways is important to create efficacious therapies and enhancing therapeutic results in PC. […] The tumor microenvironment (TME) in PC is known for its diverse metabolic variations as a result of cancer cell heterogeneity, impacting proliferation and metastasis. […] Understanding the intricate mechanisms that drive tumor progression and therapeutic resistance is crucial for improving survival rates. […] The behaviour and biological properties of tumors are shaped by the interplay between the surrounding stromal cells and cancer epithelial cells within the TME. […] EMT enables localized primary tumor cells to develop invasive and migratory abilities, allowing them to spread and establish metastases in distant locations.
  • #17 Therapy resistance in prostate cancer: mechanism, signaling and reversal strategies
    https://www.explorationpub.com/Journals/etat/Article/1002266
    The fact that androgenic regulation governs this phenotypic process highlights the need to study the TME to understand tumor formation, progression, and ultimately dissemination to other body parts. […] Chemotherapeutics currently used to treat CRPC include systemic therapies like cabazitaxel and docetaxel, as well as drugs such as abiraterone and enzalutamide that target AR activation either directly or indirectly. […] A considerable fraction of patients who are prescribed enzalutamide or abiraterone do not respond well to these drugs. […] Understanding the mechanisms behind docetaxel resistance is a frequent challenge caused by the irregular control of molecules involved in cell survival and death. […] The intricate nature of docetaxel resistance is influenced by these mechanisms.
  • #18 Drug resistance in ovarian cancer: from mechanism to clinical trial | Molecular Cancer | Full Text
    https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01967-3
    Ovarian cancer is the leading cause of gynecological cancer-related death. Drug resistance is the bottleneck in ovarian cancer treatment. […] Continuing to classify drug resistance according to drug type without understanding the underlying mechanisms is unsuitable for current clinical practice. We reviewed the literature regarding various drug resistance mechanisms in ovarian cancer and found that the main resistance mechanisms are as follows: abnormalities in transmembrane transport, alterations in DNA damage repair, dysregulation of cancer-associated signaling pathways, and epigenetic modifications. […] One drug can have multiple resistance mechanisms. Moreover, common chemotherapies and targeted drugs may have cross (overlapping) resistance mechanisms. […] Even if resistance can develop to different drugs, the underlying mechanisms may be similar. Thus, instead of simply distinguishing resistance by agent, we attempted to classify drug resistance by mechanism.
  • #19 Drug resistance in ovarian cancer: from mechanism to clinical trial | Molecular Cancer | Full Text
    https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01967-3
    We summarized four major mechanisms: 1) abnormalities in transmembrane transport, 2) alterations in DNA damage repair (DDR), 3) dysregulation of cancer-associated signaling pathways, and 4) epigenetic modifications. […] The ABC transporter family is mainly responsible for drug efflux. Abnormal expression of miRNAs plays a role in ABC transporter regulation, thereby inducing resistance in ovarian cancer. […] Whole-genome microarray analysis revealed that ABCB1 was the only drug transporter with increased expression in resistant ovarian cancer cells, while the expression of several other ABC transporters was significantly decreased. […] The MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) complex, an important factor of HRR, first detects DNA damage and then activates signaling molecules. […] The TGF- pathway also suppresses immunity within the TME and contributes to chemoresistance.
  • #20 Drug resistance in ovarian cancer: from mechanism to clinical trial | Molecular Cancer | Full Text
    https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01967-3
    Epigenetic regulation refers to the effects of heritable changes in gene expression without DNA sequence changes. […] Increasing evidence shows that abnormal epigenetic regulation leads to tumor drug resistance. […] The specific H3K27 methyltransferase EZH2 confers chemoresistance on ovarian cancer cells through H3K27 methylation. […] The resistance mechanisms cross-talk with each other and may interfere by generating an immunosuppressive environment, thus resulting in drug resistance, including immunotherapy resistance.
  • #21 Mechanism of Immune System for Evading and Escaping Cancer Cells: A Brief Review
    https://www.jmchemsci.com/article_165149.html
    For everyone, at all ages, to live healthy lives and to promote well-being, there should be good health and welfare at every stage of one’s life, beginning at birth, whereas health and wellbeing are crucial. […] Under ideal conditions, cells of the innate immune system detect the danger signals provided by developing tumors. […] Despite this excellent screening process, tumor presence suggests that the advanced tumor somehow avoids detection or overburdens the immune response. […] Cancer cells have developed a number of strategies that help them evade or resist the host’s immune response. […] Through understanding the mechanism by which these cells evade the immune response, scientists hope to devise techniques to increase tumors immunity and the success of their treatment. […] The evasion process of the immune response called tumor escape can result from the emergence of one or more of the following mechanisms.
  • #22 Mechanism of Immune System for Evading and Escaping Cancer Cells: A Brief Review
    https://www.jmchemsci.com/article_165149.html
    Tumor-inducing viruses have evolved ways to decrease class I MHC expression and assembly with peptides thereby blocking the presentation of the viral antigen to T toxic cells. […] All these changes result in a decreased presentation of peptide to T toxic cells and the resulting tumor becomes resistant to T toxic cells. […] Tc in some cases, antibodies formed against a tumor-bearing host may bind to tumor antigens, effectively blocking epitopes from T cytoxic cells. […] If these antigens are not essential for the growth or survival of the transformed phenotype, these antigen loss variants have growth advantage in the host, and hence survive and proliferate. […] If tumor cells are B7-negative, that is, they lack costimulator molecules, and then the maximal anti-tumor Tcyt-cell differentiation, and hence effector T-cell response does not occur.
  • #23 Mechanism of Immune System for Evading and Escaping Cancer Cells: A Brief Review
    https://www.jmchemsci.com/article_165149.html
    Some tumor cells express/produce immunosuppressive tumor products such as transforming growth factor (TGF-) in a large quantity, to inhibit cell division and the effector function of lymphocytes and macrophages. […] The cell surface tumor antigen may be hidden from the immune system by glycocalyx molecules such as sialic acid. […] Some tumors prevent the triggering of an inflammatory response by secreting cytokines/growth factors such as IL-10 or the vascular endothelial growth factor (VEGF) that interferes with dendritic-cell activation and differentiation or blocking the production of pro-inflammatory molecules by the tumor cells. […] Tumor through cancer cells can manipulate cellular metabolism by rapidly depleting some amino acids in the tumor environment, and one of these amino acids is tryptophan.
  • #24 Mechanism of Immune System for Evading and Escaping Cancer Cells: A Brief Review
    https://www.jmchemsci.com/article_165149.html
    Immunological checkpoints are receptor-based signaling cascades that suppress T cells and induce immune tolerance, allowing malignancies to avoid immune surveillance and escape detection. […] From the above mentioned points, it is clear that cancer cells have developed extraordinary skill not to fight, but to defend and escape so as not to cost themselves much. […] Scientists in this field of research are still waiting to reveal other methods that may lead to a more understanding of how cancer cells overcome the immune response, and thus may help design effective immunotherapies against tumors.
  • #25 The Molecular Mechanisms of Tobacco in Cancer Pathogenesis
    https://brieflands.com/articles/ijcm-7902
    Studies have shown that cancer is a multi-factorial disease in its pathogenesis, in addition to genetic disorders, the effect of environmental factors can also be pointed. Among all environmental factors, tobacco that is considered as the leading cause of respiratory and cardiovascular disease plays a key role in cancer pathogenesis and progression. More than 5,000 chemicals and 62 carcinogenes have been detected in tobacco, which could contribute to tumorgenesis through activating oncogenes, inhibition of tumor suppressor genes, genetic and epigenetic changes, alteration of growth pathways, angiogenesis and metastasis. […] This review explains the association between tobacco smoking and the incidence of different human cancers; also it focuses on molecular mechanisms through which carcinogenic chemicals in tobacco smoke promote cancer progression. Among multiple components of tobacco smoke, three carcinogens, including polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), nictotine and nicotin-derived nitrosamine ketone (NNK) convincingly play major roles in the pathogenesis of a wide range of cancers. In fact, these toxic and carcinogenic agents alter the expression of oncogenes, tumor suppressors, DNA repair, and last but not least, apoptosis-related genes through several mechanisms, such as point mutations, deletions, translocations and gene recombination. Moreover, implication of different tumorgenic signal transduction pathways, such as PI3K/AKT, STAT3, ERK1/2 and COX-2 in tobacco-induced tumorgenesis should not be underestimated.
  • #26 The Molecular Mechanisms of Tobacco in Cancer Pathogenesis
    https://brieflands.com/articles/ijcm-7902
    Extensive biochemical and genetic studies reported that there is a remarkable relation between cigarette smoke and mutation in p53 gene. […] Evidence demonstrated that tobacco smoke could be involved in the pathogenesis of cancer through induction of oxidative stress and DNA damage, which ultimately leads to replication/transcription errors and genomic instability. […] Nicotine, as a major component of tobacco, binds to nicotinic acetylcholine receptors (nAchR), epidermal growth factor receptor (EGFR) and beta-adrenergic receptor (AR-), and plays an important role in cancer development. […] Nicotine elevates the proliferative potential of the cells by the activation of PI3K/AKT signaling pathway, as a fundamental axis in tumorgenesis, tumor growth and drug resistance. […] Apoptosis or programmed cell death takes part in controlling cell growth, homeostasis, and removal of abnormal cells. Defects in apoptosis pathway lead to cell survival and unlimited cell growth.
  • #27 The Molecular Mechanisms of Tobacco in Cancer Pathogenesis
    https://brieflands.com/articles/ijcm-7902
    A compelling body of evidence indicated that one of the mechanisms by which nicotine takes part in angiogenesis is mediated through increasing the expression and secretion of nitric oxide (NO), a vasoconstrictor and angiogenesis mediator, from endothelial cells. […] Long-term use of nicotine decreases the expression of adhesion molecules such as E-cadherin and -catenin in lung cancer cells. […] It is demonstrated that nicotine increases metastasis of esophageal carcinoma by up-regulating and enhancing the activity of both MMP-2 and COX-2. […] Activation of non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAchR) signaling pathway, which has considerable implications for cancer and cardiovascular disease, is the main mechanism by which these components stimulate the growth and proliferative potential of malignant cells.
  • #28 Genesis and Mechanism of Some Cancer Types and an Overview on the Role of Diet and Nutrition in Cancer Prevention
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8955916/
    It is widely believed that diet and lifestyle strongly impact cancer development. Several carcinogenic and mutagenic constituents are present in our food. There is concern over the risk that the pesticide content of commercially grown food items poses. Certain naturally occurring carcinogens, such as pyrrolizidine alkaloids, have been identified in plant products, such as in commonly consumed herbal teas. […] Oxidative damage is associated with tumor formation. Free radicals which are created by oxidative stress led to DNA damage. These free radicals, if left unrepaired, could cause base mutation, DNA cross-linking, strand breakage, and chromosomal fracture and reorganization. […] Phytochemicals present in our diet have the potential to modulate cancer development and retard tumor growth due to their free radical scavenging capacity. They may positively affect processes of cell signaling, oxidative stress response, and inflammation. There is abundant evidence on the beneficial effects of flavonoids, carotenoids, phenolic acids, and organosulfurs on the downregulation of certain carcinogenic pathways.
  • #29 Genesis and Mechanism of Some Cancer Types and an Overview on the Role of Diet and Nutrition in Cancer Prevention
    https://www.mdpi.com/1420-3049/27/6/1794
    Oxidative damage is associated with tumor formation. Free radicals which are created by oxidative stress led to DNA damage. These free radicals, if left unrepaired, could cause base mutation, DNA cross-linking, strand breakage, and chromosomal fracture and reorganization. Phytochemicals present in our diet have the potential to modulate cancer development and retard tumor growth due to their free radical scavenging capacity. They may positively affect processes of cell signaling, oxidative stress response, and inflammation. There is abundant evidence on the beneficial effects of flavonoids, carotenoids, phenolic acids, and organosulfurs on the downregulation of certain carcinogenic pathways.
  • #30 Hijacking of the nervous system in cancer: mechanism and therapeutic targets | Molecular Cancer | Full Text
    https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02246-5
    The activity of neurons in the vicinity of tumors is linked to a spectrum of cellular mechanisms, including the facilitation of tumor cell proliferation, synapse formation, angiogenesis, and macrophage polarization. […] First, we elucidated how the nervous system accelerates tumor growth, metastasis, and the tumor microenvironment both directly and indirectly through the action of signaling molecules. Importantly, neural activity is also implicated in modulating the efficacy of therapeutic interventions, including immunotherapy. […] Consequently, targeting specific signaling molecules within neuro-oncological regulatory pathways could potentially suppress tumor development. Future research is poised to explore the intricate mechanisms governing neuro-tumor interactions more deeply, while concurrently refining treatment strategies for tumors by targeting the crosstalk between cancer and neurons.
  • #31 Hijacking of the nervous system in cancer: mechanism and therapeutic targets | Molecular Cancer | Full Text
    https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02246-5
    Although blocking neuroregulatory signals has been shown to inhibit tumor growth in various cancers, such as gliomas, prostate cancer, and ovarian cancer, the precise mechanisms by which nerves influence tumor progression remain inadequately understood. […] Neurons also secrete brain-derived neurotrophic factor (BDNF) via a paracrine mechanism, which binds to the TrkB receptor. This interaction facilitates the trafficking of -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptors (AMPAR) to the glioma cell membrane, leading to an increased amplitude of glutamate-evoked currents within tumor cells. […] The phenomenon of nerves promoting tumor growth extends beyond gliomas and has been observed in various other cancer types. […] In patients with head and neck squamous cell carcinoma and high-grade serous ovarian cancer, nerve formation was found to establish functional connections, which correlated with poor prognosis and tumor progression.
  • #32 Hijacking of the nervous system in cancer: mechanism and therapeutic targets | Molecular Cancer | Full Text
    https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02246-5
    The nervous system’s involvement in tumor development is intricate and multifaceted. It is not the case that all neural connections invariably stimulate the proliferation of all types of tumors. […] Interestingly, in certain instances, neural activity has been observed to exert an anti-tumor effect, a phenomenon that has been documented in aggressive malignancies such as pancreatic and breast cancers. […] The nervous system regulates tumor behavior through various signaling molecules, such as neuronal activity or neurotransmitter secretion, which can either stimulate tumorigenesis, proliferation, and migration or exert an inhibitory effect on growth in certain tumors.
  • #33 A new cancer mechanism: Buildup of defective RNAs – Boston Children’s Answers
    https://answers.childrenshospital.org/cancer-rnas/
    Cancer can stem from mutations in many different genes. New research from Boston Children’s Hospital and Dana-Farber Cancer Institute pinpoints a gene that, when mutated, causes cancer through a mechanism not before seen: Inability of cells to dispose of their trash, namely defective strands of RNA. […] This mechanism appears to cut across many different malignancies, and could present a whole new set of cancer targets. […] But what was really surprising was how CDK13 mutation causes cancer. Investigating the RNAs made by melanoma cells, Insco saw, to her surprise, multiple short, defective RNAs. […] It’s normal for cells to make a small amount of short, defective RNAs. But normally, surveillance machinery in the cell nucleus spots these and disposes of them. […] These “junk” RNA molecules, by themselves, dramatically accelerated the progression of melanoma.
  • #34 A new cancer mechanism: Buildup of defective RNAs – Boston Children’s Answers
    https://answers.childrenshospital.org/cancer-rnas/
    Insco further showed that CDK13 is at the center of the cell’s RNA surveillance/cleanup system. […] All told, the work suggests that CDK13 or the proteins it regulates could potentially be targeted to treat multiple cancers. […] “There’s a cleanup mechanism that isn’t working in these cancers,” says Zon. “Further defining how RNAs are controlled and processed in cancer will be a major question for developing therapeutics.”
  • #35 Deciphering the molecular mechanism of the cancer formation by chromosome structural dynamics | PLOS Computational Biology
    https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1009596
    Cancer reflects the dysregulation of the underlying gene network, which is strongly related to the 3D genome organization. […] Numerous efforts have been spent on elucidating the chromosome structural variants in tumorigenesis, while the dynamical picture of how chromosomes structurally evolve during cancer formation is still missing. […] Here we integrate the Hi-C data into the polymer simulations to build the chromosome structural ensembles in the normal and cancer cells. […] Our findings indicate the formation of stem-like states during cancer formation from the chromosome structural perspective. […] We show that cell cancerization and reversion are highly irreversible processes in terms of the chromosome structural transition pathways, spatial repositioning of chromosomal loci and hysteresis loop of contact evolution analysis.
  • #36 Deciphering the molecular mechanism of the cancer formation by chromosome structural dynamics | PLOS Computational Biology
    https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1009596
    The process contains initial reprogramming towards the stem cell followed by the differentiation towards the cancer cell, accompanied by an initial increase and subsequent decrease of the cell stemness. […] Several studies have shown that alterations in chromosome structures and interactions can make significant contributions to the dysregulation of the gene expressions forming the specific cancer signatures. […] Therefore, investigating the disorganization of the 3D genome structure in cancer cells can provide the key to understanding the pathogenesis of cancer. […] Our model draws a molecular-scale picture of cell cancerization from the chromosome structural perspective. […] The chromosome structural dynamics during the cancerization and reversion are a combination of stochastic and deterministic dynamics.
  • #37 Cancer pathogenesis and therapy – Leiden University
    https://www.universiteitleiden.nl/en/research-dossiers/cancer-pathogenesis-and-therapy
    Over the last few years, an increasing number of medications have been appearing that target specific traits of cancer cells. […] A great deal of effort is also being put into immune therapy, in which the patients own immune system is stimulated to vigorously fight cancer cells. […] What makes treating cancer so difficult is that a tumour often finds ways to escape the therapy and continue growing. Multiple strategies and combination therapies are needed to outwit such clever tumour cells. […] The LUMC is the linchpin for cancer research in Leiden. […] Cancer pathogenesis and therapy research in LUMC Oncology Centre LUMC Holland PTC. […] More and more medicines are becoming available that target a tumours specific traits.
  • #38 Study finds new, unexpected mechanism of cancer cell spread
    https://keck.usc.edu/news/study-finds-new-unexpected-mechanism-of-cancer-cell-spread/
    Researchers from the Keck School of Medicine of USC discovered that when cells are under stress, a key protein can travel to the nucleus and reprogram cells to migrate and become more invasive. […] A surprising finding from USC reveals key details about how cancer cells metastasize and suggests new therapeutic approaches for halting their spread. […] The research, supported by the National Institutes of Health, centers on a cellular chaperone protein known as GRP78, which helps regulate the folding of other proteins inside cells. […] But when cells are under stress, the chaperone protein migrates to the cell’s nucleus, where it alters gene activities and changes the behavior of the cell, allowing the cancer cells to become more mobile and invasive. […] The findings, just published in the Proceedings of the National Academy of Sciences, could represent a paradigm shift for cell biology, and have implications for cancer therapeutics research, Lee said.
  • #39 New cell death mechanism could offer novel cancer treatment strategies | MD Anderson Cancer Center
    https://www.mdanderson.org/newsroom/study-describes-new-cell-death-mechanism.h00-159616278.html
    A study from researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, published today in Nature Cell Biology, details a previously unexplained type of cell death called disulfidptosis that could open the door for novel cancer therapeutic strategies. […] Disulfidptosis is triggered when cells with high levels of the SLC7A11 protein are subjected to glucose starvation. […] Cancer cells rely on SLC7A11 to import cystine for maintaining redox balance and for cell survival. […] Starving these cells of glucose can overwhelm them with toxic disulfide molecules, resulting in rapid cell death. […] Many cancers, such as lung cancer and kidney cancer, have an overexpression of SLC7A11, which codes for the cystine transporter. […] The precise mechanism behind this process was not previously understood.
  • #40 New cell death mechanism could offer novel cancer treatment strategies | MD Anderson Cancer Center
    https://www.mdanderson.org/newsroom/study-describes-new-cell-death-mechanism.h00-159616278.html
    This new study revealed that, in glucose-starved SLC7A11-high cancer cells, the large number of accumulated disulfide molecules cause aberrant disulfide bonding among actin cytoskeleton proteins, interfering with their organization and ultimately leading to actin network collapse and cell death. […] These findings suggest that targeting disulfidptosis merits further study as a cancer treatment approach. […] Because SLC7A11 is highly expressed in many cancers, there might be a therapeutic window to inhibit glucose transporters and induce disulfidptosis in these cells while leaving normal cells unaffected. […] Further understanding of these mechanisms could provide additional targets for cancer therapies.
  • #41 Chinese Scientists Reveal Key Mechanism behind Bacterial Cancer Therapy—-Chinese Academy of Sciences
    https://english.cas.cn/newsroom/cas_media/202503/t20250304_902988.shtml
    In this study, researchers engineered an attenuated strain of bacteria, named Designer Bacteria 1 (DB1), which efficiently survives and proliferates in tumor tissues while being cleared in normal tissues, achieving a remarkable „tumor-targeting” effect as well as „tumor-clearing” effect. […] To understand how DB1 simultaneously achieves these effects, researchers investigated the interactions between the bacteria and tumors. They discovered that DB1’s antitumor efficacy is closely linked to tissue-resident memory cytotoxic T cells within the tumor, which are reinvigorated and expanded following DB1 therapy. […] They also found that the signaling molecule, interleukin-10, plays a crucial role in mediating these effects, with efficacy depending on the high expression of interleukin-10 receptor on the T cells and neutrophils in tumors only.
  • #42 Statins: Unexpected Allies in Cancer? Promising New Research in CLL
    https://www.targetedonc.com/view/statins-unexpected-allies-in-cancer-promising-new-research-in-cll
    The observation that statins, commonly used cholesterol-lowering medications, are associated with improved outcomes in cancer patients has sparked significant interest in the field of drug repurposing, according to Ahmad Abuhelwa, MD, assistant professor of clinical pharmacology and pharmacometrics at the University of Sharjah, United Arab Emirates. […] A study highlighting a substantial reduction in cancer-specific mortality, overall death risk, and disease progression in statin users with a specific blood cancer underscores this potential. This benefit appears consistent across various patient characteristics, suggesting a broad applicability. […] The mechanisms behind these anti-cancer effects are multifaceted. While statins primarily inhibit HMG-CoA reductase, a key enzyme in cholesterol synthesis, they also exhibit „pleiotropic” effectsactions independent of cholesterol lowering. These include anti-inflammatory properties, improved endothelial function, reduced oxidative stress, and modulation of the immune system. In the context of cancer, statins may interfere with cancer cell growth and survival by disrupting the mevalonate pathway, which produces not only cholesterol but also isoprenoids essential for cell signaling and protein function. This disruption can impact processes like cell proliferation, angiogenesis, and metastasis.
  • #43 Statins: Unexpected Allies in Cancer? Promising New Research in CLL
    https://www.targetedonc.com/view/statins-unexpected-allies-in-cancer-promising-new-research-in-cll
    Furthermore, preclinical studies have indicated that statins can induce apoptosis in cancer cells and enhance their sensitivity to other cancer therapies like chemotherapy and radiation. The favorable safety profile of statins, as suggested by the study’s finding that they did not increase severe adverse events, makes them particularly attractive for repurposing. […] The potential of statins as a cost-effective strategy to improve cancer outcomes is considerable, given their widespread availability and well established safety record. Further research, including prospective clinical trials, is crucial to definitively confirm these benefits and to understand which cancer types and patient subgroups are most likely to benefit from statin therapy. Investigating the optimal type and dosage of statins for anti-cancer effects is also an important area for future studies.
  • #44 Oral Fenbendazole for Cancer Therapy in Humans and Animals | Anticancer Research
    https://ar.iiarjournals.org/content/44/9/3725
    Fenbendazole would be the preferred benzimidazole compound to treat cancer. […] This review focuses on the pharmacokinetics of orally administered fenbendazole and its promising anticancer biological activities, such as inhibiting glycolysis, down-regulating glucose uptake, inducing oxidative stress, and enhancing apoptosis in published experimental studies. […] The anti-cancer activity of fenbendazole has been studied across many cell lines, demonstrating anti-tumor effects against multiple cancer types. […] Addressing pharmacokinetic limitations is crucial to repurposing fenbendazole for cancer treatment. […] Studies attribute the anti-cancer mechanisms of fenbendazole to increasing p53 activation, inhibiting the GLUT1 transporter and hexokinase, and reducing glucose uptake in cancer cells.
  • #45 Oral Fenbendazole for Cancer Therapy in Humans and Animals | Anticancer Research
    https://ar.iiarjournals.org/content/44/9/3725
    Fenbendazole has been found to inhibit glucose uptake, resulting in reduced lactate levels. […] Thus, fenbendazole can serve as a viable treatment for drug-resistant cancer cells. […] Fenbendazole exhibits several other mechanisms contributing to its anti-cancer effects, primarily by disrupting energy metabolism. […] Fenbendazole induces mitochondrial translocation of p53, indicating activation of the p53-p21 pathway, which inhibits GLUT transporter expression and prevents glucose uptake in cancer cells. […] Therefore, fenbendazole’s actions on HKII warrant further exploration. […] Thus, through targeting GLUT1, HKII, and glycolysis, fenbendazole can lead to cancer cell starvation and reverse drug resistance, aiding cancer treatment. […] In addition to glycolysis inhibition, fenbendazole induces apoptosis in cancer cells.

Zobacz więcej

wolne rodniki punkt kontrolny immunologiczny disulfidptoza mikrośrodowisko guza angiogeneza oporność na leki BDNF klonalność guza czynnik rakotwórczy apoptoza szlak sygnałowy uszkodzenie DNA stres oksydacyjny ucieczka immunologiczna mutacja somatyczna komórka nowotworowa szlak JAK-STAT transformacja nabłonkowo-mezenchymalna gen supresorowy nowotworu gen naprawy DNA selekcja klonalna receptor TrkB proto-onkogen szlak PI3K/AKT