Mikrocefalia – Patofizjologia i mechanizm

Mikrocefalia
Patofizjologia i mechanizm

Mikrocefalia to zaburzenie rozwojowe mózgu charakteryzujące się obwodem głowy mniejszym o ponad 2 odchylenia standardowe poniżej normy dla wieku, płci i pochodzenia etnicznego, wynikające z defektów proliferacji neuronalnych komórek progenitorowych (NPC). Patogeneza obejmuje mutacje w genach kodujących białka centrosomowe, prowadzące do wydłużenia mitozy, aktywacji szlaku nadzoru mitotycznego (MSP) oraz przedwczesnego przejścia z symetrycznych podziałów proliferacyjnych do asymetrycznych różnicujących, co skutkuje zmniejszoną pulą neuronów w korze mózgowej. Dodatkowo, mikrocefalia może być spowodowana zaburzeniami naprawy DNA (np. w zespołach Nijmegen, ATR-Seckel, Fanconiego), infekcjami wewnątrzmacicznymi (zwłaszcza wirusem Zika), które indukują stres retikulum endoplazmatycznego i apoptozę progenitorów korowych, a także mechanizmami takimi jak entoza komórkowa czy dysregulacja nonsense-mediated RNA decay (NMD). Warto podkreślić, że wirus Zika aktywuje receptor TLR3, co hamuje różnicowanie komórek macierzystych i indukuje apoptozę, a białka ANKLE2 i VRK1 odgrywają kluczową rolę w regulacji neurogenezy, stanowiąc potencjalne cele terapeutyczne.

Mechanizm patogenetyczny mikrocefalii

Mikrocefalia to zaburzenie rozwoju mózgu charakteryzujące się znacznym zmniejszeniem jego rozmiaru i zmniejszonym obwodem głowy (ponad 2 odchylenia standardowe poniżej średniej dla wieku, płci i pochodzenia etnicznego). Patogeneza mikrocefalii jest złożona i wieloczynnikowa, a zrozumienie jej mechanizmów molekularnych i komórkowych ma kluczowe znaczenie dla opracowania potencjalnych metod leczenia.¹²³

Zaburzenia proliferacji neuronalnej

Mniejszy mózg i cieńsza kora mózgowa u pacjentów z mikrocefalią wynikają z defektów powstających podczas rozwoju komórek progenitorowych neuronów (NPC). Pula tych komórek jest znacznie zmniejszona z powodu przedwczesnego przejścia do podziałów neurogenezy lub śmierci progenitorów i ich potomstwa. Prowadzi to ostatecznie do wytworzenia mniejszej liczby komórek w korze mózgowej.¹⁴

Mikrocefalia jest zaburzeniem mitotycznym o charakterze neurogennym, które nie występuje z powodu nieprawidłowej migracji neuronów czy apoptozy. Rozwija się, ponieważ wszystkie zidentyfikowane geny MCPH (autosomalnie recesywna pierwotna mikrocefalia) ulegają ekspresji w neuroepitelium.⁵

Rola centrosomów i defektów mitotycznych

Odkrycia genetyczne wykazały stały motyw: rozwój kory mózgowej jest wysoce wrażliwy na zaburzenia struktur mitotycznych, takich jak centrosom czy wrzeciono mitotyczne. Liczne mutacje mikrocefalii występują w genach kodujących białka centrosomowe, co wskazuje na szczególną podatność rozwoju mózgu na zakłócenia w tym organellum.⁶⁷

Wydłużona mitoza została zaobserwowana w wielu różnych modelach zwierzęcych mikrocefalii, w tym w większości modeli, w których wyciszone są geny kodujące białka składania centrioli, białka PCM lub białka bieguna wrzeciona. Sugeruje to, że mutacje w genach centrosomowych i prawdopodobnie innych genach funkcjonujących w mitozie, wywołują patologiczną aktywację szlaku nadzoru mitotycznego (MSP) w komórkach NPC, prowadząc do mikrocefalii.⁶

Mechanizmy molekularne mikrocefalii pierwotnej

Proponuje się kilka mechanizmów, poprzez które defekty centrosomów prowadzą do mikrocefalii:

Deregulacja progresji cyklu komórkowego
Zmiana orientacji wrzeciona mitotycznego
Zwiększenie częstotliwości błędnej segregacji chromosomów
Zakłócenie asymetrycznego dziedziczenia centrosomów
Opóźnienie montażu wrzeciona mitotycznego²

Model zunifikowany sugeruje, że defekty centrosomów zmniejszają proliferację komórek w rozwijającej się korze mózgowej poprzez wydłużenie mitozy i aktywację szlaku nadzoru mitotycznego.⁷

Regulacja podziału komórek progenitorowych

Precyzyjna aktywność mitotyczna komórek progenitorowych neuronów została opisana najpierw w neuroblastach muszki owocowej: symetryczne podziały komórkowe z wrzecionami mitotycznymi zorientowanymi w płaszczyźnie neuroepitelium wytwarzają dwie komórki progenitorowe neuronów, podczas gdy asymetryczny podział komórkowy zachodzi, gdy wrzeciona mitotyczne są prostopadle zorientowane w kierunku neuroepitelium i skutkują jednym postmitotycznym neuronem i jedną komórką progenitorową.⁸

Ponieważ czas tych podziałów podczas rozwoju jest krytyczny dla ostatecznej liczby neuronów, wszelkie zmiany w jego regulacji mogą prowadzić do zaburzeń korowych, takich jak mikrocefalia. Model fenotypu mikrocefalii spowodowanej mutacją w CDK5RAP2 powoduje przedwczesne przejście z symetrycznego do asymetrycznego podziału komórek progenitorowych neuronów, z konsekwentnym zmniejszeniem puli progenitorowej, zmniejszoną liczbą neuronów i zmniejszoną przeżywalnością komórek.⁸

Mechanizmy związane z zaburzeniami DNA

Mikrocefalia jest cechą wspólną kilku różnych zaburzeń genetycznych wynikających z niedoboru komórkowej odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Osoby z następującymi zaburzeniami odpowiedzi na uszkodzenie DNA wykazują mikrocefalię: zespół złamania Nijmegen, zespół ATR-Seckel, zaburzenie pierwotnej mikrocefalii zależne od MCPH1, niedobór grupy komplementacji A barwnikowego xeroderma, anemia Fanconiego, zespół niedoboru ligazy 4 i zespół Blooma.⁹

Ustalenia te sugerują, że normalna odpowiedź na uszkodzenie DNA jest kluczowa podczas rozwoju mózgu, być może w celu ochrony przed indukcją apoptozy przez uszkodzenie DNA występujące w neuronach.⁹

Mikrocefalila związana z infekcjami

Infekcje wewnątrzmaciczne mogą prowadzić do mikrocefalii poprzez uszkodzenie rozwijającego się mózgu. Najlepiej udokumentowanym przykładem jest infekcja wirusem Zika, ale inne patogeny, takie jak cytomegalowirus (CMV), różyczka, toksoplazmoza i wirus ospy wietrznej, również mogą powodować mikrocefalię.¹⁰¹¹

Mechanizm mikrocefalii wywołanej wirusem Zika

Badania epidemiologiczne wykazały, że zakażenie płodu wirusem Zika (ZIKV) w macicy może prowadzić do mikrocefalii, nieodwracalnej wrodzonej wady mózgu charakteryzującej się niepełnym rozwojem kory mózgowej. Międzynarodowy zespół badaczy zidentyfikował konkretny mechanizm prowadzący do tej mikrocefalii.¹²

Wykazano, że zakażenie ZIKV progenitorów korowych (komórek macierzystych dla neuronów korowych) kontrolujących neurogenezę wywołuje stres w retikulum endoplazmatycznym (gdzie syntetyzowane są niektóre białka i lipidy komórkowe) w zarodkowym mózgu, indukując sygnały w odpowiedzi na nieprawidłową konformację białka (tzw. odpowiedź na niewłaściwie sfałdowane białka).¹²

Gdy wirus Zika dociera do mózgu, zakaża neuronalne komórki macierzyste, które będą generować mniej neuronów, a wywołując przewlekły stres w retikulum endoplazmatycznym, promuje apoptozę, czyli wczesną śmierć tych komórek neuronalnych. Te dwa połączone mechanizmy wyjaśniają, dlaczego kora mózgowa zakażonych płodów staje się uboga w neurony i dlatego ma mniejszy rozmiar.¹³¹⁴

Badacze kontynuowali swoje badania na myszach, podając inhibitory odpowiedzi na fałdowanie białek w progenitorach korowych i stwierdzili, że hamowało to rozwój mikrocefalii u zarodków myszy zakażonych wirusem Zika.¹³

Szlak ANKLE2-VRK1 w mikrocefalii związanej z ZIKV

Nowe badania zidentyfikowały ewolucyjnie zachowaną rolę dla dwóch białek, ANKLE2 i VRK1, w regulacji neurogenezy, podstawowego procesu, w którym nowe neurony są generowane z komórek macierzystych neuronów podczas rozwoju mózgu. Ponadto odkryto, że białko wirusa Zika (NS4A) zakłóca wzrost mózgu, wykorzystując szlak neurogenezy pośredniczony przez ANKLE2 i VRK1, co otwiera ekscytującą możliwość opracowania inhibitorów kinazy VRK1 jako celów terapeutycznych w mikrocefalii, szczególnie w przypadku wrodzonego zespołu Zika.¹⁵

Białka determinujące los komórki, białka kompleksu Par i Miranda, były nieprawidłowo zlokalizowane w neuroblastach larw Ankle2. Ponadto analiza obrazowania na żywo tych neuroblastów wykazała wiele oczywistych oznak wadliwych lub niekompletnych podziałów komórkowych, ustanawiając Ankle2 jako krytycznego regulatora różnicowego rozmieszczenia determinantów losu i asymetrycznych podziałów komórkowych.¹⁶

NS4A wywołuje mikrocefalię, przejmując regulację asymetrycznych podziałów przez Ankle2-Ball/VRK1, co wyjaśnia, dlaczego ciężki fenotyp mikrocefalii u pacjentów z ANKLE2 i VRK1 jest uderzająco podobny do niemowląt z wrodzonym zespołem Zika.¹⁶

Mikrocefalila związana z entosis

Entosis to kanibalizm komórkowy wykorzystywany przez komórki nowotworowe do pochłaniania żywych sąsiednich komórek w celach pro- lub przeciwnowotworowych. Niedawne badania wykazały, że proces podobny do entozy może być zaangażowany w patogenezę mikrocefalii.¹⁷

Badania na myszach z mutacją genu Pals1, powodującego mikrocefalię u ludzi, wykazały obecność jąder otoczonych błonami plazmatycznymi wewnątrz dzielących się komórek. Te struktury komórka-w-komórce (CIC) reprezentują dynamiczny proces, któremu towarzyszy wydłużona mitoza i nieprawidłowości cytokinezy.¹⁷¹⁸

Wyniki te dostarczają nowego mechanizmu patogennego, w którym mikrocefalia jest wytwarzana przez kanibalizm komórkowy podobny do entozy. Zmniejszenie PALS1 aktywuje Rho-ROCK, co powoduje wydłużenie mitozy i defekty chromosomowe.¹⁹

Obecność opóźnionych chromosomów i mikrojąder w komórkach z niedoborem PALS1 może napędzać zależną od P53 entozę jako próbę usunięcia nieodpowiednich komórek aneuploidalnych, gdzie niektóre podziały mitotyczne skutkują pochłonięciem komórek „przegranych” przez komórki potomne, które mają defekty chromosomowe.¹⁹

Inne mechanizmy molekularne mikrocefalii

Rola Nonsense-Mediated Decay (NMD)

Nonsense-mediated RNA decay, czyli NMD, to ewolucyjnie zachowany mechanizm molekularny, w którym potencjalnie wadliwe informacyjne RNA (mRNA) są degradowane. Niedawne badania ujawniły mechanizm komórkowy i molekularny leżący u podstaw regulacji rozmiaru mózgu przez NMD i jego dysregulację powodującą mikrocefalię.²⁰

Ustalenia sugerują, że utrzymanie neuronalnej funkcji NMD jest niezbędne dla wczesnego rozwoju mózgu, aby zapobiec mikrocefalii. Niedobór NMD w komórkach progenitorowych powoduje mikrocefalię, co stanowi nowe odkrycie łączące szlak rozkładu NMD z kontrolą rozmiaru mózgu.²¹

Rola KIF23 w rozwoju mózgu

Zespół badaczy odkrył nowy mechanizm molekularny, poprzez który Kif23 (białko motoryczne należące do rodziny kinezyn) odgrywa istotną rolę w embrionalnym rozwoju mózgu. Badanie to podkreśla, w jaki sposób niedobór Kif23 u ludzi może prowadzić do mikrocefalii, stanu charakteryzującego się nieprawidłowo małym mózgiem związanym z zaburzeniami rozwojowymi i poznawczymi.²²

Badacze odkryli, że niedobór Kif23 zakłóca proliferację komórek progenitorowych, przerywając wiele aspektów podziału komórek progenitorowych podczas wczesnego formowania się mózgu. Zakłócenia te obejmują przesunięcie z symetrycznego do asymetrycznego podziału komórkowego, defekty w cytokinezie, które uniemożliwiają prawidłowe rozdzielenie komórek potomnych oraz naruszenie integralności strukturalnej powierzchni szczytowej, która jest niezbędna do utrzymania apikalnych komórek progenitorowych.²³

Mechanizm aktywacji TLR3 przez wirusa Zika

Badacze odkryli, że wirus Zika aktywuje TLR3, cząsteczkę, którą ludzkie komórki normalnie wykorzystują do obrony przed inwazyjnymi wirusami. Z kolei hiperaktywowany TLR3 wyłącza geny, których komórki macierzyste potrzebują, aby wyspecjalizować się w komórki mózgowe, i włącza geny, które wyzwalają samobójstwo komórek.²⁴

Aktywując TLR3, wirus Zika blokuje geny, które nakazują komórkom macierzystym rozwijać się w różne części mózgu. Zespół badaczy zauważył również, że gen TLR3 był aktywowany w organoidach zakażonych wirusem Zika. W rozwijających się komórkach mózgowych aktywacja TLR3 wpływa również na 41 genów, które sumują się do podwójnego ciosu w tym modelu – zmniejszonego różnicowania komórek macierzystych w komórki mózgowe i zwiększonego samobójstwa komórek, starannie kontrolowanego procesu znanego jako apoptoza.²⁵

Kiedy badacze zahamowali TLR3, okazało się, że uszkodzenie komórek mózgowych zostało znacznie złagodzone, a inhibitor TLR3 znacznie złagodził ciężkie skutki wirusa Zika dla zdrowia komórek mózgowych i rozmiaru organoidu, podkreślając rolę TLR3 łączącą infekcję i uszkodzenie mózgu.²⁵

Przyczyny mikrocefalii

Mikrocefalia może mieć różnorodne przyczyny, które można podzielić na dwie główne kategorie: przedwczesne zrastanie szwów czaszkowych (kraniosynostoza) lub słaby wzrost mózgu.¹⁰

Przyczyny genetyczne

Mutacje genetyczne – wiele genów powiązano z mikrocefalią, a wciąż odkrywane są nowe. Defekty w tych genach mogą zakłócać wzrost mózgu.²⁶
Zespoły chromosomowe, takie jak zespół Downa¹¹²⁷
Wrodzone zaburzenia metaboliczne²⁸

Infekcje wewnątrzmaciczne

Wirus Zika – szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży²⁶
Różyczka (odra niemiecka)¹¹
Toksoplazmoza¹¹
Cytomegalowirus (CMV)¹¹
Ospa wietrzna¹¹

Czynniki środowiskowe i ekspozycja na toksyny

Ekspozycja na leki, alkohol lub pewne toksyczne chemikalia w macicy¹¹
Poważne niedożywienie²⁹
Nieleczona fenyloketonuria (PKU) u matki²⁹

Przyczyny pourazowe i hipoksyjne

Zmniejszone dostarczanie tlenu do mózgu płodu (anoksja mózgowa)¹¹
Urazy mózgu powstałe po urodzeniu²⁸
Encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna²⁸

Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych mikrocefalii

Mikrocefalia jest wynikiem złożonego procesu patogenetycznego, który można podsumować w następujących punktach:

Zaburzenia proliferacji neuronalnych komórek progenitorowych prowadzące do zmniejszonej puli neuronów w korze mózgowej¹
Mutacje w genach kodujących białka centrosomowe, powodujące zakłócenia w procesie podziału komórkowego⁶
Przedwczesne przejście z symetrycznych podziałów proliferacyjnych do asymetrycznych podziałów różnicujących⁸
Wydłużenie czasu mitozy i aktywacja szlaku nadzoru mitotycznego⁷
Zaburzenia naprawy DNA prowadzące do zwiększonej apoptozy neuronów⁹
W przypadku infekcji wirusem Zika – stres w retikulum endoplazmatycznym i odpowiedź na nieprawidłowo sfałdowane białka¹²
Kanibalizm komórkowy podobny do entozy w przypadku mutacji w genie Pals1¹⁷
Zaburzenia szlaku degradacji RNA (NMD) wpływające na kontrolę rozmiaru mózgu²⁰

Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla rozwoju potencjalnych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na specyficzne szlaki molekularne zaangażowane w patogenezę mikrocefalii.³⁰

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Time is of the essence: the molecular mechanisms of primary microcephaly
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8653793/
In this review, Phan et al. discuss the different models that have been proposed to explain how centrosome dysfunction impairs cortical development, and review the evidence supporting a unified model in which centrosome defects reduce cell proliferation in the developing cortex by prolonging mitosis and activating a mitotic surveillance pathway. […] Understanding which of these processes are altered and how these disruptions contribute to microcephaly pathogenesis is a central unresolved question. […] The formation of a smaller brain and a thinner cerebral cortex in microcephaly patients originates from defects that arise during NPC development. Specifically, the pool of NPCs is significantly depleted through either premature commitment to neurogenic division or death of progenitors and their subsequent progeny. This eventually leads to the generation of fewer cells in the cerebral cortex. Thus, understanding what triggers NPCs to undergo these fate changes is fundamental to deciphering how cortical development is impaired in microcephaly.
#2 Time is of the essence: the molecular mechanisms of primary microcephaly – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34862179/
Primary microcephaly is a brain growth disorder characterized by a severe reduction of brain size and thinning of the cerebral cortex. Many primary microcephaly mutations occur in genes that encode centrosome proteins, highlighting an important role for centrosomes in cortical development. […] Understanding which of these processes are altered and how these disruptions contribute to microcephaly pathogenesis is a central unresolved question. […] We review the evidence supporting a unified model in which centrosome defects reduce cell proliferation in the developing cortex by prolonging mitosis and activating a mitotic surveillance pathway. […] Mutations in genes that encode centrosome proteins have been proposed to cause microcephaly through several mechanisms. This includes deregulating of cell cycle progression, altering spindle orientation, increasing the frequency of chromosome missegregation, disrupting asymmetric centrosome inheritance, and delaying mitotic spindle assembly.
#3 Microcephaly
https://www.mdpi.com/2227-9067/4/6/47
Microcephaly is defined as a head circumference more than two standard deviations below the mean for gender and age. Congenital microcephaly is present at birth, whereas postnatal microcephaly occurs later in life. Genetic abnormalities, syndromes, metabolic disorders, teratogens, infections, prenatal, perinatal, and postnatal injuries can cause both congenital and postnatal microcephaly. […] Microcephaly has been stratified and studied differently based on the etiology and the timing of onset. For example, microcephaly can be stratified into genetic causes, those associated with syndromes or a known constellation of symptoms, secondary to insults to neuronal development including toxins, metabolites, and infections, and proportional microcephaly. Studies have shown that abnormal neuronal development and migration involving many genes may lead to microcephaly. Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is associated with single gene mutations resulting in isolated microcephaly with often normal magnetic resonance imaging (MRIs) and no other physical examination findings.
#4 Microcephaly – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Microcephaly
Microcephaly generally is due to the diminished size of the largest part of the human brain, the cerebral cortex, and the condition can arise during embryonic and fetal development due to insufficient neural stem cell proliferation, impaired or premature neurogenesis, the death of neural stem cells or neurons, or a combination of these factors. […] Research in animal models such as rodents has found many genes that are required for normal brain growth. For example, the Notch pathway genes regulate the balance between stem cell proliferation and neurogenesis in the stem cell layer known as the ventricular zone, and experimental mutations of many genes can cause microcephaly in mice, similar to human microcephaly. […] Mutations of the abnormal spindle-like microcephaly-associated (ASPM) gene are associated with microcephaly in humans and a knockout model has been developed in ferrets that exhibits severe microcephaly.
#5 Molecular genetics of human primary microcephaly: an overview | BMC Medical Genomics | Full Text
https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/1755-8794-8-S1-S4
Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is a neurodevelopmental disorder that is characterised by microcephaly present at birth and non-progressive mental retardation. […] It is predicted that MCPH gene mutations may lead to the disease phenotype due to a disturbed mitotic spindle orientation, premature chromosomal condensation, signalling response as a result of damaged DNA, microtubule dynamics, transcriptional control or a few other hidden centrosomal mechanisms that can regulate the number of neurons produced by neuronal precursor cells. […] MCPH is a neurogenic mitotic disorder that does not occur due to abnormal neuronal migration or neural apoptosis. Rather, it develops because all of the identified MCPH genes are expressed in the neuroepithelium; the phenotypic features and brain scans of MCPH patients reveal a smaller than average brain size.
#6 Time is of the essence: the molecular mechanisms of primary microcephaly
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8653793/
Studies in the past two decades have identified many genetic mutations that are responsible for causing MCPH and MPD. These discoveries have revealed a strikingly consistent theme: Cortical development is highly sensitive to the disruption of mitotic structures such as the centrosome or the mitotic spindle. […] The abundance of microcephaly mutations in centrosome genes strongly suggests that brain development is especially susceptible to disruptions in this organelle. […] Prolonged mitosis has been observed across many different animal models of microcephaly, including most models where genes encoding centriole assembly proteins, PCM proteins, or spindle pole proteins are knocked out. […] This suggests that mutations in centrosome genes, and possibly other genes that function in mitosis, trigger pathological activation of the MSP in NPCs, leading to microcephaly.
#7 Time is of the essence: the molecular mechanisms of primary microcephaly
https://genesdev.cshlp.org/content/35/23-24/1551.abstract
Primary microcephaly is a brain growth disorder characterized by a severe reduction of brain size and thinning of the cerebral cortex. Many primary microcephaly mutations occur in genes that encode centrosome proteins, highlighting an important role for centrosomes in cortical development. Understanding which of these processes are altered and how these disruptions contribute to microcephaly pathogenesis is a central unresolved question. […] We review the evidence supporting a unified model in which centrosome defects reduce cell proliferation in the developing cortex by prolonging mitosis and activating a mitotic surveillance pathway. […] Finally, we also extend our discussion to centrosome-independent microcephaly mutations, such as those involved in DNA replication and repair.
#8 Molecular genetics of human primary microcephaly: an overview | BMC Medical Genomics | Full Text
https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/1755-8794-8-S1-S4
The precise mitotic activity of neuronal progenitor cells was first described in fly neuroblasts: symmetrical cell divisions with mitotic spindles oriented in the neuroepithelium plane produce two neuronal progenitor cells, whereas asymmetric cell division occurs when the mitotic spindles are perpendicularly oriented toward the neuroepithelium and results in one postmitotic neuron and one progenitor cell. […] Because the timing of these divisions during development is critical for the final number of neurons, any change in its regulation could lead to cortical disorders, such as microcephaly. […] A model of the microcephaly phenotype due to a mutation in CDK5RAP2 causes a premature transition from symmetric to asymmetric neuronal progenitor cell division with a consequent reduction of the progenitor pool, decreased neurons and reduced cell survival.
#9 Microcephaly – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Microcephaly
In addition, viruses such as cytomegalovirus (CMV) or Zika have been shown to infect and kill the primary stem cell of the brainâthe radial glial cell, resulting in the loss of future daughter neurons. […] The severity of the condition may depend on the timing of infection during pregnancy. […] Microcephaly is a feature common to several different genetic disorders arising from a deficiency in the cellular DNA damage response. […] Individuals with the following DNA damage response disorders exhibit microcephaly: Nijmegen breakage syndrome, ATR-Seckel syndrome, MCPH1-dependent primary microcephaly disorder, xeroderma pigmentosum complementation group A deficiency, Fanconi anemia, ligase 4 deficiency syndrome and Bloom syndrome. […] These findings suggest that a normal DNA damage response is critical during brain development, perhaps to protect against induction of apoptosis by DNA damage occurring in neurons.
#10 Microcephaly: Background, Anatomy, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/2500048-overview
Microcephaly has recently gained notoriety in the popular press because of its association with the Zika virus, one of many viruses that may lead to microcephaly by first damaging the brain. […] Alternatively, if an infants brain has a lower volume than normal (ie, due to a decreased number of neurons and glial cells), it may not grow as much as other infants brains that have a higher number of neurons and glial cells. Decreased brain growth would then lead to decreased outward force exerted on the skull, and decreased expansion of the head circumference. This process may result in a normally shaped or symmetric head, as opposed to the abnormal shape that results from craniosynostosis. Various etiologies can lead to decreased brain volume. […] The etiology of microcephaly can be broadly divided into two categories: premature fusion of cranial sutures (ie, craniosynostosis) or poor brain growth.
#11 Microcephaly – Symptoms & causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/microcephaly/symptoms-causes/syc-20375051
Microcephaly usually is the result of a problem with brain development, which can occur in the womb (congenital) or during infancy. […] Microcephaly may be genetic. […] Craniosynostosis (kray-nee-o-sin-os-TOE-sis). Early fusing of the joints (sutures) between the bony plates that form an infant’s skull keeps the brain from growing. […] Genetic changes. Down syndrome and other conditions may result in microcephaly. […] Decreased oxygen to the fetal brain (cerebral anoxia). Certain complications of pregnancy or delivery can impair oxygen delivery to a baby’s brain. […] Infections passed to the fetus during pregnancy. These include toxoplasmosis, cytomegalovirus, German measles (rubella), chickenpox (varicella) and Zika virus. […] Exposure to drugs, alcohol or certain toxic chemicals in the womb. Any of these may affect fetal brain development during pregnancy.
#12 How Zika virus induces congenital microcephaly | Institut Pasteur
https://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/how-zika-virus-induces-congenital-microcephaly
Epidemiological studies show that in utero fetal infection with the Zika virus (ZIKV) may lead to microcephaly, an irreversible congenital malformation of the brain characterized by an incomplete development of the cerebral cortex. However, the mechanism of Zika virus-associated microcephaly remains unclear. […] Their findings are published this week in Nature Neuroscience. To understand this mechanism, the scientific team led by Dr. Laurent Nguyen (frs-F.N.R.S., GIGA Neuroscience, University of Lige) and Prof. Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, University Paris Descartes, Necker Children’s Hospital, AP-HP) combined analysis of human fetuses infected with Zika virus, cultures of human neuronal stem cells and mice embryos. They showed that ZIKV infection of cortical progenitors (stem cells for cortical neurons) controlling neurogenesis triggers a stress in the endoplasmic reticulum (where some of the cellular proteins and lipids are synthetized) in the embryonic brain, inducing signals in response to incorrect protein conformation (referred to as unfolded protein response).
#13 How Zika virus induces congenital microcephaly | Institut Pasteur
https://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/how-zika-virus-induces-congenital-microcephaly
When it reaches the brain, Zika virus infects neuronal stem cells, which will generate fewer neurons, and by inducing chronic stress in the endoplasmic reticulum, it promotes apoptosis, i.e. the early death of these neuronal cells. These two combined mechanisms explain why the cerebral cortex of infected fetuses becomes deficient in neurons and is therefore smaller in size. […] Researchers continued their studies on mice by administering inhibitors of protein-folding response in cortical progenitors and found that this inhibited the development of microcephaly in mice embryos infected with Zika virus. […] Zika virus infection leads to microcephaly in mice by inducing ER stress. Mouse Zika-induced microcephaly is prevented by injecting a drug that selectively reduces the transduction of the unfolded protein response (UPR) triggered by the ER stress.
#14 How Zika virus induces congenital microcephaly – Inserm Newsroom
https://presse.inserm.fr/en/how-zika-virus-induces-congenital-microcephaly/57957/
A team of researchers from ZIKAlliance discovers a specific mechanism of the infection. […] However, the mechanism of Zika virus-associated microcephaly remains unclear. An international team of researchers within the European consortium ZIKAlliance has identified a specific mechanism leading to this microcephaly. […] They showed that ZIKV infection of cortical progenitors controlling neurogenesis triggers a stress in the endoplasmic reticulum in the embryonic brain, inducing signals in response to incorrect protein conformation. […] When it reaches the brain, Zika virus infects neuronal stem cells, which will generate fewer neurons, and by inducing chronic stress in the endoplasmic reticulum, it promotes apoptosis, i.e. the early death of these neuronal cells. […] These two combined mechanisms explain why the cerebral cortex of infected fetuses becomes deficient in neurons and is therefore smaller in size.
#15 Study reveals how maternal Zika virus infection results in microcephaly among newborns | Texas Children’s
https://www.texaschildrens.org/content/media/study-reveals-how-maternal-zika-virus-infection-results-microcephaly-among-newborns
Microcephaly is a birth defect in which a newborn has a significantly smaller and under-developed brain. Although several inherited genetic mutations and environmental factors such as maternal malnutrition, in utero infections (e.g. Zika virus), exposure to alcohol or toxic drugs and fetal injury are known to cause microcephaly, very little is known about the underlying causative mechanisms. […] A new study from the laboratory of Dr. Hugo J. Bellen, professor at Baylor College of Medicine, investigator at the Howard Hughes Medical Institute and Jan and Dan Duncan Neurological Research at Texas Childrenâs Hospital has uncovered a novel genetic pathway that causes microcephaly in infants and have identified promising therapeutic targets. […] The researchers identified a novel evolutionarily conserved role for two proteins, ANKLE2 and VRK1, in regulating neurogenesis, a fundamental process by which new neurons are generated from neural stem cells (a.k.a. neuroblasts in flies) during brain development. Further, they discovered that a Zika virus protein (NS4A) disrupts brain growth by hijacking the ANKLE2 and VRK1 -mediated neurogenesis pathway, which opens up the exciting possibility of developing VRK1 kinase inhibitors as therapeutic targets for microcephaly, particularly for congenital Zika syndrome.
#16 Study reveals how maternal Zika virus infection results in microcephaly among newborns | Texas Children’s
https://www.texaschildrens.org/content/media/study-reveals-how-maternal-zika-virus-infection-results-microcephaly-among-newborns
The cell fate determinant proteins, Par complex proteins and Miranda, were mislocalized in the neuroblasts of Ankle2 larvae. Moreover, live imaging analysis of these neuroblasts showed many obvious signs of defective or incomplete cell divisions, establishing Ankle2 as a critical regulator of differential localization of fate determinants and asymmetric cell divisions. […] Consistent with this finding, individuals with mutant versions of VRK1 and related human genes, VRK2 and VRK3, were found to have microcephaly and very small eyes. […] Lastly, they found that NS4A expression causes microcephaly by hijacking Ankle2-Ball/VRK1 regulation of asymmetric divisions, which explains why the severe microcephaly phenotype in ANKLE2 and VRK1 patients is strikingly similar to infants with congenital Zika syndrome.
#17 An entosis-like process induces mitotic disruption in Pals1 microcephaly pathogenesis | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-022-35719-y
Entosis is cell cannibalism utilized by tumor cells to engulf live neighboring cells for pro- or anti-tumorigenic purposes. […] We find that mice mutant for the human microcephaly-causing gene Pals1, which exhibit diminished cortices due to massive cell death, also exhibit nuclei enveloped by plasma membranes inside of dividing cells. […] These results provide a novel pathogenic mechanism by which microcephaly is produced through entotic cell cannibalism. […] Here, our studies of Pals1, a human microcephaly-causing gene, show that an entosis-like process (hereafter referred to as entosis) results in engulfed cells that are visible within dividing cortical progenitors. […] We find that as in tumor cells, this entosis produces dynamic and mobile cellular entities that are highly associated with lengthened mitosis, chromosomal defects, and abnormal cytokinesis in Pals1 mutants.
#18 An entosis-like process induces mitotic disruption in Pals1 microcephaly pathogenesis
https://scholarshare.temple.edu/handle/20.500.12613/10822
Entosis is cell cannibalism utilized by tumor cells to engulf live neighboring cells for pro- or anti-tumorigenic purposes. […] It is unknown whether this extraordinary cellular event can be pathogenic in other diseases such as microcephaly, a condition characterized by a smaller than normal brain at birth. […] We find that mice mutant for the human microcephaly-causing gene Pals1, which exhibit diminished cortices due to massive cell death, also exhibit nuclei enveloped by plasma membranes inside of dividing cells. […] These cell-in-cell (CIC) structures represent a dynamic process accompanied by lengthened mitosis and cytokinesis abnormalities. […] These results provide a novel pathogenic mechanism by which microcephaly is produced through entotic cell cannibalism.
#19 An entosis-like process induces mitotic disruption in Pals1 microcephaly pathogenesis | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-022-35719-y
Together, our results uncover a previously unrecognized cellular mechanism, entosis, in the pathogenesis of microcephaly and reveal the essential role of P53 activation in this process. […] Our results demonstrate that entosis can be involved in the pathogenesis of microcephaly. […] We posit that PALS1 reduction activates Rho-ROCK, which causes lengthening of mitosis and chromosomal defects. […] This study suggests that mitotic delay precedes P53 activation in the chain of events. […] The presence of lagging chromosomes and micronuclei in PALS1-deficient cells may drive P53-dependent entosis as an effort to clear unfit aneuploid cells whereby some mitotic divisions result in daughter cell engulfment of loser cells that have chromosomal defects. […] Collectively, these results show that the genetic elimination of Trp53 significantly ameliorates PALS1-dependent mitotic defects, including entosis, suggesting that P53 plays an important role.
#20 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20240501/Study-uncovers-molecular-mechanism-linking-nonsense-mediated-RNA-decay-to-microcephaly.aspx
Nonsense-mediated RNA decay, or NMD, is an evolutionarily conserved molecular mechanism in which potentially defective messenger RNAs, or mRNAs (genetic material that instructs the body on how to make proteins), are degraded. […] Sika Zheng, a professor of biomedical sciences in the School of Medicine and the founding director of the Center for RNA Biology and Medicine at the University of California, Riverside, has now led a study, published in the journal Neuron, that reveals the molecular cellular mechanism underlying NMD regulation of brain size and its dysregulation in causing microcephaly – a condition in which a baby’s head is much smaller than expected. […] The team’s finding suggests that maintaining the neuronal NMD function is essential for early brain development to prevent microcephaly.
#21 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20240501/Study-uncovers-molecular-mechanism-linking-nonsense-mediated-RNA-decay-to-microcephaly.aspx
Importantly, we showed NMD deficiency in progenitor cells cause microcephaly, a novel finding that links an NMD decay pathway to brain size control. […] This intersection represents a very small proportion of the NMD substrates, indicating that most NMD substrates have marginal functional impacts on cell growth.
#22 Research News – Key Role of Kif23 in Early Brain Development and Insights into Microcephaly Pathogenesis | Tohoku University Global Site
https://www.tohoku.ac.jp/en/press/key_role_of_kif23_in_early_brain_development_and_insights_into_microcephaly_pathogenesis.html
A team of researchers from Tohoku University, the National Center of Neurology and Psychiatry, and National Yang Ming Chiao Tung University has uncovered a novel molecular mechanism through which Kif23 (a motor protein belonging to the kinesin family) plays a vital role in embryonic brain development. This study, published in EMBO Journal on December 4, 2024, highlights how a deficiency in Kif23 in humans might lead to microcephaly. This condition is characterized by an abnormally small brain associated with developmental and cognitive impairments. […] „Our work not only underscores the essential functions of Kif23 in brain development but also offers new insights into the pathogenesis of microcephaly,” says Professor Noriko Osumi, „This research also opens new avenues for investigating related genetic factors that regulate brain development.”
#23 Research News – Key Role of Kif23 in Early Brain Development and Insights into Microcephaly Pathogenesis | Tohoku University Global Site
https://www.tohoku.ac.jp/en/press/key_role_of_kif23_in_early_brain_development_and_insights_into_microcephaly_pathogenesis.html
The researchers discovered that deficiency in Kif23 disrupts progenitor cell proliferation by interrupting multiple aspects of progenitor cell division during early formation of the brain. These disruptions include a shift from symmetric to asymmetric cell division, defects in cytokinesis that prevents proper separation of daughter cells correctly, and a compromise in the structural integrity of the apical surface, which is essential for maintaining apical progenitor cells.
#24 Zika Virus May Cause Microcephaly by Hijacking Human Immune Molecule
https://today.ucsd.edu/story/zika_virus_may_cause_microcephaly_by_hijacking_human_immune_molecule
Fetal brain model provides first clues on how Zika virus blunts brain development; blocking mechanism reduces cell damage […] The U.S. Centers for Disease Control and Prevention recently concluded that Zika virus infection in pregnant women can stunt neonatal brain development, leading to babies born with abnormally small heads, a condition known as microcephaly. […] Now, for the first time, researchers at University of California San Diego School of Medicine have determined one way Zika infection can damage developing brain cells. […] Using a 3D, stem cell-based model of a first-trimester human brain, the team discovered that Zika activates TLR3, a molecule human cells normally use to defend against invading viruses. […] In turn, hyper-activated TLR3 turns off genes that stem cells need to specialize into brain cells and turns on genes that trigger cell suicide.
#25 Zika Virus May Cause Microcephaly by Hijacking Human Immune Molecule
https://today.ucsd.edu/story/zika_virus_may_cause_microcephaly_by_hijacking_human_immune_molecule
When the researchers inhibited TLR3, brain cell damage was reduced in this organoid model. […] By activating TLR3, the Zika virus blocks genes that tell stem cells to develop into the various parts of the brain. […] Ranas team also noticed that the TLR3 gene was activated in the Zika virus-infected organoids. […] However, in developing brain cells, the researchers found TLR3 activation also influences 41 genes that add up to a double whammy in this model diminished stem cell differentiation into brain cells and increased cell suicide, a carefully controlled process known as apoptosis. […] They found that the TLR3 inhibitor significantly tempered Zika virus severe effects on brain cell health and organoid size, underscoring TLR3s role linking infection and brain damage. […] We used this 3D model of early human brain development to help find one mechanism by which Zika virus causes microcephaly in developing fetuses.
#26 Microcephaly | Boston Children’s Hospital
https://www.childrenshospital.org/conditions/microcephaly
Microcephaly has a variety of causes. Knowing the cause is important in predicting what symptoms a child with microcephaly will have. For example, some forms of microcephaly are linked with severe developmental delay or a high risk for seizures, while others are not. Some forms can impair motor function or affect other organs in the body. Microcephaly linked to prenatal infections such as Zika sometimes causes with vision and hearing problems. […] Causes of congenital microcephaly include: […] Prenatal infections: Exposure to the Zika virus, especially in the first trimester of pregnancy, can damage nerve cells in the brain. Other infectious agents can also cause microcephaly, including rubella (German measles), chickenpox, toxoplasma, and cytomegalovirus. […] Genetic mutations: Several hundred genes have been linked with microcephaly, and more are still being discovered. Defects in these genes can interfere with the brains growth. In some cases, microcephaly may be related to Down syndrome or certain neurometabolic disorders.
#27 Microcephaly: Symptoms, Causes & Outlook
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/9843-microcephaly
Microcephaly happens when your babys brain needs more time to grow or doesnt develop completely. […] A lack of brain growth or changes to how your childs brain grows can cause microcephaly. […] Some causes of microcephaly include: Genetic changes (mutations) or an underlying genetic condition (such as Down syndrome). […] Microcephaly can be life-threatening if symptoms are severe. Its difficult to predict how the abnormal development of your childs brain will affect their growth, so they may need lifelong support and monitoring to prevent complications. […] Treatment for microcephaly focuses on managing symptoms of the condition and could include: Management of any underlying health conditions. […] While theres no cure for microcephaly, treatment is available to help your child manage any symptoms. Providers usually dont know the extent of microcephaly until your child grows and develops.
#28 Microcephaly: Background, Anatomy, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/2500048-overview
Maternal deprivation problems can also lead to microcephaly (eg, folate deficiency, malnutrition, and hypothyroidism). […] Postanatal onset microcephaly can result from inborn errors of metabolism including congenital disorders of glycosylation, mitochondrial disorders, peroxisomal disorders, and Menkes disease. Disruptive injuries such as traumatic brain injury, hemorrhagic and ischemic stroke, and hypoxic-ischemic encephalopathy can also lead to microcephaly.
#29 Microcephaly – Symptoms & causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/microcephaly/symptoms-causes/syc-20375051
Severe malnutrition. Not getting enough nutrients during pregnancy may hurt fetal brain development. […] Uncontrolled phenylketonuria (fen-ul-kee-toe-NU-ree-uh), also known as PKU, in the mother. phenylketonuria (PKU) hampers the mother’s ability to break down the amino acid phenylalanine and may affect brain development of the fetus during pregnancy.
#30 Molecular and cellular mechanism of Microcephaly – Arnold Kriegstein
https://grantome.com/grant/NIH/R01-NS072630-02
Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is a genetically and clinically heterogeneous disease defined by a decrease in head circumference at birth. […] The decrease in brain volume without major architectonic abnormalities most likely stems from a primary defect in neurogenesis and or neuronal migration. […] Nonetheless, the mechanism of MCPH in brain development is still poorly understood. […] The long-term goal of this project is to profile the role of MCPH genes in neocortical development and disease pathogenesis. […] Based on these observations, the central hypothesis of this application is that the MCPH genes control neurogenesis, neuronal migration, and differentiation in the developing cortex. […] This study investigates the molecular and cellular mechanisms of human microcephaly, an important and under-investigated neurodevelopmental disorder. Understanding how microcephaly develops is important not only for a deeper understanding brain development, but also to advance our understanding and potential treatment of a variety of other neurodevelopmental disorders caused through defects in cerebral cortex development including mental retardation, epilepsy, autism, and schizophrenia.