Właściwości farmakodynamiczne

Octan eslikarbazepiny należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, dokładniej do pochodnych karboksamidu, o kodzie ATC: N03AF04. Eslibon działa poprzez swój aktywny metabolit – eslikarbazepinę, której mechanizmy działania zostały potwierdzone w badaniach farmakodynamicznych i klinicznych.¹

Mechanizm działania

Dokładne mechanizmy działania octanu eslikarbazepiny nie zostały w pełni poznane, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczają cennych informacji na temat sposobu, w jaki lek wywiera swoje przeciwdrgawkowe działanie. Zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego metabolity wykazują zdolność do stabilizacji nieaktywnego stanu kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Ta stabilizacja uniemożliwia powrót kanałów do stanu czynnego, co skutecznie zapobiega powtarzającym się wyładowaniom neuronów, które są charakterystyczne dla padaczki.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania niekliniczne potwierdziły, że octan eslikarbazepiny oraz jego czynne metabolity skutecznie zapobiegają występowaniu napadów padaczkowych w modelach doświadczalnych. Działanie to wskazuje na potencjalną skuteczność przeciwdrgawkową u ludzi. Warto podkreślić, że u osób przyjmujących Eslibon, efekt farmakologiczny jest wywierany głównie przez czynny metabolit – eslikarbazepinę, co potwierdza kluczową rolę tego metabolitu w mechanizmie terapeutycznym leku.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego została gruntownie przebadana w czterech badaniach klinicznych III fazy. Były to badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, obejmujące łącznie 1703 randomizowanych dorosłych pacjentów cierpiących na padaczkę częściową oporną na leczenie. Uczestnicy tych badań przyjmowali od jednego do trzech przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie, przy czym okskarbazepina i felbamat były wykluczone z terapii skojarzonej. W ramach tych badań testowano octan eslikarbazepiny w dawkach 400 mg (tylko w badaniach -301 i -302), 800 mg i 1200 mg, podawanych raz na dobę.⁴

Wyniki badań wykazały, że dawki octanu eslikarbazepiny wynoszące 800 mg i 1200 mg raz na dobę były znacząco skuteczniejsze od placebo w redukcji częstości napadów padaczkowych podczas 12-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego. Analiza danych 1581 pacjentów wykazała, że odsetek osób, u których częstość napadów zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:⁵

• 19,3% w grupie placebo
• 20,8% dla dawki 400 mg octanu eslikarbazepiny
• 30,5% dla dawki 800 mg octanu eslikarbazepiny
• 35,3% dla dawki 1200 mg octanu eslikarbazepiny

Skuteczność Eslibonu w monoterapii została potwierdzona w podwójnie ślepym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą (karbamazepina o kontrolowanym uwalnianiu). W badaniu uczestniczyło 815 randomizowanych dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanymi napadami częściowymi. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 800 mg, 1200 mg i 1600 mg podawanych raz na dobę, natomiast karbamazepina o kontrolowanym uwalnianiu była stosowana w dawkach 200 mg, 400 mg i 600 mg, podawanych dwa razy na dobę.⁶

Protokół badania zakładał rozpoczęcie terapii od najniższego poziomu dawki i zwiększanie jej w przypadku wystąpienia drgawek. Wśród 815 uczestników, 401 otrzymywało octan eslikarbazepiny raz na dobę, z czego 271 pacjentów (67,6%) pozostało przy dawce 800 mg, 70 (17,5%) przy dawce 1200 mg, a 60 (15,0%) przyjmowało dawkę 1600 mg.⁷

W pierwszorzędowej analizie skuteczności, w której pacjentów rezygnujących z badania uznawano za niereagujących na leczenie, 71,1% pacjentów w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny i 75,6% w grupie karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu zostało uznanych za wolnych od napadów padaczkowych podczas 26-tygodniowego okresu oceny (średnia różnica ryzyka -4,28%, 95% przedział ufności: [-10,30; 1,74]).⁸

Efekt leczenia utrzymywał się przez rok terapii u 64,7% pacjentów w grupie octanu eslikarbazepiny i 70,3% pacjentów w grupie karbamazepiny, którzy zostali sklasyfikowani jako wolni od napadów padaczkowych (średnia różnica ryzyka -5,46%, 95% przedział ufności: [-11,88; 0,97]).⁹

W analizie niepowodzenia leczenia (ryzyko wystąpienia napadów) przeprowadzonej przy użyciu analizy Kaplana-Meiera i regresji Coxa, estymator Kaplana-Meiera ryzyka wystąpienia napadów pod koniec okresu oceny wynosił 0,06 dla karbamazepiny i 0,12 dla octanu eslikarbazepiny. Po roku wartości te wzrosły do 0,11 dla karbamazepiny i 0,19 dla octanu eslikarbazepiny (p=0,0002).¹⁰

Po roku leczenia prawdopodobieństwo wycofania się pacjentów z terapii z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności wynosiło 0,26 dla octanu eslikarbazepiny i 0,21 dla karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu.¹¹

Skuteczność Eslibonu po konwersji na monoterapię badano w dwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach z randomizowaną grupą kontrolną, obejmujących 365 dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi. Oceniano dawki 1200 mg i 1600 mg octanu eslikarbazepiny, podawane raz na dobę. Częstości występowania napadów padaczkowych podczas całego 10-tygodniowego okresu monoterapii wynosiły w pierwszym badaniu 7,6% (1600 mg) i 8,3% (1200 mg), a w drugim badaniu 10,0% (1600 mg) i 7,4% (1200 mg).¹²

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) zostało ocenione w 26-tygodniowym badaniu bez grupy kontrolnej, obejmującym 72 pacjentów. Wyniki wykazały, że częstość występowania działań niepożądanych w tej grupie wiekowej (65,3%) jest porównywalna z częstością obserwowaną w ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach padaczki prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (66,8%).¹³

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi raportowanymi u pacjentów w podeszłym wieku były:¹⁴

• zawroty głowy (12,5% pacjentów)
• senność (9,7%)
• zmęczenie, drgawki i hiponatremia (po 8,3%)
• zapalenie nosogardzieli (6,9%)
• infekcja górnego odcinka dróg oddechowych (5,6%)

Wskaźnik retencji pacjentów w badaniu wyniósł 69,4%, gdyż 50 z 72 pacjentów ukończyło pełny 26-tygodniowy okres leczenia. Należy zauważyć, że dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania monoterapii octanem eslikarbazepiny w populacji pacjentów w podeszłym wieku – tylko 27 pacjentów powyżej 65. roku życia było leczonych tym schematem w badaniu monoterapii.¹⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u dzieci zostało ocenione w dwóch badaniach klinicznych:¹⁶

• badanie fazy II z udziałem dzieci w wieku od 6 do 16 lat (N=123), z 8-tygodniowym okresem podtrzymywania (badanie 208)
• badanie fazy III u dzieci w wieku od 2 do 18 lat (N=304), z 12-tygodniowym okresem podtrzymywania (badanie 305)

Oba badania były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowane placebo. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 20 i 30 mg/kg/dobę, maksymalnie do 1200 mg/dobę. W badaniu 208 dawka docelowa wynosiła 30 mg/kg/dobę, natomiast w badaniu 305 – 20 mg/kg/dobę. Dawki mogły być dostosowywane w zależności od tolerancji i odpowiedzi na leczenie.¹⁷

W badaniu fazy II ocena skuteczności była celem drugorzędowym. Wyniki wykazały, że średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było znacząco większe (p<0,001) w grupie leczonej octanem eslikarbazepiny (-34,8%) w porównaniu z placebo (-13,8%). Odpowiedź na leczenie (zmniejszenie o ≥50% standaryzowanej częstości napadów) uzyskało 42 pacjentów (50,6%) w grupie octanu eslikarbazepiny w porównaniu z 10 pacjentami (25,0%) w grupie placebo, co stanowiło istotną statystycznie różnicę (p=0,009).<sup data-drug="Eslibon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu II fazy ocena skuteczności była celem drugorzędowym. Średnie najmniejsze kwadratowe zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było znacząco (p18

W badaniu fazy III średnie zmniejszenie znormalizowanej częstości napadów o najmniejszą wartość kwadratową w przypadku stosowania octanu eslikarbazepiny wyniosło -18,1% w porównaniu z wartością wyjściową, podczas gdy w grupie placebo było to -8,6%. Różnica ta nie osiągnęła jednak istotności statystycznej (p=0,2490). Odpowiedź na leczenie uzyskało 41 pacjentów (30,6%) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny w porównaniu z 40 pacjentami (31,0%) w grupie placebo, co również nie stanowiło istotnej różnicy (p=0,9017).¹⁹

Przeprowadzono analizy post-hoc dla badania fazy III z uwzględnieniem podziału na grupy wiekowe (powyżej 6 lat) oraz dawki. W grupie dzieci powyżej 6 lat, 36 pacjentów (35,0%) w grupie octanu eslikarbazepiny uzyskało odpowiedź na leczenie w porównaniu z 29 pacjentami (30,2%) w grupie placebo (p=0,4759). Średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów było większe w grupie leczonej (-24,4%) niż w grupie placebo (-10,5%), jednak różnica 13,9% nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,1040).²⁰

Warto zaznaczyć, że 39% pacjentów w badaniu 305 zostało miareczkowanych do maksymalnej możliwej dawki (30 mg/kg/dobę). Po wyłączeniu z analizy pacjentów w wieku 6 lat i młodszych, odpowiedź na leczenie uzyskało 14 (48,3%) pacjentów w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny i 11 (30,6%) pacjentów w grupie placebo (p=0,1514). Pomimo ograniczonej mocy statystycznej tych analiz post-hoc, dane sugerują istnienie zależności między wiekiem pacjenta, dawką leku a nasileniem efektu terapeutycznego.²¹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających octan eslikarbazepiny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki z częściowymi napadami padaczkowymi.²²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych