WskazaniaLeczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń wg klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) TNP, TNP powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych, TNP przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasa czynnościową TNP wg klasyfikacji WHO. Preparat jest również wskazany w ograniczaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców.DawkowanieTętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2x/dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. U dzieci w wieku powyżej 2 lat optymalna dawka podtrzymująca nie została ustalona w dobrze kontrolowanych badaniach. Jednak dane farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu do poziomu powyżej 2 mg/kg mc. 2x/dobę. Na podstawie danych farmakokinetycznych można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, by większe dawki były bardziej skuteczne. Nie można także wykluczyć, że po zwiększeniu dawki u dzieci wzrośnie prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosunek skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg i 4 mg/kg mc. 2x/dobę u dzieci. Doświadczenie kliniczne, dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-min. testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia preparatem, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4-8 tyg. leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem (np. po kilku m-cach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2x/dobę dawkę 125 mg preparatu, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych 2x/dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie stosowania leku. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3-7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Stosowanie preparatu należy rozpocząć od dawki 62,5 mg 2x/na dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. Doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych w tym wskazaniu są ograniczone do okresu 6 m-cy. Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu u dzieci z tym schorzeniem. Dawkowanie w zaburzeniu czynności wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Child-Pugh) nie ma konieczności dostosowania dawki. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie w zaburzeniu czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów poddawanych hemodializie nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów w wieku >65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki.UwagiTabl. należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabl. powl. należy połknąć, popijając wodą.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh. Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNie ustalono skuteczności preparatu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i/lub AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tyg. leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia. To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A, lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki (szczegółowe informacje patrz ChPL). Leczenie bozentanem było związane, z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tyg. leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 m-cy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej. Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne preparat może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego powodu kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcji. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących preparat, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory. Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo. W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4-8 tyg. leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną środkami przeciwretrowirusowymi. Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia. Rozpoczynając leczenie preparatem pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje preparat, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie kontrolować w celu wykrycia zakażenia wirusem HIV. Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tyg. eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Preparatu nie należy stosować jednocześnie z glibenklamidem z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych. U pacjentów, którzy mają wskazania do leczenia przeciwcukrzycowego, należy zastosować alternatywne leki przeciwcukrzycowe. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu z flukonazolem. Pomimo, że nie przeprowadzono badań, jednoczesne podawanie tych leków może prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu z ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9. Nie przeprowadzono badań nad wpływem preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Preparat może powodować zawroty głowy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBozentan jest induktorem cytochromu P-450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest preparat, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów. Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem. Cyklosporyna A. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny), gdyż jednoczesne podanie obu leków, powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były ok. 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogicznie jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany preparat może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. W związku z tym, nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 µg etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg 2x/dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z nadciśnieniem płucnym nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych). Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu b-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu. Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg 2x/dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło - około dwukrotnie - stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę z ryfampicyną - silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4 - zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W efekcie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Epoprostenol: ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nie otrzymujących tego leku. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu 3x/dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg 2x/dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny o odpowiednio 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne. Jednoczesne podawanie bozentanu 125 mg 2x/dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg 2x/dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu nie mającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o ok. 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zalecane jest właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy. Inne leki przeciwretrowirusowe. Ze względu na brak danych klinicznych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Należy podkreślić, że ze względu na znaczną hepatotoksyczność newrapiny, która może być gromadzona w wątrobie razem z bozentanem, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych preparatów.Ciąża i laktacjaBadania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Preparat jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem.Działania niepożądaneZaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; (niezbyt często) małopłytkowość, leukopenia, neutropenia; niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka); (rzadko) anafilaksja i/lub obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) omdlenia. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, niedociśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) choroba refluksowa przełyku, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; (rzadko) marskość wątroby, niewydolność wątroby; (niezbyt często) zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby i/lub żółtaczką. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie. W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tyg. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku (występującymi u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstotliwości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo) są ból głowy (11,5% w porównaniu z 9,8%), obrzęk/zatrzymanie płynów (13,2% w porównaniu z 10,9%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9% w porównaniu z 4,6%) i niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9% w porównaniu z 4,9%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem. W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tyg. leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia. W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz, wartości te były 3-krotnie większe od górnej granicy normy (GGN). Zaobserwowano zwiększenia 8 × GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (ł 2×GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo. Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo.PrzedawkowanieBozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 m-ce pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 h przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.DziałanieBozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A jak i B (ETA i ETB). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca.Skład1 tabl. powl. zawiera 62,5 mg lub 125 mg bozentanu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]