Naukowcy odkryli mały lek molekularny, który może powstrzymać komórki nowotworowe przed uodpornieniem się na chemioterapię. Odporność na leki jest główną przyczyną nawrotu choroby nowotworowej i odpowiada za 90% zgonów związanych z tą chorobą.
Nowy związek, który został przetestowany w modelu zwierzęcym czerniaka, może wzmocnić obecne chemioterapie. Działa on poprzez udaremnienie zdolności nowotworu do przetrwania, ewolucji i adaptacji do uszkodzeń DNA spowodowanych przez tradycyjne leki chemioterapii, takie jak cisplatyna.
"Chemioterapie są często skuteczne za pierwszym razem, ale wtedy rak mutuje i staje się odporny na ten lek, a potem i następny", powiedział starszy współautor badań, doktor Pei Zhou, profesor biochemii w Wyższej Szkole Medycznej na Uniwersytecie Duke.
"Przypomina mi to Boggarty, te zmiennokształtne istoty z Harry'ego Pottera, które przekształcają się z jednej przerażającej rzeczy w inną. Piękno tego podejścia polega na tym, że zasadniczo zamrażasz Boggart w jego obecnej formie, abyś mógł go zabić na dobre".
W najprostszej formie komórki nowotworowe są normalnymi komórkami, które wymykają się spod kontroli. Za każdym razem, gdy komórki te dzielą się, DNA w nich musi się replikować, aby wygenerować nowe kopie, aby wejść do każdej nowej komórki. Pierwsze leki do chemioterapii opierały się na przesłance, że szybko rosnące komórki nowotworowe byłyby bardziej wrażliwe na uszkodzenie ich DNA. Leki takie jak cisplatyna są zaprojektowane w taki sposób, aby uszkodzić DNA, powodując, że wrażliwe maszyny replikacyjne zwykle mają za zadanie kopiowanie każdej nitki, aby się zatrzymać. Jeśli replikacja DNA zostanie zbyt długo wstrzymana, podział komórek zatrzymuje się, a komórki umierają.
Strategia jest brutalna i skuteczna, w niektórych przypadkach nawet lecznicza. Jednak w dłuższej perspektywie często się nie udaje, ponieważ komórki nowotworowe znajdują sposób na rozmnażanie się nawet w obecności uszkodzenia DNA.
"Komórki nowotworowe często wymieniają maszyny replikacji o wysokiej wierności, które zazwyczaj kopiują, z nieudolną wymianą, która zakrywa zmiany chorobowe i przenosi się dalej", powiedział Zhou. "W rezultacie komórki przeżywają, ale z mutacjami w DNA".
Ponieważ proces ten, znany jako synteza translezji, jest główną przyczyną oporności na leki na raka, stał się głównym obszarem badań nad rakiem. Naukowcy zidentyfikowali kluczowe białko o nazwie Rev1, a nawet zakłócili je za pomocą środków genetycznych - prace wykonane w laboratoriach Grahama C. Walkera i Michaela T. Hemanna w MIT, obu starszych współautorów tego badania. Jednak próby zrobienia tego samego z małymi cząsteczkami nigdy się nie powiodły, prawdopodobnie dlatego, że białku brakowało oczywistej, wiążącej kieszeni, którą potencjalny lek mógłby wykorzystać.
W tym badaniu, Zhou i jego współpracownicy z Duke, MIT i University of Rhode Island postanowili spróbować szczęścia w znalezieniu małej cząsteczki, aby zablokować lub zahamować Rev1. Przeszukali 10.000 małych związków cząsteczkowych i byli zaskoczeni, że jedna z nich - cząsteczka o nazwie JH-RE-06 - sprawdziła się w praktyce.
Naukowcy wykorzystali technikę zwaną krystalografią rentgenowską do wizualizacji nieoczekiwanych interakcji pomiędzy Rev1 i JH-RE-06. Odkryli, że gdy Rev1 wchodzi w interakcję z JH-RE-06, łączy się on w pary lub dimeryzowany z inną kopią samego siebie, tworząc wiążącą kieszeń, której wcześniej nie było. Kiedy Rev1 jest zamknięta w tym dimerze, nie może już pomóc komórkom nowotworowym przetrwać i osiągnąć ich moce zmieniające kształt.
Naukowcy przetestowali następnie nową cząsteczkę w liniach komórek nowotworowych człowieka i pokazali, że zwiększa ona zdolność kilku form chemioterapii do zabijania komórek, jednocześnie tłumiąc ich zdolność mutacji w obecności leków uszkadzających DNA. Ostatecznie przetestowali ją w modelu myszy czerniaka ludzkiego. Okazało się, że nie tylko guzy przestały rosnąć u myszy leczonych kombinacją cisplatyny i JH-RE-06, ale również, że myszy te przetrwały dłużej.
Starszy współautor badań Jiyong Hong, doktor nauk chemicznych, profesor chemii w Duke, powiedział, że obecnie tworzą wersje JH-RE-06, które mają ulepszone właściwości farmakologiczne, które mogłyby uczynić go jeszcze bardziej atrakcyjnym lekiem. "Jest to świetny dowód na to, że możliwe jest ukierunkowanie na to białko, ale mamy wiele do zrobienia, aby przekształcić ten związek ołowiu w realnego kandydata, który możemy zabrać do kliniki.
Komentarze
[ z 0]