Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu jako pierwszy ośrodek w Polsce została członkiem konsorcjum, które otrzymało grant UE na terapię komórkami macierzystymi dzieci z niedoborem odporności.
- Grant dotyczy wykorzystania do przeszczepienia autologicznych zmodyfikowanych za pomocą wektora lentiwirusowego komórek macierzystych w celu korekty układu immunologicznego u dzieci z ciężkim wrodzonym niedoborem odporności powstałym w wyniku mutacji genów RAG1/RAG2. – mowi prof. Krzysztof Kałwak, lokalny koordynator projektu związany z Kliniką Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej oraz Ponadregionalnym Centrum Onkologii Dziecięcej "Przylądek Nadziei". - Jako jedyny ośrodek w Polsce wchodzimy do konsorcjum, w którym jako ośrodek kliniczny będziemy zajmować się pozyskaniem komórek macierzystych, a następnie ich przeszczepieniem po uprzedniej modyfikacji genetycznej, która będzie miała miejsce w ośrodku w Holandii.
Komórki macierzyste będą wykazywać ekspresję RAG1/RAG2, dzięki czemu dojdzie do rekonstytucji immunologicznej bez konieczności stosowania megadawek chemioterapii i ryzyka związanego z allogeniczną transplantacją komórek krwiotwórczych. Wrocławski ośrodek będzie przeszczepiał w ten sposób wszystkie dzieci z tym defektem urodzone w Polsce. Metoda jest bezpieczna i badania pilotażowe w Holandii wykazały jej dużą skuteczność – dodaje prof. Kałwak.
Pierwszy zabieg z wykorzystaniem komórek macierzystych najprawdopodobniej odbędzie się w 2018 roku.
Komentarze
[ z 5]
Dzięki dotacjom z Unii Europejskiej możliwa była realizacja wielu przedsięwzięć - remontów szpitali, rozbudowy klinik, a teraz dochodzi jeszcze nowy rodzaj terapii. To bardzo dobra wiadomość dla młodych pacjentów. Dzięki współpracy międzynarodowej możliwy jest dostęp do najnowocześniejszych metod leczenia.
Tak, dostęp do najnowszych terapii dotychczas wydawał się nieosiągalny. Polska służba zdrowia dogania Zachód i to szybciej niż może się wydawać. Współpraca między naukowcami i lekarzami z różnych krajów pełni bardzo istotną rolę. Dzieląc się wiedzą pomagają milionom ludzi, nie tylko "u siebie". Nie ma żadnych przeciwwskazań do dzielenia się doświadczeniami. Zdrowie i życie jest najważniejsze i cały świat powinien jednoczyć się w dążeniu do zapewnienia jak najlepszej opieki medycznej w każdym zakątku świata. Brzmi trochę idealistycznie, ale czy jest coś ważniejszego od zdrowia?
Dobrze, że skoro istnieje taka możliwość, aby leczyć pacjentów przy wykorzystaniu komórek macierzystych to rozwijać te możliwości i dzięki temu zwiększać szansę skutecznego zakończenia terapii niektórych przynajmniej chorób, które do teraz mogły być uważane za nieuleczalne. Cieszę się więc, że ta nauka się rozwija, a co za tym idzie- będzie jak przypuszczam coraz więcej możliwości wykorzystania tego leczenia i zastosowania w leczeniu różnych schorzeń. Zanim jednak tak się stanie potrzeba rozwijać naszą wiedzę na ten temat. I w tym właśnie pomocny może być ten grant. Dlatego cieszę się, że udało się go uzyskać i liczę na pozytywne wyniki badań nad nowymi technologiami.
Byłoby świetnie, gdyby terapie komórkami macierzystymi rzeczywiście zaczęły być leczeniem stosowanym na szerszą skalę. Szkoda, że w dalszym ciągu tak się nie dzieje i że jeszcze długa droga do tego by to się rozpowszechniło na cały kraj. Mam jednak nadzieję, że wszystko jeszcze przed nami i w końcu uda się takiego dnia doczekać. Zwłaszcza, że publikowane w specjalistycznej prasie zagranicznej wyniki badań wydają się być bardzo obiecujące i szkoda, żeby pacjenci ( i to nie tylko dzieci, ale chorzy i potrzebujący kwalifikujący się do tego typu leczenia) nie mogli z najnowocześniejszych, a jednocześnie wykazujących dużą skuteczność terapii nie skorzystać. Tymczasem jednak jak mam wrażenie ten kierunek zmian jest w naszym państwie zaniedbywany i nie próbuje się ani prowadzić badań w tym kierunku, ani promować terapii komórkami macierzystymi wśród społeczeństwa. Wystarczy spojrzeć na ilość publicznych banków krwi pępowinowej, łożyska i tym podobnych źródeł komórek macierzystych, które można pozyskać podczas porodu. Jeśli ktoś chce zabezpieczyć tego rodzaju tkanki w większości miast Polski musi opłacić ich pobranie i przechowywanie w prywatnych bankach na własną rękę. To nie jest ani sprawiedliwe, ani dobre rozwiązanie. Zwłaszcza, że wiąże się z marnowaniem często bardzo skutecznego, a w niektórych chorobach być może jedynego lekarstwa które byłoby zdolne uzdrowić pacjenta.
Jak pokazują badania z 2019 roku, istnieje duża szansa na leczenie Dziecięcego Porażenia Mózgowego terapią komórek macierzystych. Dotychczas prowadzone na zwierzętach badania nad komórkami macierzystymi w uszkodzeniach OUN przyniosły obiecujące wyniki. W internetowej bazie badań klinicznych prowadzonej przez National Library of Medicine (NLM) i National Institutes of Health (NIH), obejmującej 50 stanów U.S.A. oraz 208 krajów, na dzień 30.04.2019 r. zarejestrowano 22 badania kliniczne dotyczące podaży komórek macierzystych w MPD, w tym 10 badan zakończonych. Niestety ocena i porównanie wyników poszczególnych badań są znacznie utrudnione ze względu na zróżnicowanie zastosowanej metodologii, wykorzystanych skal oceniających poszczególne funkcje, zastosowanych komórek macierzystych oraz drogi ich podania. W 2016 r. Novak i wsp. opublikowali wyniki przeprowadzonej metaanalizy dotyczącej badań klinicznych nad terapią komórkami macierzystymi w MPD. W analizie brali pod uwagę badania randomizowane kontrolowane (RCTs ,ang. randomized controlled trias) i badania kontrolowane z lub bez ślepej próby. Ostatecznie w metaanalizie ujęto 5 badań, które spełniały kryteria włączenia przyjęte przez badaczy. Wszystkie pięć badań oceniało poprawę funkcji motorycznej po podaniu komórek macierzystych z lub bez rehabilitacji. Dwa badania miały dodatkowo na celu analizę poprawy funkcji poznawczych. Typy komórek macierzystych zastosowanych w badaniach były zróżnicowane i obejmowały komórki węchowe (ang. olfactroy ensheathing cells, OECs), nerwowe komórki macierzyste (ang. neural stem cells, NSCs), nerwowe komórki progenitorowe (NPCs, ang. Neural Progenitor Cell) i allogeniczne UCB. Krew pępowinową podawano drogą dożylną i dotętniczą, podczas gdy OEC, NSC i NPC były przeszczepiane neurochirurgicznie bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego: płynu mózgowo-rdzeniowego lub mózgu, ponieważ OEC, NSC i NPC trudniej przechodzą przez barierę krew-mózg. Biorąc pod uwagę zróżnicowane typy komórek i zróżnicowane dawki komórek, metaanaliza dotycząca zależności efektów od dawki nie była możliwa. W dwóch z pięciu badań efekty terapii oceniano w okresie 1-miesiąca po podaniu komórek macierzystych, podczas gdy w pozostałych badaniach okres ten był dłuższy i wynosił 3–6 miesięcy po przeszczepie. Tylko w jednym badaniu oceniano efekty w okresie 12-miesięcznym. We wszystkich pięciu badaniach opisywano korzyści z podaży komórek macierzystych w odniesieniu do poprawy funkcji motorycznych. Do oceny użyto skali Gross Motor Function Measure (GMFM). W czterech z pięciu badań różnice w poprawie funkcji motorycznych w skali GMFM były istotne statystycznie, na korzyść grup, w których zastosowano terapię komórkami macierzystymi. Ogółem komórki macierzyste zastosowane wraz z rehabilitacją lub bez miały większy wpływ na poprawę funkcji motorycznych (w odniesieniu do GMFM) niż sama rehabilitacja. Należy jednak zauważyć, że metodyka badań była niejednorodna. Metaanaliza przeprowadzona przez Novak i wps. wykazała, że terapia komórkami macierzystymi u osób z MPD ma niewielki, ale znaczący, wpływ na ogólną poprawę zdolności motorycznych. Warto zwrócić uwagę, że w badaniu Min i wsp., w którym podzielono pacjentów w zależności od wieku, za punkt odcięcia przyjmując 36 miesięcy, młodsze dzieci wykazywały większą poprawę w grupie UCB w zakresie wszystkich głównych parametrów, podczas gdy starsze dzieci wykazywały tylko poprawę w skali psychicznej BSID–II (ang. Bayley Scales of Infant Development) w okresie 0–3 miesięcy. Młodsze dzieci, nie tylko w grupie UCB, ale także w grupie otrzymującej erytropoetynę, wykazywały lepsze wyniki niż grupa kontrolna w badaniu skalą GMFM w odstępie 3–6 miesięcy. W 2018 r. kolejnej metaanalizy dotyczącej wpływu terapii komórkami macierzystymi na poprawę funkcji motorycznych u dzieci z MPD dokonali Ashrafi i wsp. W analizie ujęli wyłącznie badania kliniczne dotyczące wpływu terapii na poprawę funkcji motorycznych. Większość przeprowadzonych do tej pory badań klinicznych wskazuje, że terapia komórkami macierzystymi jest dobrze tolerowana i bezpieczna. Jak wynika z przeprowadzonej przez Novak i wsp. metaanalizy z 2016 r. poważne zdarzenia niepożądane związane z przeszczepie¬ niem komórek macierzystych zgłoszono w dwóch z pięciu włączonych do analizy badań i obejmowały śmierć jednego uczestnika w badaniu Min i wsp. Przyczyna śmierci była nieznana, ale warto zauważyć, że było to dziecko z porażeniem czterokończynowym i trudnościami w karmieniu, u którego rodzina nie wyraziła zgody na wdrożenie żywienia dojelitowego. Z kolei w badaniu Luan i wsp. u 1 pacjenta z grupy badanej wystąpiło drobne ognisko krwotoczne w korze po stronie podania NPCs, manifestujące się słabo nasiloną gorączką i ośrodkowym porażeniem nerwu twarzowego; objawy ustąpiły po 2 tygodniach. Pozostałe zdarzenia niepożądane zarejestrowane we wszystkich pięciu badaniach (n=6) były równo rozłożone na grupy, które otrzymały komórki macierzyste oraz grupy kontrolne. Istotną kwestią poruszoną w badaniu Drobyshevsky’ego na zwierzętach jest dawka, droga i czas podania, ponieważ autorzy stwierdzili, że wysoka dawka ludzkich komórek UCB (>5 milionów) była początkowo związana z wysoką śmiertelnością. Zauważyli jednak, że śmiertelność zmniejszyła się, gdy zwiększyli czas trwania infuzji komórek. Potencjalną przyczyną tej wysokiej śmiertelności może być zastosowana droga podania. W przytoczonym badaniu wybrano drogę dożylną; dlatego „pierwsze przejście” komórek nastąpiło przez krążenie płucne, zanim komórki przeszły przez resztę ciała. Istnieją dowody na modelach zwierzęcych, że to „pierwsze przejście” jest krytyczne ze względu na wysokie ryzyko uwięzienia komórek w naczyniach płucnych, co prowadzi do późniejszej zatorowości płucnej, a w konsekwencji wysokiej śmiertelności. Ryzyko to wzrasta wraz ze wzrostem liczby podanych komórek. Dla porównania, w badaniu Aridas i wsp. komórki macierzyste podawano owcom przez tętnicę ramienną, w wyniku czego były one dostarczane początkowo bezpośrednio do aorty wstępującej. Oznacza to, że komórki przeszły przez mózg przed dotarciem do krążenia płucnego, potencjalnie zwiększając szansę wejścia do mózgu. Wyzwania związane z tą drogą obejmują zwiększone ryzyko zatoru mózgowego w sieci naczyń włosowatych, co może wiązać się z ciężkimi powikłaniami, w tym z udarem. Jednak w cytowanym badaniu nie wykazano zwiększonego ryzyka incydentów mózgowych po podaniu drogą tętnicy ramiennej komórek UCB, należy jednak uznać, że droga ta nie byłaby stosowana klinicznie i należy to wziąć pod uwagę przy określaniu optymalnej drogi i dawki do podawania UCB . Warto podkreślić, że dane z badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo wyraźnie pokazały, że dożylne podawanie UCB w dawkach do 50 milionów komórek/kg masy ciała niemowlętom i dzieciom jest bezpieczne, a zatorowość płucna nie była odnotowana w żadnym z badań. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa i przeprowadzonych do tej pory badań in vitro oraz badań klinicznych można stwierdzić, że terapia komórkami macierzystymi może mieć wpływ na poprawę funkcjonowania dzieci z MPD, zarówno w sferze motoryki jak i komunikacji. Nadal jednak pozostaje wiele pytań, między innymi jaki rodzaj komórek i jakie źródło jest optymalne w terapii. W dotychczas prowadzonych badaniach stosowano różne rodzaje komórek i różne ich źródła, a wyniki wskazują, że każdy z rodzajów komórek macierzystych ma swoje zalety i wady. Jeśli chodzi o źródło komórek macierzystych, dużą zaletą UCB oraz WJ–MSC w leczeniu MPD jest ich dostępność, dobra tolerancja na niedopasowanie HLA między dawcą a biorcą oraz zmniejszenie GVHD. Na podstawie wyników na modelach zwierzęcych i badań klinicznych można powiedzieć, że w porównaniu z innymi typami komórek macierzystych, te z UCB mają również przewagę pod względem bezpieczeństwa leczenia w MPD, skuteczności, łatwości pozyskania, proliferacji nienowotworowej, łatwości konserwacji i regulacji odpowiedzi immunologicznych. Oba źródła – krew pępowinowa jak i sznur pępowinowy znajdują zastosowanie w terapii dzieci z MPD. Brak jest jak na razie jednoznacznych dowodów, które źródło komórek jest optymalne. Warto jednak wspomnieć, że w toku jest badanie porównujące krew pępowinową oraz MSC uzyskane ze sznura pępowinowego. Wykorzystanie komórek pochodzących z BM nie jest zawsze zadowalające z powodu inwazyjności pozyskania i wysokiego ryzyka ekspozycji wirusowej oraz znacznej redukcji populacji komórek i zmniejszającej się zdolności do proliferacji / różnicowania wraz z wiekiem dawcy. Komórki MSC i UCB można uzyskać metodami niebudzącymi kontrowersji natury moralnej, natomiast NSC nie można bezpiecznie uzyskać od dorosłych dawców i dlatego należy je uzyskać ze źródeł embrionalnych lub płodowych bądź hodować autologicznie z indukowanych komórek pluripotencjalnych, co budzi zastrzeżenia natury etycznej. Jeśli chodzi o rodzaj komórek macierzystych, mezenchymalne komórki macierzyste są świetnymi kandydatami do terapii, ponieważ są łatwo dostępne; izolacja jest nieskomplikowana a komórki mają duży potencjał proliferacyjny. Z kolei NSC, były obiecujące na modelach zwierzęcych i w badaniach przedklinicznych leczenia uszkodzeń neurologicznych, ale w praktyce są trudniej dostępne, a ich niewielka populacja utrudnia dopasowanie immunologiczne do terapii komórkowej. Krwiotwórcze komórki macierzyste również wykazują potencjał naprawy uszkodzeń mózgu ze względu na ich zdolność do indukcji angiogenezy i neurogenezy, ale aspiracja szpiku kostnego pacjenta w celu ich pozyskania jest zabiegiem inwazyjnym i łączy się z ryzykiem infekcji . Zastosowanie zarodkowych komórek macierzystych (ESC, ang. embroyionic stem cells) i ich „sztucznych odpowiedników” – indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (IPSC, ang. induced pluri-potent stem cells) wiąże się z zagrożeniem jakim jest z jednej strony zdolność ESC i IPSC do różnicowania we wszystkie rodzaje tkanek, z drugiej ich mniejsza podatność na poddawanie się regulacji poprzez kontakt komórkowy lub sygnalizację na drodze cytokiny/receptor, co może przyczyniać się do powstawania potworniaków. Kolejnym zagadnieniem jest droga podania komórek macierzystych. W dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych stosowano różne drogi podania. Jak wykazały przeprowadzone badania droga podaży dożylnej, przy zachowanym odpowiednim dawkowaniu jest bezpieczną metodą, ale nadal otwartym pozostaje pytanie skuteczności migracji komórek do miejsca uszkodzenia i przekraczanie bariery krew-mózg. Przeszczep MSC poprzez podawanie ogólnoustrojowe ma ogromny potencjał w leczeniu wielu chorób neurologicznych, jednak skuteczność terapii MSC in vivo nie została dobrze ustalona, a niektóre badania kliniczne przyniosły niejednoznaczne wyniki. Dostarczanie komórek śródczaszkowo lub dokanałowo jest metodą inwazyjną, ale wtedy migracja komórek macierzystych jest łatwiejsza. Wewnątrztętnicze wstrzyknięcie komórek macierzystych umożliwiło lepsze ukierunkowanie na uszkodzony narząd, ale wiąże się ze wzrostem ryzyka zatoru i niedokrwienia. Dootrzewnowe i podskórne zastrzyki są łatwymi i bezpiecznymi metodami, ale wówczas komórki macierzyste muszą migrować na dużą odległość. W bazie badań klinicznych prowadzonej przez NLM i NIH, zarejestrowane jest badanie ukierunkowane na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z pępowiny (MSC–UC) i porównujące ich skuteczność w przypadku podania drogą dożylną, dooponową i donosową w leczeniu porażenia mózgowego u dzieci. Aktualnie badanie jest w toku, a jego zakończenie planowane jest na grudzień 2020 r. Wyniki badań wykazały, że również inne czynniki, takie jak wiek pacjentów i odstęp czasu między powstaniem urazu a podaniem komórek macierzystych u pacjentów z MPD wpływają na wyniki terapii komórkowej. Biorąc pod uwagę, że mechanizm działania komórek macierzystych wiąże się, między innymi, z ich działaniem zmniejszającym stan zapalny i immnomodulacją, a przekraczenie BBB jest w łatwiejsze w ostrych stanach zapalnych, zasadne wydaje się podanie komórek macierzystych jak najwcześniej od urazu. Kolejnym argumentem przemawiającym za wczesną interwencją jest plastyczność układu nerwowego, która zmniejsza się wraz z wiekiem. Jednak podczas przeprowadzania badań klinicznych nad komórkami macierzystymi u noworodków z okołoporodowym uszkodzeniem mózgu, pojawiają się kontrowersje natury etycznej. Po pierwsze dzieci te mają wiele do zyskania, ale także wiele do stracenia z powodu działań niepożądanych wdrażanych procedur. W związku z tym komisje bioetyczne często opowiadają się za badaniami prowadzonymi w pierwszej kolejności na populacji dorosłych, gdzie pacjent sam, a nie za pośrednictwem przedstawiciela ustawowego/rodzica może wyrazić zgodę na badanie. W związku z tym nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych u wcześniaków, u których komórki zostały dostarczone w ostrej fazie urazu. Po drugie, nie wszystkie dzieci urodzone przedwcześnie będą niepełnosprawne. Trudno jest jednoznacznie określić w pierwszych miesiącach życia czy u dziecka zostanie rozpoznane MPD czy nie, chociaż istnieją czynniki, które w dużym stopniu będą stwarzać ryzyko nieprawidłowego rozwoju. Aktualne pozostaje więc pytanie czy terapia komórkami macierzystymi powinna być wdrożona jako uniwersalna metoda leczenia stosowana u wszystkich pacjentów przedwcześnie urodzonych w okresie noworodkowym z czynnikami ryzyka nieprawidłowego rozwoju, zważywszy, że ryzyko niepełnosprawności jest wysokie, a okres noworodkowy jest optymalnym oknem terapeutycznym pod względem efektu w ostrej fazie? Czy może jednak powinno się poczekać i zapewnić ukierunkowane terapie, gdy dzieci z określoną długotrwałą niepełnosprawnością zostaną zidentyfikowane, jednocześnie zmniejszając w ten sposób potencjalną skuteczność późnej interwencji w przewlekłej fazie uszkodzenia mózgu? Po trzecie, mechanizm działania powinien odpowiadać wskazaniu klinicznemu. Komórki, które mają właściwości przeciwzapalne i troficzne (tj. MSC i UCB) będą teoretycznie najbardziej korzystne podczas ostrego okresu uszkodzenia układu nerwowego. W przypadku podawania w fazie przewlekłej możliwe jest uzyskanie mniejszych przyrostów dzięki efektom troficznym i pojawiającym się dowodom, że stan zapalny utrzymuje się w trzeciorzędowej fazie uszkodzenia. Przeciwnie, komórki które mają zdolność regeneracyjną (tj. NSC), są lepszym materiałem terapeutycznym dla przewlekłego stadium urazu. Biorąc pod uwagę wyzwania związane z prowadzeniem badań nad komórkami macierzystymi dla wcześniaków, do tej pory dostępna jest ograniczona ich ilość, jednak Rudnicki i wsp. ocenili bezpieczeństwo i możliwość autologicznych przeszczepów UCB u noworodków urodzonych przedwcześnie - przed 32 tygodniem życia. Podsumowując – w oparciu o dotychczas przeprowadzone badania można stwierdzić, że terapia komórkami macierzystymi może przynieść obiecujące efekty w leczeniu dzieci z MPD. Ocena efektów skuteczności terapii wymaga jednak dalszych, badań klinicznych (najlepiej randomizowanych z placebo i podwójnie ślepą próbą) m. in. w celu ustalenia rodzaju/źródła komórek macierzystych, dawkowania oraz sposobu i czasu podania. Z uwagi na wzrastające zainteresowanie tą terapią, również ze strony rodziców, na co wskazują między innymi dane z PBKM o zwiększeniu ilości przeszczepów w ostatnich 3 latach, konieczne wydaje się być przeprowadzenie kolejnych kontrolowanych badań klinicznych, aby nie narażać pacjentów na kosztowną terapię eksperymentalną, ale ustalić standardy pozwalające na zwiększenie efektywności takiego leczenia. ( publikacja: Barbara Krukowska-Andrzejczyk i wsp. )