WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (przewlekłego WZW C) u dorosłych. Swoista genotypowo aktywność wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. HCV, hepatitis C virus).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z przewlekłym WZW C. Zalecana dawka to 1 tabl. raz/dobę. Zalecane schematy i czas trwania leczenia podano poniżej. Zalecane leczenie przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C produktem leczniczym u pacjentów bez marskości lub ze skompensowaną marskością wątroby (tylko stopnia A wg klasyfikacji Child-Pugh). Genotyp HCV 1a: produkt leczniczy podawać przez 12 tyg. W celu zmniejszenia ryzyka niepowodzenia lecznia należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego przez 16 tyg. z rybawiryną. A u pacjentów, u których początkowe miano RNA HCV wynosi >800 000 j.m./ml i/lub z obecnością swoistych polimorfizmów NS5A, powodujących co najmniej 5-krotne zmiejszenie aktywności elbaswiru. Genotyp HCV 1b: produkt leczniczy podawać przez 12 tyg. Genotyp HCV 4: produkt leczniczy podawać przez 12 tyg. W celu zmniejszenia ryzyka niepowodzenia leczenia należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego przez 16 tyg. z rybawiryną. A u pacjentów, u których początkowe miano RNA HCV wynosi >800 000 j.m./ml. Szczegółowe instrukcje dotyczące dawkowania rybawiryny, w tym modyfikacje dawek, znajdują się w ChPL rybawiryny. Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 h po podaniu dawki, dodatkową tabl. można przyjąć do 8 h przed następną dawką. Jeśli wymioty wystąpią po ponad 4 h od podania dawki, nie ma konieczności przyjmowania dodatkowej dawki. Należy polecić pacjentowi, aby w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego, gdy od zwykłej pory przyjmowania produktu leczniczego upłynęło mniej niż 16 h, przyjął produkt leczniczy jak najszybciej, a następną dawkę produktu leczniczego przyjął o zwykłej porze. Jeśli od zwykłej pory przyjmowania produktu leczniczego upłynęło więcej niż 16 h, należy polecić pacjentowi, aby NIE przyjmował pominiętej dawki, a następną dawkę przyjął według zwykłego schematu dawkowania. Należy poinstruować pacjenta, aby nie przyjmował dawki podwójnej. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek i krańcowe stadium choroby nerek (ang. ESRD). Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym u pacjentó poddawanych hemodializie i dializie otrzewnowej). Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A wg klasyfikacji Child-Pugh). Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z przeszczepioną wątrobą. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiPodanie doustne. Tabl. powl. należy połykać w całości. Można je przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh). Jednoczesne podawanie z inhibitorami aktywności polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B (ang. OATP1B, organic anion transporting polypeptide 1B), takimi jak ryfampicyna, atazanawir, darunawir, lopinawir, sakwinawir, typranawir, kobicystat lub cyklosporyna. Jednoczesne podawanie z induktorami cytochromu P450 3A (CYP3A) lub glikoproteiny P (ang. P-gp, P-glycoprotein), takimi jak efawirenz, fenytoina, karbamazepina, bozentan, etrawiryna, modafinil lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościCzęstość występowania przypadków późnego zwiększenia aktywności AlAT podczas leczenia jest bezpośrednio związana z ekspozycją na grazoprewiru w osoczu. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego z rybawiryną lub bez rybawiryny, u < 1% pacjentów wykazano zwiększenie aktywności AlAT z poziomu wartości prawidłowych do ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN). Wyższy odsetek przypadków późnego zwiększenia aktywności AlAT obserwowano u kobiet (2% [11/652]), u osób pochodzenia azjatyckiego (2% [4/165]) oraz u pacjentów w wieku ł65 lat (2% [3/187]). Na ogół to późne zwiększenie aktywności AlAT obserwowano w 8 tyg. leczenia lub później. Laboratoryjne badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, w 8 tyg. leczenia oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych. U pacjentów leczonych przez 16 tyg. należy wykonać dodatkowe badania laboratoryjne czynności wątroby w 12 tyg. leczenia. Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłosili się do fachowego personelu medycznego w przypadku wystąpienia zmęczenia, osłabienia, braku apetytu, nudności i wymiotów, żółtaczki lub odbarwienia stolca. W przypadku potwierdzonego zwiększenia aktywności AlAT przekraczającego 10-krotnie ULN należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Leczenie produktem leczniczym należy przerwać, jeśli zwiększeniu aktywności AlAT towarzyszą objawy podmiotowe lub przedmiotowe zapalenia wątroby, albo zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej, aktywności fosfatazy zasadowej lub wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR). Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego w zakażeniu genotypami 2, 3, 5 i 6 HCV. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych tymi genotypami wirusa. Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego u pacjentów leczonych wcześniej produktem leczniczym, albo produktami leczniczymi należącymi do tej samej grupy, co produkt leczniczy (inhibitory NS5A lub inhibitory NS3/4A inne niż telaprewir, symeprewir, boceprewir). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z inhibitorami OATP1B jest przeciwwskazane, ponieważ może spowodować istotne zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z induktorami CYP3A lub P-gp jest przeciwwskazane, ponieważ może spowodować istotne zmniejszenie stężeń elbaswiru oraz grazoprewiru w osoczu i może doprowadzić do osłabienia działania terapeutycznego produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A powoduje zwiększenie stężeń elbaswiru i grazoprewiru i nie jest zalecane. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów jednocześnie zakażonych HCV i HBV. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w tej populacji pacjentów. Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera 3,04 mmol (czyli 69,85 mg) sodu/dawkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących dietę o kontrolowanej zawartości sodu. Jest mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) wywierał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zmęczenia podczas leczenia produktem leczniczym.InterakcjeGrazoprewir jest substratem białek transportujących leki OATP1B. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi hamującymi aktywność białek transportujących OATP1B jest przeciwwskazane, ponieważ może spowodować istotne zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu. Elbaswir i grazoprewir są substratami CYP3A i P-gp. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A lub P-gp z produktem leczniczym jest przeciwwskazane, ponieważ może spowodować zmniejszenie stężeń elbaswiru i grazoprewiru w osoczu, które może prowadzić do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu leczniczego. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A powoduje zwiększenie stężeń elbaswiru i grazoprewiru w osoczu i nie jest zalecane. Uważa się, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego z inhibitorami P-gp będzie miało minimalny wpływ na stężenie produktu leczniczego w osoczu. Nie można wykluczyć, że grazoprewir jest substratem białka transportującego, warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP). Elbaswir i grazoprewir są inhibitorami białka transportującego, warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) działającymi na poziomie przewodu pokarmowego u ludzi i mogą powodować zwiększenie w osoczu stężeń jednocześnie podawanych substratów BCRP. Elbaswir nie jest inhibitorem CYP3A w warunkach in vitro, a grazoprewir jest słabym inhibitorem CYP3A u ludzi. Jednoczesne podawanie z grazoprewirem nie powodowało znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na substraty CYP3A. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym. Elbaswir w minimalnym stopniu hamuje aktywność P-gp w jelitach u ludzi i nie powoduje znaczącego klinicznie zwiększenia stężenia digoksyny (substratu P-gp) przy zwiększeniu wartości AUC w osoczu o 11%. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że grazoprewir nie jest inhibitorem P-gp. Elbaswir i grazoprewir nie są inhibitorami OATP1B u ludzi. Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z produktem leczniczym jako inhibitorem aktywności innych enzymów CYP, UGT1A1, esteraz (CES1, CES2 i CatA), OAT1, OAT3 i OCT2. Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć możliwości hamowania aktywności BSEP przez grazoprewir (GZR). Na podstawie danych z badań in vitro uznano, że możliwość indukowania metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP przez elbaswir lub grazoprewir podawanych w dawkach wielokrotnych jest mało prawdopodobna. podano listę ocenionych lub potencjalnych interakcji z produktami leczniczymi. Symbole strzałek skierowanych w górę lub w dół Ż oznaczają zmianę ekspozycji wymagającą monitorowania lub dostosowywania dawki danego produktu leczniczego, albo sytuacje, w których jednoczesne podawanie nie jest zalecane lub jest przeciwwskazane. Symbol strzałki poziomej « oznacza brak znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji. Opisane interakcje z produktami leczniczymi określono na podstawie wyników badań
przeprowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego lub elbaswiru (EBR) i grazoprewiru (GZR) jako poszczególnych substancji czynnych, lub są to przewidywane interakcje z produktami leczniczymi, które mogą wystąpić w przypadku stosowania elbaswiru lub grazoprewiru. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki - szczegóły patrz ChPL. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaW przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego z rybawiryną, informacje dla rybawiryny dotyczące stosowania antykoncepcji, wykonywania testów ciążowych oraz wpływu na
ciążę, karmienie piersią i płodność dotyczą również tego schematu skojarzonego leczenia (należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami dotyczącymi jednocześnie podawanego produktu leczniczego podanymi w odpowiednich ChPL). W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez pewien czas po zakończeniu leczenia. Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ze względu na to, że nie zawsze na podstawie badań wpływu na rozród u zwierząt można przewidzieć odpowiedź u ludzi, produkt leczniczy można stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy elbaswir lub grazoprewir i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u zwierząt wskazują na to, że elbaswir i grazoprewir przenikają do mleka samic. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.Brak dostępnych danych dotyczących wpływu elbaswiru i grazoprewiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elbaswiru lub grazoprewiru na płodność, gdy ekspozycja na elbaswir i grazoprewir była większa niż ekspozycja występująca u ludzi w przypadku podania zalecanej dawki klinicznej.Działania niepożądaneBezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego oceniono w 3 badaniach z grupą kontrolną placebo oraz w 7 badaniach klinicznych fazy 2 i 3 bez grupy kontrolnej, z udziałem około 2000 pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby). Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej (u ponad 10% pacjentów) w badaniach klinicznych należały zmęczenie i ból głowy. Ciężkie działania niepożądane (ból brzucha, przemijający napad niedokrwienny i niedokrwistość) wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym z rybawiryną lub bez rybawiryny. Odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym z rybawiryną lub bez rybawiryny, którzy zakończyli leczenie z powodu działań niepożądanych, wyniósł mniej niż 1%. Częstości występowania ciężkich działań niepożądanych i przypadków zakończenia leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby były porównywalne do obserwowanych u pacjentów bez marskości wątroby. W badaniach, w których elbaswir/grazoprewir podawano z rybawiryną, działania niepożądane występujące najczęściej w przypadku leczenia skojarzonego elbaswirem/grazoprewirem i rybawiryną odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa stosowania rybawiryny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:(często) zmniejszony apetyt. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, niepokój, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, zaparcia, ból w górnej części jamy brzusznej, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) osłabienie, drażliwość. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Związane z leczeniem wybrane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. AlAT (j.m./l): 5,1-10,0 × GGN (Stopień 3) - 6 (0,7%). > 10,0 × GGN (Stopień 4) - 6 (0,7%). Całkowita bilirubina (mg/dl): 2,6-5,0 × GGN (Stopień 3) - 3 (0,4%). > 5,0 × GGN (Stopień 4) - 0. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego z rybawiryną lub bez rybawiryny, niezależnie od czasu trwania leczenia, u < 1% (13/1690) pacjentów wykazano zwiększenie aktywności AlAT od wartości prawidłowych do ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN), zazwyczaj w 8 tyg. leczenia lub później (średni czas do wystąpienia 10 tyg., zakres 6-12 tyg.). Temu późnemu zwiększeniu aktywności AlAT zwykle nie towarzyszyły żadne objawy. W większości przypadków późna, zwiększona aktywność AlAT powracała do normy w trakcie leczenia produktem leczniczym lub po zakończeniu leczenia. Późne zwiększenie aktywności AlAT obserwowano częściej u pacjentów, u których stężenie grazoprewiru w osoczu było większe. Czas trwania leczenia nie miał wpływu na częstość występowania przypadków późnego zwiększenia aktywności AlAT. Marskość wątroby nie była czynnikiem ryzyka późnego zwiększenia aktywności AlAT. U mniej niż 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym z rybawiryną lub bez rybawiryny w trakcie leczenia wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT przekraczające 2,5 - 5-krotnie górną granicę normy (ULN); nie odnotowano żadnych przypadków zakończenia leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT. Dzieci i młodzież, dane nie są dostępne.PrzedawkowanieDoświadczenie związane z przedawkowaniem produktu leczniczego u ludzi jest ograniczone. Elbaswir przyjmowany był w największej dawce wynoszącej 200 mg raz/dobę przez 10 dni i w dawce pojedynczej wynoszącej 800 mg. Grazoprewir przyjmowany był w największej dawce wynoszącej 1000 mg raz/dobę przez 10 dni i w dawce pojedynczej wynoszącej 1600 mg. W tych badaniach u zdrowych ochotników nasilenie oraz częstość występowania działań niepożądanych były zbliżone do zgłoszonych w grupach otrzymujących placebo. W przypadku przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego. Hemodializa nie usuwa elbaswiru ani grazoprewiru. Nie przewiduje się, że podczas dializy otrzewnowej elbaswir i grazoprewir zostaną usunięte z organizmu.DziałanieProdukt leczniczy stanowi połączenie dwóch bezpośrednio działających przeciwwirusowych leków o różnych mechanizmach działania, których profile oporności nie nakładają się na siebie, co umożliwia wpływ na HCV w wielu różnych stadiach cyklu życia wirusa.Skład1 tabl. powl. zawiera 50 mg elbaswiru i 100 mg grazoprewiru.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]