Patologiczne złogi białkowe są charakterystyczne dla szeregu chorób, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i cukrzyca typu 2. Naukowcy z Forschungszentrum Jülich, Uniwersytetu Heinricha Heine w Düsseldorfie i Uniwersytetu Maastricht zastosowali teraz mikroskopię krioelektronową, aby po raz pierwszy uzyskać ostry obraz ułożenia poszczególnych cząsteczek w ciągi białek, które stanowią złogi typowe dla cukrzycy. Struktura włókien jest bardzo podobna do struktury włókien Alzheimera. Odkrycia te są zgodne z innymi podobieństwami, które naukowcy odkryli w ciągu ostatnich kilku lat.

Około 120 lat temu amerykański lekarz Eugene Lindsay Opie odkrył niezwykłe złogi białek w trzustce pacjentów z cukrzycą typu 2, które były podobne do tych, które znaleziono w mózgu w przypadku wielu chorób neurodegeneracyjnych. Cukrzyca typu 2 jest jedną z najbardziej rozpowszechnionych chorób, znanych wcześniej jako cukrzyca dorosłych. Złogi amyloidu, zawierają maleńkie nici białkowe zwane włóknami. W przypadku cukrzycy składają się one z hormonu peptydowego IAPP. W trzustce przyczyniają się do śmierci i dysfunkcji komórek beta odpowiedzialnych za produkcję insuliny. Hormon ten odgrywa ważną rolę w obniżaniu poziomu cukru we krwi.

„Te włókienka amyloidowe były intensywnie badane od wielu lat. Jednak przez długi czas dysponowaliśmy obrazami o bardzo niskiej rozdzielczości” wyjaśnia Gunnar Schröder z Forschungszentrum Jülich i Uniwersytetu Heinricha Heine w Düsseldorfie. W 2017 roku wraz z partnerami i współpracownikami Schröder zaprezentował jeden z pierwszych modeli trójwymiarowych takiego fibrylu na poziomie atomowym. Fibryle Alzheimera zawierającą peptyd beta amyloidu (Abeta).

„Po raz pierwszy udało nam się uzyskać trójwymiarową rekonstrukcję włókienka IAPP typowego dla cukrzycy w porównywalnej rozdzielczości”, mówi Schröder. Rozdzielczość osiągnięta przez zespół odpowiada 0,4 nanometrom i mieści się w zakresie wielkości promieni atomowych i długości wiązań atomowych. Oprócz innych szczegółów precyzyjne rozmieszczenie cząsteczek we włóknach jest możliwe do zaobserwowania po raz pierwszy. Model pokazuje, w jaki sposób poszczególne cząsteczki IAPP są ułożone jeden na drugim, tworząc włókna o przekroju w kształcie litery S. Struktura jest podobna do fałdu w kształcie litery S we włóknach Abeta, które są typowe dla choroby Alzheimera.

„To podobieństwo jest interesujące. Istnieje epidemiologiczna korelacja między chorobą Alzheimera i cukrzycą. Pacjenci z chorobą Alzheimera mają większe ryzyko zachorowania na cukrzycę i odwrotnie”, wyjaśnia Wolfgang Hoyer, który prowadzi również badania na Uniwersytecie Heinricha Heine w Düsseldorfie i Forschungszentrum Jülich. Istnieją również inne korelacje. Na przykład naukowcy wykryli już niewielkie zanieczyszczenia „obcych” peptydów IAPP, które są typowe dla cukrzycy w złogach amyloidowych pacjentów z chorobą Alzheimera. Co więcej, po dodaniu jednego rodzaju włókienek następuje wzrost depozytów drugiego rodzaju, co odkryli badacze w testach na myszach.

Wykorzystanie nowego obrazowania stanowi obecnie platformę umożliwiającą lepsze zrozumienie tworzenia się fibryli w przypadku cukrzycy oraz opracowywanie leków, które mogą bezpośrednio zwalczać przyczynę tej choroby. „Inhibitory można teraz opracować w ukierunkowany sposób, aby stłumić tworzenie się włókien”, wyjaśnia Hoyer, który od wielu lat bada białka wiążące w tej dziedzinie. Takie białka zapobiegają tworzeniu się amyloidów przez poszczególne cząsteczki i mogą w ten sposób opóźnić, a nawet zatrzymać rozwój cukrzycy, choroby Alzheimera i Parkinsona. Innym podejściem jest opracowanie substytutów peptydu IAPP, które nie są podatne na tworzenie włókienek.

Mikroskopia krioelektronowa jest wciąż stosunkowo nową metodą badawczą do określania struktury biomolekuł na poziomie atomowym. Jacques Dubochet, Joachim Frank i Richard Henderson zostali nagrodzeni Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii 2017 za opracowanie tej metody.

Mikroskopia krioelektronowa spełnia podobne zadania, jak ugruntowane metody krystalografii rentgenowskiej i spektroskopii NMR. Dzięki krystalografii rentgenowskiej biomolekuły, takie jak białka, DNA lub bakterie i wirusy muszą najpierw zostać przekształcone w postać krystaliczną. Natomiast w mikroskopii krioelektronowej i spektroskopii NMR bloki budulcowe białka można badać w stanie naturalnym. W przypadku mikroskopii krioelektronicznej, próbki najpierw rozpuszcza się w wodzie, następnie zamraża błyskawicznie, a na koniec bada pod mikroskopem elektronowym. Ta metoda ma szczególne zalety, jeśli chodzi o badanie dużych struktur złożonych z setek lub tysięcy białek.

Źródło: medicalxpress.com