WskazaniaLek stosowany w monoterapii jest wskazany w leczeniu: pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna; pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie. Lek w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia.DawkowanieProdukt należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii. W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi 100 x 109/l, zaś stężenie hemoglobiny ł9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca. Dawka początkowa. Zalecana dawka topotekanu to 1,5 mg/m2 pc./dobę, podawana w 30 min wlewie dożylnym, codziennie, przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od 1. dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby. Kolejne dawki. Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości 1 x 109/l, liczba płytek 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 109/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m2/dobę do 1,25 mg/m2/dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m2/dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych stosowanie topotekanu było przerywane w sytuacji, gdy zmniejszono dawkę do 1 mg/m2 pc., i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych. Rak szyjki macicy. Dawka początkowa. Zalecana dawka topotekanu to 0,75 mg/m2 pc./dobę, podawana w 30 min wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia progresji choroby. Kolejne dawki. Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ł1,5 x 109/l, liczba płytek ł100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ł9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych Ł0,5 x 109/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m2/dobę w kolejnych kursach leczenia (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2/dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca). Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z ClCr między 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy). Podczas badań klinicznych, w których topotekan stosowano w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło mniej niż lub było równe 1,5 mg/dl. Jeżeli podczas leczenia topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i/lub kontynuacji leczenia. Po odstawieniu cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m2 pc./dobę przez 5 dni co 3 tyg. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobowy wołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ł10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież. Brak zaleceń odnośnie dawkowania.
PrzeciwwskazaniaTopotekan jest przeciwwskazany u osób, które mają w wywiadzie ciężką nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, karmią piersią, mają ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego już przed rozpoczęciem 1-szego kursu, potwierdzone liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 109/l i/lub liczbą płytek krwi <100 x 109/l.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościHematologiczne objawy toksyczności są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy. Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do neutropenicznego zapalenia jelita grubego (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu neutropenicznego zapalenia jelita grubego. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia neutropenicznego zapalenia okrężnicy. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. ILD), niektóre z nich zakończone zgonem. Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie produktów leczniczych pneumotoksycznych i/lub czynników pobudzających wzrost kolonii makrofagów. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i/lub niedotlenienie), a jeśli potwierdzi się nowe rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii i topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS >1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica. W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu upewnienia się, że nie pogorszył się on do PS=3. Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ł10 mg/dl). Topotekan nie jest zalecany w tych grupach pacjentów. W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m2 pc., przez 5 dni co 3 tyg. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w razie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się zmęczenie i osłabienie.InterakcjeNie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi. W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednak w trakcie leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m2 pc./dobę w dniu 1-szym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało znaczenie kliniczne.Ciąża i laktacjaKonieczne jest zalecenie skutecznych metod antykoncepcji, jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony topotekanem. W badaniach nieklinicznych wykazano, że topotekan ma działanie letalne na zarodek i płód oraz powoduje wady rozwojowe płodu. Topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo czy topotekan przenika do mleka kobiecego. W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać. W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność u samców ani u samic. Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u osobników płci męskiej.Działania niepożądaneW badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono objawów kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego topotekanem z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa niż podczas stosowania samej cisplatyny. Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; (często) pancytopenia; (nieznana) ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia, bóle brzucha (neutropeniczne zapalenie jelita grubego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu), zapalenie błon śluzowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) świąd. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) anoreksja (która może być ciężka). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie; (często) posocznica (u pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, osłabienie, zmęczenie; (często) złe samopoczucie; (bardzo rzadko) wynaczynienie (wynaczynienie było zgłaszane bardzo rzadko, miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj specyficznego leczenia). Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia. Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym. Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu. Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x109/l) podczas 1-szego kursu obserwowano u 55% pacjentów, a trwającą ł7 dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16% pacjentów podczas 1-szego kursu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% kursów). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniosła 9 dni, a mediana czasu trwania 7 dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej 7 dni obserwowano w 11% wszystkich kursów. Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 1 % (4% kursów) wystąpiła gorączka, a w 26% (9% kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5% wszystkich pacjentów (1% kursów) wystąpiła posocznica. Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniej niż 25 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (15% kursów). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosiła 15 dni, mediana czasu trwania 5 dni. Masa płytkowa podana była w 4% kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb Ł8,0 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów). Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie błon śluzowych (14%). Częstość występowania ciężkich (3-4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%. Lekki ból brzucha odnotowano u 4% pacjentów. Zmęczenie obserwowano u ok. 25% pacjentów, zaś osłabienie u 16% pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3-4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła odpowiednio 3% i 3%. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane, które wystąpiły u pacjentów, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%). Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów.PrzedawkowanieNie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Głównym przewidywanym powikłaniem przedawkowania może być zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych.DziałaniePrzeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I - enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.Skład1 ml konc. do przyg. roztw. zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).
Lz
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]