WskazaniaCzerniak. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Produkt leczniczy w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. Rak nerkowokomórkowy (RCC). Produkt leczniczy w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Produkt leczniczy w skojarzeniu z niwolumabem i 2 cyklami chemioterapii opartej na pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u dorosłych, u których w tkance nowotworowej nie występują mutacje aktywujące w genie EGFR lub translokacje w genie ALK. Złośliwy międzybłoniak opłucnej (ang. malignant pleural mesothelioma, MPM). Produkt leczniczy w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej, u dorosłych pacjentów. Rak jelita grubego w tym odbytnicy (ang. colorectal cancer, CRC) z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (ang. mismatch repair deficient, dMMR) lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (ang. microsatellite instability high, MSI-H). Produkt leczniczy w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany w leczeniu raka jelita grubego w tym odbytnicy u dorosłych pacjentów z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną, po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie.DawkowanieLeczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Monoterapia. Czerniak. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej. Zalecany schemat indukcji produktem to dawka 3 mg/kg mc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut co 3 tyg., ogółem podaje się 4 dawki. Pacjentom należy podać cały kurs indukcji (4 dawki), jeśli tolerują leczenie, niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Ocenę odpowiedzi ze strony guza należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej. Lek w skojarzeniu z niwolumabem. Czerniak. Zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem. Niwolumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: 1 mg/kg mc. w ciągu 30 minut; faza monoterapii: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut. Ipilimumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: 3 mg/kg mc. w ciągu 90 minut. Rak nerkowokomórkowy oraz rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg. (tylko RCC). W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce ipilimumabu stosowanego w skojarzeniu z niwolumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tygodni po ostatniej dawce ipilimumabu stosowanego w skojarzeniu z niwolumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. (tylko RCC). Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H. Niwolumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: 3 mg/kg mc. w ciągu 30 minut; faza monoterapii: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut (tylko RCC). Ipilimumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: 1 mg/kg mc. w ciągu 30 minut. Złośliwy międzybłoniak opłucnej. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 minut co 6 tyg. w skojarzeniu z 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 minut co 3 tyg. Leczenie należy kontynuować do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Produkt leczniczy w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 minut co 6 tyg. w skojarzeniu z 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 minut co 3 tyg. oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawaną co 3 tyg. Po zakończeniu 2 cykli chemioterapii leczenie należy kontynuować, podając 1 mg/kg mc. ipilimumabu co 6 tyg. w skojarzeniu z 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie co 3 tyg. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Czas trwania leczenia. Leczenie produktem leczniczym w skojarzeniu z niwolumabem należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta (i do maks. czasu trwania leczenia, jeśli jest to określone dla wskazania). Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku m-cy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie produktem leczniczym w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Przed rozpoczęciem podawania oraz przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego należy wykonywać badania czynności wątroby (ang. LFTs) i tarczycy. Ponadto, podczas leczenia produktem leczniczym należy oceniać podmiotowe i przedmiotowe objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego. Dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Zaprzestanie leczenia lub wstrzymanie dawek. Leczenie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego może wymagać wstrzymania dawki lub zaprzestania leczenia produktem i włączenia ogólnego podawania dużych dawek kortykosteroidów. W niektórych przypadkach można rozważyć podanie innego produktu immunosupresyjnego. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki produktu leczniczego. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia lub wstrzymania dawek dla monoterapii produktem leczniczym, patrz ChPL a dla leczenia produktem leczniczym w skojarzeniu z niwolumabem lub w drugiej fazie leczenia (niwolumab w fazie monoterapii) po zastosowaniu leczenia skojarzonego, patrz ChPL. Szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne są bardzo ograniczone dane. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Osoby w podeszłym wieku. Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (ł65 lat) i młodszymi pacjentami (<65 lat). Dane uzyskane od pacjentów otrzymujących leczenie pierwszej linii RCC w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji. Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji. Zaburzenie czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego. Z wyników populacyjnych badań farmakokinetycznych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenie czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego. Z farmakokinetycznych badań populacyjnych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z aktywnością aminotransferaz ł5 x GGN lub stężeniem bilirubiny >3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt leczniczy należy podawać z zachowaniem ostrożności.UwagiProdukt leczniczy jest podawany dożylnie. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 lub 90 minut w zależności od dawki. Produkt leczniczy można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) do stężenia 1-4 mg/ml. Produkt leczniczy nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. W czasie podawania w skojarzeniu z niwolumabem lub w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią, niwolumab należy podawać jako pierwszy, produkt leczniczy należy podawać po nim, a następnie chemioterapię tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry. Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL będących składnikami leczenia skojarzonego. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem niwolumabem należy zapoznać się z ChPL niwolumabu. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego uległa poprawie lub ustąpiła po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia doraźnego, w tym po podaniu kortykosteroidów lub modyfikacji leczenia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały częściej w przypadku podawania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż niwolumabu w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego zgłaszano także zdarzenia niepożądane dotyczące serca oraz zatorowość płucną. Należy stale monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych dotyczących serca i płuc oraz w celu wykrycia objawów podmiotowych, przedmiotowych i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie przed leczeniem oraz okresowo w czasie leczenia. Należy przerwać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w przypadku zagrażających życiu lub nawracających ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca i płuc. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 m-cy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. Ipilimumab jest związany z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), prawdopodobnie wynikającą z jego mechanizmu działania. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. Chociaż większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występowało w okresie indukcji, zgłaszano również ich wystąpienie kilka m-cy po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu. Dopóki nie stwierdzi się innej przyczyny biegunki, zwiększenia częstości wypróżnień, krwi w stolcu, wzrostu wartości wskaźników czynności wątroby, wysypki i endokrynopatii należy rozważyć pochodzenie zapalne i związane z ipilimumabem. Wczesna diagnoza i odpowiednie leczenie są bardzo istotne dla zminimalizowania powikłań zagrażających życiu. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych. Specyficzne dla ipilimumabu wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego dla ipilimumabu stosowanego w monoterapii i w skojarzeniu z niwolumabem opisano poniżej. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie ipilimumabu lub ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po uzyskaniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 m-c, zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Należy trwale przerwać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z nowolumabem, w przypadku nawracania poważnego działania niepożądanego związanego z układem immunologicznym lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu działania niepożądanego związanego w układem immunologicznym. Objawy pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. Ipilimumab w monoterapii: podanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich objawów pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zgonów z powodu perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu 3. fazy zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20), mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopień 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tyg. (5-13 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu badania wytycznych postępowania, w większości przypadków (90%) nastąpiła poprawa (definiowana jako powrót do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego, lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia), przy czym mediana czasu od wystąpienia objawów do uzyskania poprawy wynosiła 4 tyg. (0,6-22 tyg.). U pacjentów należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego lub perforacji przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może obejmować biegunkę, zwiększoną częstość wypróżnień, ból brzucha lub obecność krwi w kale, z lub bez gorączki. W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Po dopuszczeniu leku do obrotu opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na steroidy zapaleniem jelita grubego o etiologii immunologicznej. Jeśli u pacjenta wystąpi biegunka lub zapalenie jelita grubego, należy wykonać odpowiednie badanie kału w celu wykluczenia etiologii zakaźnej lub innej. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego opierają się na nasileniu objawów (zgodnie z klasyfikacją stopnia ciężkości wg NCI-CTCAE v4). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną (stopnia 1. lub 2.) biegunką (lub zwiększeniem liczby wypróżnień do 6 na dobę) lub podejrzewanym łagodnym lub umiarkowanym zapaleniem jelita grubego (np. ból brzucha lub obecność krwi w stolcu) mogą kontynuować przyjmowanie ipilimumabu. Zalecane jest leczenie objawowe (np. loperamid, uzupełnianie płynów) i ścisłe monitorowanie. Jeśli łagodne lub umiarkowane objawy nawracają lub utrzymują się przez 5-7 dni, zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać i zaleca się włączenie leczenia kortykosteroidami (np. prednizon 1 mg/kg mc. doustnie raz/dobę lub równoważny produkt leczniczy). Jeśli objawy ulegną złagodzeniu do stopnia 0.-1. lub powrócą do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, można wznowić podawanie ipilimumabu. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) biegunką lub zapaleniem jelita grubego i zaleca się natychmiastowe leczenie ogólne kortykosteroidami w dużych dawkach podawanymi dożylnie. (W badaniach klinicznych stosowano metylprednizolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Gdy biegunka oraz inne objawy zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. W badaniach klinicznych szybkie zmniejszanie dawki (w okresie < 1 m-ca) powodowało u niektórych pacjentów nawrót biegunki lub zapalenia jelita grubego. Pacjentów należy badać czy nie doszło do perforacji przewodu pokarmowego lub zapalenia otrzewnej. Doświadczenie z badań klinicznych, dotyczących postępowania w opornej na steroidy biegunce i zapaleniu jelita grubego jest ograniczone. Po wykluczeniu innych przyczyn [w tym zakażenia (reaktywacji zakażenia) wirusem cytomegalii (CMV), ocenianego metodą PCR wirusa w próbce z biopsji, i zakażenia innymi wirusami, bakteriami lub pasożytami) u pacjentów z opornym na steroidy zapaleniem jelita grubego o etiologii immunologicznej należy rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych, przy braku przeciwwskazań, podawano pojedynczą dawkę infliksymabu 5 mg/kg mc. Infliksymabu nie należy stosować w przypadku podejrzewania perforacji przewodu pokarmowego lub posocznicy (patrz ChPL infliksymabu). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem: podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4. ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. obserwowane po podaniu ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem wymagają trwałego odstawienia leczenia i rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi być trwale odstawiony. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem: podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi zostać trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi być trwale odstawiony. Ipilimumab w monoterapii: podanie ipilimumabu jest związane z ciężką hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki prowadzącej do zgonu niewydolności wątroby. U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił 3-9 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu zaleceń okres do ustąpienia objawów wynosił 0,7-2 tyg. Przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, gdyż zmiany wyników badań laboratoryjnych mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego. Wzrost wartości wskaźników określających czynność wątroby może wystąpić bez objawów klinicznych. W celu wykluczenia innych przyczyn uszkodzenia wątroby, w tym wskutek infekcji, progresji nowotworu lub działania jednocześnie stosowanych leków, a także w celu monitorowania objawów, aż do ich ustąpienia należy oznaczać aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi). W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu, a wskaźniki czynności wątroby monitorować aż do ustąpienia nieprawidłowości. Po uzyskaniu poprawy, podawanie ipilimumabu można wznowić. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, albo zwiększonym stężeniem bilirubiny stopnia 3. lub 4., należy zaprzestać leczenia na stałe i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnym produktem leczniczym). U tych pacjentów konieczne jest monitorowanie podwyższonych wskaźników czynności wątroby aż do ich normalizacji. Gdy objawy ustąpią, a wskaźniki czynności wątroby wykazywać będą trwałą poprawę lub powrót do wartości wyjściowych, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 m-ca. Wzrost wartości wskaźników czynności wątroby w czasie zmniejszania dawki steroidów można opanować zwiększając dawkę i spowalniając szybkość zmniejszania dawki. W przypadku pacjentów z istotnym podwyższeniem wskaźników czynności wątroby, które jest oporne na leczenie kortykosteroidami, można rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie kortykosteroidami oraz ze wzrostem wskaźników czynności wątroby w czasie stopniowego zmniejszania dawki steroidów, który nie odpowiadał na zwiększenie dawki kortykosteroidów, stosowano mykofenolan mofetylu (patrz ChPL dla mykofenolanu mofetylu). Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem: podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi być trwale odstawiony. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie ipilimumabu lub ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna w związku z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową. Ipilimumab w monoterapii: podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Obserwowano rzadkie przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN) (w tym zespół Stevens-Johnsona), niektóre z nich ze skutkiem śmiertelnym. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki polekowych reakcji z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS). Zespół DRESS ma postać wysypki z eozynofilią, której towarzyszy 1 lub więcej spośród następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Zespół DRESS może charakteryzować się długim opóźnieniem (2-8 tyg.) pomiędzy ekspozycją na produkt leczniczy i wystąpieniem zaburzeń. Wysypka i świąd indukowane przez ipilimumab miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych wynosiła 3 tyg. (0,9-16 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu specyficznych dla protokołu wytycznych postępowania objawy ustępowały; mediana czasu od wystąpienia objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tyg. (0,6-29 tyg.). Leczenie wysypki i świądu, indukowanych przez ipilimumab, zależy od ich nasilenia. Pacjenci z wysypką o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) mogą kontynuować leczenie ipilimumabem, stosując leczenie objawowe (np. leki antyhistaminowe). Przy łagodnej lub umiarkowanej wysypce lub łagodnym świądzie, które trwają przez 1-2 tyg. i nie ustępują po zastosowaniu kortykosteroidów miejscowo, należy rozpocząć doustne leczenie kortykosteroidami (np. prednizon w dawce 1 mg/kg mc. raz/dobę lub równoważny produkt leczniczy). W przypadku pacjentów z ciężką (stopnia 3.) wysypką, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu. Jeśli początkowe objawy ulegną złagodzeniu (do stopnia 1.) lub ustąpią, leczenie ipilimumabem można wznowić. Należy zaprzestać leczenia ipilimumabem u pacjentów z bardzo ciężką (stopnia 4.) wysypką lub ciężkim (stopnia 3.) świądem i natychmiast rozpocząć ogólne, dożylne podanie kortykosteroidów w dużych dawkach (np. metylprednizolon w dawce 2 mg/kg/dobę). Gdy wysypka lub świąd zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 m-ca. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem: podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężką wysypkę. W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale przerwać. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe SJS lub TEN, należy przerwać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem u pacjenta rozwinie się SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia. Ipilimumab w monoterapii: podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillain-Barré, które prowadziły do zgonu. Zgłaszano także występowanie objawów przypominających miastenię. U pacjentów może wystąpić osłabienie mięśniowe oraz neuropatia czuciowa. Należy przeanalizować przypadki niemożliwej do wyjaśnienia neuropatii ruchowej, osłabienia mięśniowego lub neuropatii czuciowej trwającej >4 dni oraz wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, infekcje, zespoły metaboliczne oraz działania jednocześnie stosowanych leków. U pacjentów z umiarkowaną (stopnia 2.) neuropatią ruchową (z elementem czuciowym lub bez elementu czuciowego), prawdopodobnie związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę. Jeśli nasilenie objawów neurologicznych powróci do stanu sprzed leczenia, u pacjenta można wznowić podawanie ipilimumabu. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią czuciową o dowiedzionym lub podejrzewanym związku ze stosowaniem ipilimumabu. Pacjentów należy leczyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania z neuropatią czuciową oraz natychmiast rozpocząć dożylne podanie kortykosteroidów (np. metylprednizolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Należy zwrócić uwagę na postępujące objawy neuropatii ruchowej i zastosować odpowiednie leczenie. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią ruchową, niezależnie od jej przyczyny. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem: podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy przerwać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi być trwale odstawiony. Ipilimumab w monoterapii: podanie ipilimumabu może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, objawiający się jako niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy oraz niedoczynność tarczycy, a pacjenci mogą prezentować objawy niespecyficzne, które mogą przypominać inne stany patologiczne, np. przerzuty do mózgu lub inne choroby. Najczęstszym obrazem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie. Mogą wystąpić także zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy jako przyczynę objawów występujących u pacjenta. Doświadczenie kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem ipilimumabu jest ograniczone. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił 7-20 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się kontroli za pomocą leczenia immunosupresyjnego i hormonalnego leczenia zastępczego. W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego, np. ciężkiego odwodnienia, niedociśnienia lub wstrząsu zaleca się jak najszybsze dożylne podanie kortykosteroidów oraz należy ocenić czy pacjent nie ma sepsy lub zakażenia. Jeżeli obecne są objawy niewydolności nadnerczy, ale pacjent nie jest w przełomie nadnerczowym, należy rozważyć wykonanie dalszych badań, w tym laboratoryjnych i obrazowych. Ocena badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych może być wykonana zanim rozpocznie się leczenie kortykosteroidami. W przypadku nieprawidłowych wyników badań obrazowych przysadki mózgowej lub badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych, zaleca się krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami w dużej dawce (np. deksametazon w dawce 4 mg co 6 godz. lub równoważny produkt leczniczy), w celu leczenia stanu zapalnego danego narządu, zaś zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać. Obecnie nie wiadomo, czy podawanie kortykosteroidów leczy dysfunkcję narządu dokrewnego. Należy także włączyć odpowiednie hormonalne leczenie zastępcze. Konieczne może być długoterminowe hormonalne leczenie zastępcze. Gdy objawy lub zaburzenia wyników badań laboratoryjnych zostaną opanowane, a stan ogólny pacjenta ulegnie poprawie można wznowić podawanie ipilimumabu, a po ocenie stanu klinicznego rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 1 m-c. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem: podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować: zmęczenie, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne przyczyny, jak na przykład przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należy trwale odstawić ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem w przypadku zagrażającej życiu nadczynności lub niedoczynności tarczycy. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i w razie potrzeby rozpocząć fizjologiczną kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy trwale odstawić ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności kory nadnerczy. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy trwale odstawić ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem w przypadku zagrażającego życiu (stopień 4.) zapaleniu przysadki. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Reakcje na wlew. Ipilimumab w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem: w badaniach klinicznych ipilimumabu lub ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew. W przypadku ciężkiej lub zgrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew ipilimumabu lub ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać ipilimumab lub ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Ipilimumab w monoterapii: u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20 zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 w badaniu MDX010-20 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady i surowiczego odwarstwienia siatkówki. Jeśli działania te będą miały ciężkie nasilenie (stopnia 3. lub 4.), mogą wymagać natychmiastowego ogólnego leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach i zaprzestania podawania ipilimumabu. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki, surowiczego odwarstwienia siatkówki lub zapalenia nadtwardówki, związanych z leczeniem ipilimumabem, należy rozważyć miejscowe podanie kortykosteroidów w postaci kropli do oczu. U pacjentów z zapaleniem oka związanym z ipilimumabem obserwowano przemijającą utratę widzenia. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego u pacjentów leczonych ipilimumabem. Leczenie ipilimumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepu u biorców przeszczepów narządów litych. U tych pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia ipilimumabem w stosunku do ryzyka możliwego odrzucenia narządu. Ipilimumab w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1: limfohistiocytozę hemofagocytarną (ang. HLH) obserwowano podczas stosowania ipilimumabu w monoterapii oraz podczas stosowania ipilimumabu w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (w tym niwolumabem). Należy zachować ostrożność podczas stosowania ipilimumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Jeśli zostanie potwierdzona HLH, należy zaprzestać podawania ipilimumabu lub ipilimumabu w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 i wdrożyć leczenie HLH. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem: w badaniach klinicznych z różnymi dawkami i różnymi typami nowotworów zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizację, neuropatię autoimmunologiczną (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina-Barrégo, miastenię rzekomoporaźną (ang. myasthenia gravis), zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, zapalenie żołądka, sarkoidozę, zapalenie dwunastnicy, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomiolizę. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady i surowiczego odwarstwienia siatkówki. U pacjentów z zapaleniem oka związanym z ipilimumabem obserwowano przemijającą utratę widzenia. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem oraz zastosować kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem musi być trwale odstawiony w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Po podaniu ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza), niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe toksyczności mięśniowej, należy zastosować ścisłe monitorowanie, a pacjenta skierować natychmiast do specjalisty w celu oceny i leczenia. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia toksyczności mięśniowej należy wstrzymać lub odstawić podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu. Pacjentów z objawami sercowymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1-2 mg/kg mc./dobę lub metyloprednizolon 1-2 mg/kg mc./dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po ustaleniu rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem należy wstrzymać lub trwale odstawić. Środki ostrożności specyficzne dla choroby. Czerniak: pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego i czynnymi przerzutami do mózgu nie włączano do badania MDX010-20. Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej nie włączano do badania klinicznego CA184-169. Jednakże, pacjentów z przerzutami do mózgu włączano do tego badania, jeśli nie występowały u nich objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu i jeśli nie było konieczne lub też nie zastosowano leczenia ogólnego kortykosteroidami w okresie 10 dni przed rozpoczęciem terapii ipilimumabem. Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej, aktywnymi przerzutami do mózgu i wcześniej leczeni ipilimumabem nie byli włączeni do badania pediatrycznego CA184070. Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej, aktywnymi przerzutami do mózgu i wcześniej leczeni lekami działającymi na CTLA-4, PD-1, PD-L1 lub CD137 nie byli włączeni do badania pediatrycznego CA184178. W badaniach klinicznych ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem nie uczestniczyli pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ł2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub chorobami autoimmunologicznymi, a także pacjenci, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania. Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących czerniaka. W przypadku braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy PFS dla ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. U pacjentów z dużą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (PD-L1 ł1%) poprawa OS była podobna dla ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i niwolumabu w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta i charakterystykę guza, biorąc pod uwagę obserwowane korzyści i toksyczność leczenia skojarzonego w porównaniu z niwolumabem w monoterapii. Stosowanie ipilimumabu u pacjentów z czerniakiem z szybko postępującą chorobą. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą. Rak nerkowokomórkowy. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni badań klinicznych ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem. Z powodu braku danych, ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, z objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, z aktywnymi (nieleczonymi) przerzutami do mózgu, którzy otrzymywali wcześniej leczenie układowe zaawansowanej choroby lub którzy mieli aktywujące mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia pierwszej linii NDRP. U pacjentów w podeszłym wieku (ł75 lat) dostępne dane są ograniczone. U tych pacjentów, ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Złośliwy międzybłoniak opłucnej. Pacjenci z pierwotnym międzybłoniakiem otrzewnej, osierdzia, jąder lub błony śluzowej pochwy, śródmiąższową chorobą płuc, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej i przerzutami do mózgu (z wyjątkiem pacjentów po resekcji chirurgicznej lub leczeniu radioterapią stereotaktyczną i bez progresji w ciągu 3 m-cy przed włączeniem do badania) byli wyłączeni z głównego badania klinicznego dotyczącego pierwszej linii leczenia MPM. Z powodu braku danych, ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ł2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących przerzutowego CRC z dMMR lub z MSI-H. Z powodu braku danych, ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi. W badaniach klinicznych nie badano pacjentów, którzy w wywiadzie podawali choroby autoimmunologiczne (inne niż bielactwo i odpowiednio kontrolowane niedobory endokrynologiczne, takie jak hypotyroidyzm), w tym wymagające ogólnego leczenia immunosupresyjnego z powodu wcześniej rozpoznanej aktywnej choroby autoimmunologicznej lub jako leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu narządu. Ipilimumab jest produktem nasilającym aktywność limfocytów T, które umożliwiają odpowiedź immunologiczną i może wpływać na leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Stosowania ipilimumabu należy unikać u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia. U innych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, ipilimumab należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu prawdopodobnego, indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści. Pacjenci na diecie z kontrolowaną zawartością sodu: produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu w fiolce o objętości 10 ml, 92 mg sodu w fiolce o objętości 40 ml, co odpowiada 1,15% i 4,60% zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie z wemurafenibem: w badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, stopnia 3. zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT >5 × GGN) i bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN) w przypadku jednoczesnego podawania ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg 2x/dobę lub 720 mg 2x/dobę). Na podstawie tych wstępnych danych, jednoczesne podawanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane. Podanie po zastosowaniu wemurafenibu: w badaniu 2. fazy u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF leczonych ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. po zastosowaniu wemurafenibu wykazano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. dotyczących skóry w porównaniu do samego ipilimumabu. Należy zachować ostrożność podając ipilimumab po leczeniu wemurafenibem. Dzieci i młodzież: dostępne są ograniczone dane, natomiast brak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 12 lat. Z tego względu nie należy stosować ipilimumabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem w monoterapii u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta, biorąc pod uwagę dostępne ograniczone dane, obserwowane korzyści i toksyczność ipilimumabu w monoterapii u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, pacjentom należy poradzić, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie będą przekonani, że ipilimumab nie będzie wywierał na nich niekorzystnego działania.InterakcjeIpilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki. U dorosłych przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izozymami cytochromu CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC). Kortykosteroidy: należy unikać stosowania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność ipilimumabu. Jednakże po włączeniu ipilimumabu można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wydaje się, że ogólne stosowanie kortykosteroidów po włączeniu ipilimumabu nie zaburza jego skuteczności. Leki zmniejszające krzepliwość: wiadomo, że zastosowanie leków zmniejszających krzepliwość krwi zwiększa ryzyko krwotoków z przewodu pokarmowego. Ponieważ krwotoki z przewodu pokarmowego są działaniem niepożądanym związanym z ipilimumabem, pacjentów u których konieczne jest równoczesne stosowanie leczenia zmniejszającego krzepliwość należy dokładnie monitorować.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania ipilimumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. Możliwe zagrożenie dla rozwijającego się płodu spowodowane leczeniem jest nieznane. Preparat nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Stwierdzono, że bardzo niewielkie ilości ipilimumabu występują w mleku małp cynomolgus leczonych podczas ciąży. Nie wiadomo, czy ipilimumab przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie immunoglobulin typu G (IgGs) do ludzkiego mleka jest niewielkie, a ich doustna biodostępność mała. Nie przypuszcza się, aby narażenie ogólne noworodka było duże i nie oczekuje się wpływu na karmionego piersią noworodka/dziecko. Jednakże, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem dla matki. Nie prowadzono badań oceniających wpływ ipilimumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ produktu na płodność mężczyzn i kobiet.Działania niepożądaneIpilimumab w monoterapii. Ipilimumab podawano u około 10 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów. O ile nie podano inaczej, przedstawione poniżej dane dotyczą ekspozycji na ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych czerniaka. W badaniu 3. fazy MDX010-20, pacjenci otrzymali średnio 4 dawki produktu (zakres 1-4). Ipilimumab najczęściej powoduje działania niepożądane wynikające ze zwiększenia lub nadmiernej aktywności układu immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie działania, ustępują po włączeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania ipilimumabu. U pacjentów, którzy w badaniu MDX010-20 otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (ł10% pacjentów) była biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i ból brzucha. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Leczenie ipilimumabem przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli leczeni ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych (n= 767) oraz pochodzące z monitorowania bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Odsetki chorych z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego u pacjentów z dodatnim HLA-A2*0201, którzy otrzymali ipilimumab w badaniu MDX010-20, były podobne do obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych. Profil bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. u niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ustalony na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 75; leczonych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 157) i w badaniu CA184-169 (N= 362) był podobny do uzyskanego u pacjentów z leczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z przerzutami, leczonych ipilimumabem (3 mg/kg mc. z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 3 lata) i włączonych do międzynarodowego, prospektywnego, obserwacyjnego badania CA184143 (N= 1151) były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących stosowania ipilimumabu w zaawansowanym czerniaku. Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) posocznica, wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) ból w obrębie guza; (niezbyt często) zespół paranowotworowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, limfopenia; (niezbyt często) niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia; (nieznana) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; (bardzo rzadko) reakcja anafilaktyczna; (nieznana) odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność przysadki mózgowej, niedoczynność tarczycy; (niezbyt często) niewydolność nadnerczy, wtórna niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, hipogonadyzm; (rzadko) autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipokaliemia; (niezbyt często) hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemia. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania; (niezbyt często) zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (często) obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność; (niezbyt często) zespół Guillain-Barré, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu), omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja, drżenie, mioklonie, dyzartria; (rzadko) miastenia. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, ból oka; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówki, obrzęk oka, zapalenie powiek, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek; (rzadko) zespół Vogta-Koyanagi-Harady, surowicze odwarstwienie siatkówki. Zaburzenia serca: (niezbyt często) arytmia, migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (często) zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca; (niezbyt często) zapalenie naczyń, angiopatia, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna; (rzadko) zapalenie tętnicy skroniowej. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelit, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych; (niezbyt często) perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, perforacja jelit, zapalenie otrzewnej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, niedrożność jelit; (rzadko) zapalenie odbytu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowa czynność wątroby; (niezbyt często) niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wyprysk, łysienie, nocne poty, suchość skóry; (niezbyt często) toksyczna nekroliza naskórka, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry, zmiany koloru włosów; (rzadko) rumień wielopostaciowy, łuszczyca, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS); (nieznana) pemfigoid. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów, ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe; (niezbyt często) polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśni, zapalenie stawów, osłabienie mięśni; (rzadko) zapalenie wielomięśniowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, autoimmunologiczne zapalenie nerek, kwasica kanalikowa, krwiomocz; (rzadko) białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) brak miesiączki. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka; (często) dreszcze, astenia, obrzęki, ból, objawy grypopodobne; (niezbyt często) niewydolność wielonarządowa, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, reakcja związana z podaniem wlewu. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie mc.; (niezbyt często) zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazyd, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowych, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi; (rzadko) zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwi, zmniejszenie stężenia tyroksynyd, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Dodatkowe działania niepożądane, niewymienione, zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno < jak i >3 mg/kg mc.) ipilimumabu w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%, o ile nie zaznaczono inaczej: zespół podrażnieniowo - oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień guzowaty, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, nadczynność przysadki mózgowej, niedoczynność przytarczyc, zakaźne zapalenie otrzewnej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, objaw Raynauda, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zespół uwalniania cytokin, sarkoidoza, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, leukopenia, policytemia, limfocytoza, zapalenie mięśni gałki ocznej i niedosłuch neurosensoryczny. Ogólny profil bezpieczeństwa ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. w badaniu klinicznym CA184-169 (N=362) był zgodny z tym określonym dla ipilimumabu u pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem. Przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem należy zapoznać się z ChPL niwolumabu. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem niwolumabem należy zapoznać się z ChPL niwolumabu. Czerniak. Wyniki zebrane dla ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w leczeniu czerniaka (n = 448), z minimalnym okresem obserwacji 6-28 m-cy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ł10%) były: wysypka (52%), uczucie zmęczenia (46%), biegunka (43%), świąd (36%), nudności (26%), gorączka (19%), zmniejszenie łaknienia (16%), niedoczynność tarczycy (16%), zapalenie jelita grubego (15%), wymioty (14%), bóle stawów (13%), ból brzucha (13%), bóle głowy (11%) i duszność (10%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Wśród pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w badaniu CA209067, u 154/313 (49%) pierwsze działanie niepożądane w stopniu 3. lub 4. wystąpiło w czasie fazy leczenia skojarzonego. Wśród 147 pacjentów tej grupy, którzy kontynuowali leczenie w fazie jednolekowej, 47 (32%) pacjentów doświadczyło co najmniej 1 działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w czasie fazy leczenia jednolekowego. W badaniu CA209067 nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 60 m-cy. RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H. Wyniki zebrane dla ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu różnych rodzajów nowotworów (n = 666), z minimalnym okresem obserwacji w zakresie 17,5-27,6 m-ca, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ł10%) były: uczucie zmęczenia (58%), biegunka (41%), bóle mięśniowo szkieletowe (39%), wysypka (38%), świąd (35%), nudności (30%), kaszel (29%), gorączka (29%), ból brzucha (22%), bóle stawów (22%), zmniejszenie łaknienia (22%), zakażenie górnych dróg oddechowych (21%), wymioty (21%), ból głowy (19%), duszność (19%), niedoczynność tarczycy (18%), zaparcie (18%), obrzęk (w tym obrzęk obwodowy) (16%), zawroty głowy (14%), nadczynność tarczycy (12%), sucha skóra (11%), nadciśnienie (10%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Wśród pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc., u 194/666 (29%) pierwsze działanie niepożądane w stopniu 3. lub 4. wystąpiło w czasie fazy leczenia skojarzonego. Wśród 474 pacjentów tej grupy, którzy kontynuowali leczenie niwolumabem w fazie jednolekowej, 168 (35%) pacjentów doświadczyło co najmniej 1 działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w czasie fazy leczenia jednolekowego. MPM. Wyniki zebrane dla ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu MPM (n = 300), z minimalnym okresem obserwacji 22,1 m-ca, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ł10%) były: uczucie zmęczenia (43%), biegunka (31%), wysypka (30%), bóle mięśniowo-szkieletowe (27%), nudności (24%), zmniejszenie łaknienia (24%), świąd (21%), zaparcie (19%) i niedoczynność tarczycy (13%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w czerniaku (n = 448), u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. w RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H (n = 666) i u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc.w MPM (n = 300). Działania niepożądane ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem. Ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w czerniaku. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) eozynofilia; (nieznana) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość; (niezbyt często) sarkoidoza; (nieznana) odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; (niezbyt często) kwasica ketonowa, cukrzyca. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie; (nieznana) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) neuropatia obwodowa, zawroty głowy; (niezbyt często) zespół Guillain Barré, polineuropatia, zapalenie nerwów, porażenie nerwu strzałkowego, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zapalenie mózgu. Zaburzenia oka: (często) zapalenie błony naczyniowej oka, niewyraźne widzenie; (rzadko) surowicze odwarstwienie siatkówki; (nieznana) zespół Vogta-Koyanagi-Harady. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz; (niezbyt często) arytmia (w tym arytmia komorowa), migotanie przedsionków, zapalenie mięśnia sercowego; (nieznana) zaburzenia osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność; (często) zapalenie płuc, zatorowość płucna, kaszel; (niezbyt często) wysięk opłucnowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jelita grubego, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; (często) zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, zaparcie, suchość w ustach; (niezbyt często) perforacja jelita, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie, pokrzywka; (niezbyt często) łuszczyca; (rzadko) toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów; (często) bóle mięśniowo-szkieletowe; (niezbyt często) spondyloartropatia, zespół Sjogrena, zapalenie stawów, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe), rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); (niezbyt często) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka; (często) obrzęk (w tym obrzęk obwodowy), ból; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, hiperglikemiac, hipoglikemia, limfocytopenia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hipokalcemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia; (często) hiperkalcemia, hipermagnezemia, hipernatremia, zmniejszenie mc. Ipilimumab 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 3 mg/kg mc. w RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek; (niezbyt często) aseptyczne zapalenie opon mózgowych. Zaburzenia krwi układu chłonnego: (niezbyt często) eozynofilia; (nieznana) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość; (niezbyt często) sarkoidoza. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; (często) niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy, cukrzyca; (niezbyt często) kwasica ketonowa, niedoczynność przysadki. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie; (niezbyt często) kwasica metaboliczna. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) neuropatia obwodowa; (niezbyt często) polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), miastenia rzekomoporaźna, zapalenie mózgu. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka; (rzadko) surowicze odwarstwienie siatkówki. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz; (niezbyt często) arytmia (w tym arytmia komorowa), zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc, wysięk opłucnowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, suchość w ustach, zapalenie żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, sucha skóra; (często) rumień, łysienie, pokrzywka; (niezbyt często) zespół Stevens-Johnsona, bielactwo, rumień wielopostaciowy, łuszczyca. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; (często) zapalenie stawów, skurcze mięśni, słabość mięśniowa; (niezbyt często) reumatyczny ból wielomięśniowy, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe), rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); (często) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy); (często) ból, ból w klatce piersiowej, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, hiperglikemia, hipoglikemia, limfocytopenia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hiperkalcemia, hipokalcemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia; (często) hipermagnezemia, hipernatremia, zmniejszenie mc. Ipilimumab 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem 3 mg/kg mc. w MPM. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, niedoczynność przysadki; (niezbyt często) zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) zapalenie mózgu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, zaparcie; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe; (często) zapalenie stawów; (niezbyt często) zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, hiperglikemia, limfocytopenia, niedokrwistość, hiperkalcemia, hipokalcemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia; (często) zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipoglikemia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, hipernatremia, hipermagnezemia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią. Przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL będących składnikami leczenia skojarzonego. Wyniki zebrane dla ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i 2 cyklami chemioterapii w leczeniu NDRP (n = 358), z minimalnym okresem obserwacji 6,5 m-ca, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: uczucie zmęczenia (36%), nudności (26%), wysypka (25%), biegunka (20%), świąd (18%), zmniejszenie łaknienia (16%), niedoczynność tarczycy (15%) i wymioty (13%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 6,1 m-ca (95% CI: 4,93; 7,06) dla ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią i 2,4 m-ca (95% CI: 2,30; 2,83) dla chemioterapii. Działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i 2 cyklami chemioterapii z powodu NDRP (n = 358). Działania niepożądane ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie spojówek, zapalenie płuc, zakażenia dróg oddechowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) gorączka neutropeniczna; (niezbyt często) eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy; (niezbyt często) niedoczynność przysadki, niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipoalbuminemia, hipofosfatemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia obwodowa, zawroty głowy; (niezbyt często) polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zapalenie mózgu. Zaburzenia oka: (często) suche oko; (niezbyt często) niewyraźne widzenie, zapalenie nadtwardówki. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc, duszność, kaszel; (niezbyt często) wysięk opłucnowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, wymioty; (często) zaparcia, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha, zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) łysienie, sucha skóra, rumień, pokrzywka; (niezbyt często) łuszczyca, zespół Stevens-Johnsona, bielactwo. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, zapalenie stawów; (niezbyt często) osłabienie mięśni, skurcze mięśni, polimialgia reumatyczna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); (niezbyt często) zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia; (często) gorączka, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy); (niezbyt często) dreszcze, ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia, neutropenia, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększone stężenie kreatyniny, zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia; (często) zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego; (niezbyt często) zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Opis wybranych działań niepożądanych: z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, dane dotyczące ipilimumabu w monoterapii pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii (n=131) albo ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100 (n=380) w badaniu 3. fazy dotyczących zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010 20). Stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu jest związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia imunologicznego. Po zastosowaniu odpowiedniego leczenia działania niepożądane pochodzenia immunologicznego ustąpiły w większości przypadków. Trwałe zaprzestanie leczenia było konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem niż u tych, którzy otrzymywali niwolumab w monoterapii. Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego, którzy trwale zaprzestali leczenia według schematu dawkowania. Ponadto odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie i którzy wymagali podania dużych dawek kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu/dobę) według schematu dawkowania. Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych opisano, patrz ChPL. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia lub wymagające podania dużych dawek kortykosteroidów według schematu dawkowania - szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Działania pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego: podawanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. Zgon w wyniku perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u <1% pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, biegunkę i zapalenie jelita grubego zgłaszano, odpowiednio, u 27% i 8% pacjentów. Częstość ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) biegunki i ciężkiego (stopnia 3. lub 4.) zapalenia jelita grubego wynosiła po 5%. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tyg. (5-13 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, w większości przypadków (90%) następowała poprawa (definiowana jako poprawa do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego lub do stanu sprzed leczenia) z medianą wynoszącą 4 tyg. (0,6-22 tyg.). W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego: u pacjentów z czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 46,7% (209/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 13,6% (61/448); 15,8% (71/448) i 0,4% (2/448) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,2 m-ca (zakres: 0,0-22,6). Zaburzenia ustąpiły u 186 pacjentów (89,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3,0 tyg. (zakres: 0,1-159,4+); “+” oznacza obserwację cenzorowaną. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 27,9% (186/666). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 9,6% (64/666) i 4,7% (31/666) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,4 m-ca (zakres: 0,0-48,9). Zaburzenia ustąpiły u 170 pacjentów (92,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,2 tyg. (zakres: 0,1-117,0+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 22,0% (66/300). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 7,3% (22/300) i 5,3% (16/300) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3,9 m-ca (zakres: 0,0-21,7). Zaburzenia ustąpiły u 62 pacjentów (93,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3,1 tyg. (zakres: 0,1-100,0+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 22,3% (80/358). Przypadki stopnia 2., 3. 4. i 5. stwierdzono odpowiednio u 7% (25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) i 0,3% (1/358) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 5,1 tyg. (zakres: 0,1-53,6). Zaburzenia ustąpiły u 70 pacjentów (87,5%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 1,4 tyg. (zakres: 0,1-76,9+). Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego: u pacjentów z czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 7,8% (35/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 4,7% (21/448); 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. Jeden z przypadków zapalenia płuc stopnia 3. uległ pogorszeniu w ciągu 11 dni ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,6 m-ca (zakres: 0,7-12,6). Zaburzenia ustąpiły u 33 pacjentów (94,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tyg. (zakres: 0,3-35,1). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 6,5% (43/666). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 3,3% (22/666) i 1,1% (7/666) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,7 m-ca (zakres: 0,25-56,8). Zaburzenia ustąpiły u 39 pacjentów (90,7%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tyg. (zakres: 0,7-110,3+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 6,7% (20/300). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 5,3% (16/300) i 0,7% (2/300) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,8 m-ca (zakres: 0,3-20,8). Zaburzenia ustąpiły u 16 pacjentów (80%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tyg. (zakres: 1,1-113,1+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 5,3% (19/358). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,2% (8/358); 1,1% (4/358) i 0,6% (2/358) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 18,1 tyg. (zakres: 0,6-52,4). Zaburzenia ustąpiły u 14 pacjentów (74%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 4,3 tyg. (zakres: 0,7-27,9+). Ipilimumab jest związany z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. Prowadzącą do zgonu niewydolność wątroby stwierdzono u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Wzrost aktywności AspAT i AlAT o różnym nasileniu zgłaszano, odpowiednio, u 1% i 2% pacjentów. Nie zgłaszano znacznego (stopnia 3. lub 4.) zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT. Czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił 3-9 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, okres zdrowienia wynosił 0,7-2 tyg. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi). U pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce większej niż zalecana w skojarzeniu z dakarbazyną hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. U pacjentów z czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 29,5% (132/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 6,7% (30/448); 15,4% (69/448) i 1,8% (8/448) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,5 m-ca (zakres: 0,0-30,1). Zaburzenia ustąpiły u 124 pacjentów (93,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,1 tyg. (zakres: 0,1-106,9). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 19,8% (132/666). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 4,8% (32/666); 7,4% (49/666) i 1,5% (10/666) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,1 m-ca (zakres: 0,3-36,6). Zaburzenia ustąpiły u 112 pacjentów (84,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,3 tyg. (zakres: 0,1+-175,9+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 12,0% (36/300). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 1,7% (5/300); 4,3% (13/300) i 1,0% (3/300) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,8 m-ca (zakres: 0,5-20,3). Zaburzenia ustąpiły u 31 pacjentów (86,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 4,1 tyg. (zakres: 1,0-78,3+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 13,4% (48/358). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,1% (11/358); 3,4% (12/358) i 1,1% (4/358) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 10,6 tyg. (zakres: 1,1-68,3). Zaburzenia ustąpiły u 37 pacjentów (80,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5 tyg. (zakres: 0,3+-45,0+). Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Toksyczną nekrolizę naskórka (w tym zespół Stevens-Johnsona, SJS) zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z gp100. W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko obserwowano polekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) po podaniu ipilimumabu. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki występowania pemfigoidu. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii wysypkę i świąd o różnym nasileniu zgłaszano u 26% pacjentów. Wysypka i świąd, związane z ipilimumabem, były przeważnie łagodne (stopnia 1.) lub umiarkowane (stopnia 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych ze strony skóry wynosiła 3 tyg. (0,9-16 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń objawy ustąpiły; mediana czasu od pojawienia się objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tyg. (0,6-29 tyg.). U pacjentów z czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. częstość występowania wysypki wynosiła 65,0% (291/448). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 20,3% (91/448) i 7,6% (34/448) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,5 m-ca (zakres: 0,0-19,4). Zaburzenia ustąpiły u 191 pacjentów (65,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 11,4 tyg. (zakres: 0,1-150,1+). Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H częstość występowania wysypki wynosiła 47,7% (318/666). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 13,7% (91/666) i 3,9% (26/666) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,0 m-ca (zakres: 0,0-33,8). Zaburzenia ustąpiły u 228 pacjentów (71,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,1 tyg. (zakres: 0,1-268,7+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM częstość występowania wysypki wynosiła 36.0% (108/300). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 10,3% (31/300) i 3,0% (9/300) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,6 m-ca (zakres: 0,0-22,3). Zaburzenia ustąpiły u 71 pacjentów (66,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,1 tyg. (zakres: 0,4-146,4+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP częstość występowania wysypki 37,7% (135/358). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 11,5% (41/358); 4,2% (14/358) i 0,3% (1/358) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3,3 tyg. (zakres: 0,1-83,1). Zaburzenia ustąpiły u 96 pacjentów (71,6%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 9,4 tyg. (zakres: 0,1+-84,1+). Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami neurologicznymi pochodzenia immunologicznego. Prowadzące do zgonu przypadki zespołu Guillain-Barré zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., w skojarzeniu z gp100. Objawy przypominające miastenię zgłaszano także u <1% pacjentów, którzy otrzymywali większe dawki ipilimumabu w badaniach klinicznych. U pacjentów z czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 5,1% (23/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 1,6% (7/448); 0,9% (4/448) i 0,7% (3/448) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,6 m-ca (zakres: 0,5-21,8). Zaburzenia ustąpiły u 21 pacjentów (91,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,1 tyg. (zakres: 0,1-125,1+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H CRC częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 8,6% (57/666). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,8% (25/666); 0,6% (4/666) i 0,8% (5/666) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,1 m-ca (zakres: 0,0-34,8). Zaburzenia ustąpiły u 45 pacjentów (78,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 10,0 tyg. (zakres: 0,1+-106,0+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM częstość występowania zaburzeń czynności nerek wynosiła 5,0% (15/300). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 2,0% (6/300) i 1,3% (4/300) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3,6 m-ca (zakres: 0,5-14,4). Zaburzenia ustąpiły u 12 pacjentów (80,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tyg. (zakres: 0,9-126,4+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP częstość występowania zapalenia nerek lub niewydolności nerek wynosiła 7% (25/358). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,2% (8/358); 1,7% (6/358) i 0,6 (2/358) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 10,6 tyg. (zakres: 0,1-51,3). Zaburzenia ustąpiły u 14 pacjentów (56%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,3 tyg. (zakres: 0,1+-82,9+). Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego: w grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u 4% pacjentów zgłaszano niedoczynność przysadki mózgowej o różnym nasileniu. Niewydolność nadnerczy, nadczynność i niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu zgłaszano u 2% pacjentów. Ciężką (stopnia 3. lub 4.) niedoczynność przysadki mózgowej zgłaszano u 3% pacjentów. Czas do wystąpienia łagodnej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił 7-20 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się hormonalnemu leczeniu zastępczemu. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. z powodu czerniaka częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 25,2% (113/448). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 14,5% (65/448) i 1,3% (6/448) pacjentów. Przypadki zapalenia przysadki stopnia 2. i 3. (w tym limfocytowe zapalenie przysadki) stwierdzono odpowiednio u 5,8% (26/448) i 2,0% (9/448). Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,4% (2/448) i 0,7% (3/448) pacjentów. Niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy) stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. Zarówno przypadki cukrzycy stopnia 1., 2., 3. i 4. jak i cukrzycowej kwasicy ketonowej stopnia 4. stwierdzono u 0,2% (1/448) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 1,9 m-ca (zakres: 0,0-28,1). Zaburzenia ustąpiły u 64 pacjentów (45,4%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 155,4+ tyg. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 26,9% (179/666). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 15,3% (102/666) i 1,7% (11/666) pacjentów. Zapalenie przysadki wystąpiło u 3,9% (26/666) pacjentów. Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,8% (5/666); 2,3% (15/666) i 0,3% (2/666) pacjentów. Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. stwierdzono u 0,5% (3/666) pacjentów. Niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy) stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,5% (23/666); 2,0% (13/666) i 0,3% (2/666) pacjentów. Obserwowano przypadki cukrzycy, w tym cukrzycę typu 1, (2 stopnia 2., 1 stopnia 3. i 2 stopnia 4.) i cukrzycowej kwasicy ketonowej (1 stopnia 4.). Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 2,1 m-ca (zakres: 0,0-27,3). Zaburzenia ustąpiły u 89 pacjentów (41,4%). Czas do ich ustąpienia wynosił 0,4-257,1+ tyg. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 14% (43/300). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 9,3% (28/300) i 1,3% (4/300) pacjentów. Zapalenie przysadki wystąpiło u 2% (6/300) pacjentów. Przypadki stopnia 2. stwierdzono u 1,3% (4/300) pacjentów. Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 1,0% (2/300) i 1,0% (3/300) pacjentów. Przypadki stopnia 2. i 3. niewydolności kory nadnerczy stwierdzono odpowiednio u 1,7% (5/300) i 0,3% (1/300) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 2,8 m-ca (zakres: 0,5-20,8). Zaburzenia ustąpiły u 17 pacjentów (32,7%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,3 do 144,1+ tyg. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 ty. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP częstość występowania zaburzeń tarczycy wynosiła 24% (86/358). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 12,3% (44/358) i 0,3% (1/358) pacjentów. Zapalenie przysadki wystąpiło u 1,4% (5/358) pacjentów. Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,6% (2/358) i 0,8% (3/358) pacjentów. Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. stwierdzono u 0,3% (1/358) pacjentów. Przypadki stopnia 2. i 3. niewydolności kory nadnerczy stwierdzono odpowiednio u 1,7% (6/358) i 1,4% (5/358) pacjentów. Nie odnotowano przypadków cukrzycy, w tym cukrzycy typu 1. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 12,1 tyg. (zakres: 1,9-58,3). Zaburzenia ustąpiły u 30 pacjentów (35,3%). Czas do ich ustąpienia wynosił 1,4-72,4+ tyg. Reakcje na wlew: u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. z powodu czerniaka częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 3,8% (17/448); wszystkie miały nasilenie stopnia 1. lub 2. Przypadki stopnia 2. stwierdzono u 2,2% (10/448) pacjentów. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub MSI-H częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 3,8% (25/666); wszystkie przypadki miały nasilenie stopnia 1. lub 2. Przypadki stopnia 2. stwierdzono u 2,4% (16/666) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 m-ca (zakres: 0,0-22,6). Zaburzenia ustąpiły u 23 pacjentów (92,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 0,1 tyg. (zakres: 0,1-79,1+). U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 12% (36/300); przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 5,0% (15/300) i 1,3% (4/300) pacjentów. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,7% (17/358). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,2% (8/358); 0,3% (1/358) i 0,3% (1/358) pacjentów. Immunogenność: u mniej niż 2% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymali ipilimumab w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy, rozwinęły się przeciwciała przeciwko ipilimumabowi. U żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z podaniem wlewu, w okresie okołowlewowym oraz reakcje anafilaktyczne. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko ipilimumabowi. Ogółem nie obserwowano wyraźnego związku między rozwojem przeciwciał i działaniami niepożądanymi. Wśród pacjentów leczonych ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem i badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko ipilimumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko ipilimumabowi wynosiła 6,3-13,7%. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących przeciw ipilimumabowi wynosiła 0-0,4%. Wśród pacjentów leczonych ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko ipilimumabowi lub przeciwciał neutralizujących przeciwko ipilimumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko ipilimumabowi wynosiła 7,5%, a częstość występowania przeciwciał neutralizujących przeciw ipilimumabowi wynosiła 1,6%. Wśród pacjentów badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi wynosiła 26% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg., 25,7% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanego co 2 tyg. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanego co 6 tyg., 37,8% dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg. i 33,8% dla niwolumabu podawanego w dawce 360 mg co 3 tyg. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanym co 6 tyg. i chemioterapią. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących przeciwko niwolumabowi wynosiła 0,8% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg., 0,7% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanego co 2 tyg. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanego co 6 tyg., 4,6% dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg. i 2,6% dla niwolumabu podawanego w dawce 360 mg co 3 tyg. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. i chemioterapią. Podczas stosowania w skojarzeniu z niwolumabem, CL ipilimumabu nie zmienił się w obecności przeciwciał przeciwko ipilimumabowi i nie ma dowodów na zmianę profilu toksyczności. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych po podaniu ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem: u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. z powodu czerniaka odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 2,8% niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 1,2% małopłytkowości; 0,5% leukopenii; 6,7% limfocytopenii; 0,7% neutropenii; 4,3% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 12,4% zwiększenie aktywności AspAT; 15,3% zwiększenie aktywności AlAT; 1,2% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 2,4% zwiększenie stężenia kreatyniny; 5,3% hiperglikemii; 8,7% zwiększenie aktywności amylazy; 19,5% zwiększenie aktywności lipazy; 1,2% hipokalcemii; 0,2% hipernatremii i hiperkalcemii; 0,5% hiperkalemii; 0,3% hipermagnezemii; 4,8% hipokalemii i 9,5% hiponatremii. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 4,3% niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 0,8% małopłytkowości; 0,5% leukopenii; 5,3% limfocytopenii; 1,1% neutropenii; 2,8% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 6,7% zwiększenie aktywności AspAT; 7,8% zwiększenie aktywności AlAT; 1,8% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 2,3% zwiększenie stężenia kreatyniny; 7,2% hiperglikemii; 2,2% hipoglikemii; 11,1% zwiększenie aktywności amylazy; 20,2% zwiększenie aktywności lipazy; 0,5% hipokalcemii; 1,2% hiperkalcemii; 2,2% hiperkalemii; 0,9% hipermagnezemii; 0,3% hipomagnezemii; 2,2% hipokalemii i 9,2% hiponatremii. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. z powodu MPM odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 2,4% niedokrwistości; 1,0% zarówno małopłytkowości jak i leukopenii; 8,4% limfocytopenii; 1,3% neutropenii; 3,1% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 7,1% zarówno zwiększenie aktywności AspAT jak i zwiększenie aktywności AlAT; 1,7% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 0,3% zwiększenie stężenia kreatyniny; 2,8% hiperglikemii; 5,4% zwiększenie aktywności amylazy; 12,8% zwiększenie aktywności lipazy; 0,7% hipernatremii; 8,1% hiponatremii; 4,1% hiperkalemii; 2,0% hipokalemii i 0,3% hipokalcemii. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 360 mg co 3 tyg. i chemioterapią z powodu NDRP odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 9,2% niedokrwistości ; 4,3% małopłytkowości; 9,8% leukopenii; 5,8% limfocytopenii; 14,7% neutropenii; 1,2% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 3,5% zwiększenie aktywności AspAT; 4,3% zwiększenie aktywności AlAT; 0% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 1,2% zwiększenie stężenia kreatyniny; 7,1% hiperglikemii; 0% hipoglikemii; 6,7% zwiększenie aktywności amylazy; 11,9% zwiększenie aktywności lipazy; 1,4% hipokalcemii; 1,2% hiperkalcemii; 1,7% hiperkalemii; 0,3% hipermagnezemii; 1,2% hipomagnezemii; 3,5% hipokalemii i 10,7% hiponatremii. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów z MPM, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (odpowiednio 68% i 35%) w porównaniu do wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem (odpowiednio 54% i 28%). Dane dotyczące pacjentów z CRC z dMMR lub z MSI H w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone. Dzieci i młodzież: nie zgłaszano nowych działań niepożądanych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. U pojedynczego pacjenta w wieku 12 lat i powyżej leczonego ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc., w badaniu CA184070 nie zgłaszano działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAR) stopnia 3. U dwóch (25,0%) z 8 pacjentów, u których stosowano dawkę 5 mg/kg mc. i u 1 (11,1%) z 9 pacjentów, u których stosowano dawkę 10 mg/kg mc. zgłaszano zdarzenia stopnia 3.-4. Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do zgonu. Typy irAR były zgodne z doświadczeniem u dorosłych, przy czym we wszystkich grupach najczęściej zgłaszano irAR dotyczące żołądka i jelit (0 [3 mg/kg mc.], 62,5% [5 mg/kg mc.] i 44,4% [10 mg/kg mc.]), czynności wątroby (0 [3 mg/kg mc.], 75,0% [5 mg/kg mc.], 33,3% [10 mg/kg mc.]) i skóry (0 [3 mg/kg mc.], 25,0% [5 mg/kg mc.], 33,3% [10 mg/kg mc.]). W badaniu tym nie obserwowano nowych ani niespodziewanych irAR. Nie stwierdzono różnic w spektrum irAR zgłaszanych u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W badaniu CA184178 nie obserwowano nowych ani niespodziewanych irAR, a obserwowane irAR występowały z podobną częstością, nasileniem i umiejscowieniem narządowym do tych zgłaszanych w badaniach u dorosłych. U dwóch pacjentów w grupie, w której stosowano dawkę 10 mg/kg mc., w trakcie badania wystąpiło endokrynologiczne irAR stopnia 1. i stopnia 3. - hiperglikemia. Nie zgłaszano innych zaburzeń endokrynologicznych. Podsumowanie zdarzeń niepożądanych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, jak również u dorosłych, patrz ChPL.PrzedawkowanieNie określono maks. tolerowanej dawki produktu. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 20 mg/kg mc. bez wyraźnych efektów toksycznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy starannie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.DziałanieAntygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) jest podstawowym regulatorem aktywności limfocytów T. Ipilimumab jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4, który blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4, zwiększając liczbę aktywowanych limfocytów T efektorowych, które mobilizują limfocyty T do bezpośredniego ataku immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym. Blokada CTLA-4 może również zmniejszać czynność regulacyjną limfocytów T, która może brać udział w odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Ipilimumab może selektywnie zmniejszać liczbę limfocytów T regulatorowych w guzie, prowadząc do zwiększenia proporcji limfocytów T efektorowych do limfocytów T regulatorowych wewnątrz guza, co powoduje śmierć komórek nowotworowych.Skład1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg ipilimumabu. 1 fiol. 10 ml zawiera 50 mg ipilimumabu. 1 fiol. 40 ml zawiera 200 mg ipilimumabu. Ipilimumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4 (IgG1k) wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]