WskazaniaZakażenie HIV-1: lek w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. U osób dorosłych korzystne działanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu w zakażeniu HIV-1 wykazano w jednym badaniu z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) oraz w badaniach, w których fumaran tenofowiru dizoproksylu dodawano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zazwyczaj obejmującej 3 leki) u pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (<10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała <5000 kopii/ml). Lek wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od 12 do <18 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu. Podejmując decyzję o leczeniu produktem pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i/lub przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B: lek jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i/lub zwłóknienia w badaniu histologicznym; z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B; z niewyrównaną czynnością wątroby. Lek jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat z: wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa, trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i/lub zwłóknienia w badaniu histologicznym.DawkowanieTerapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i/lub w leczeniu przewlekłego WZW typu B. Dorośli. Zalecana dawka produktu do leczenia HIV lub do leczenia przewlekłego WZW typu B to 245 mg (1 tabl.) przyjmowana raz/dobę, doustnie, z posiłkiem. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B. Optymalna długość leczenia jest nieznana. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby produkt leczniczy należy podawać przez przynajmniej 6-12 m-cy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs lub utraty skuteczności. Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego; u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby produkt leczniczy należy podawać przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna ponowna ocena w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Dzieci i młodzież. HIV-1: u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i o mc. ł35 kg zalecana dawka produktu to 245 mg (1 tabl.) przyjmowana raz/dobę, doustnie z posiłkiem. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru dizoproksylu u zakażonych HIV-1 dzieci poniżej 2 lat. Nie ma dostępnych danych. Przewlekłe WZW typu B. U młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i o mc. ł35 kg zalecana dawka produktu to 245 mg (1 tabl.) przyjmowana raz/dobę, doustnie z posiłkiem. Optymalna długość leczenia jest obecnie nieznana. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dzieci z przewlekłym WZW typu B w wieku od 2 do <12 lat lub o mc. <35 kg. Nie ma dostępnych danych. Pominięta dawka. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia produktu u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabl. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia produktu, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Osoby w podeszłym wieku. Brak dostępnych danych, na podstawie których można określić zalecenia dawkowania u pacjentów powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek. Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta narażenie na działanie tenofowiru. Dorośli. Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 50-80 ml/min). Z tego powodu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek tenofowiru dizoproksylu należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. U dorosłych pacjentów z ClCr <50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, zaleca się podawanie tenofowiru dizoproksylu 33 mg/g granulat w celu zapewnienia zmniejszonej dawki dobowej tenofowiru dizoproksylu. Lek nie jest dostępny w postaci granulatu a kiedy wystąpi konieczność przyjęcia tej postaci, należy zastosować inny produkt leczniczy zawierający tenofowir dizoproksyl. Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) raz/dobę, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 50-80 ml/min). Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (ClCr 30-49 ml/min). U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować tenofowiru dizoproksylu w postaci granulatu, można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami produktu. Podawanie 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) co 48 h jest możliwe w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w schyłkowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy, ale nie było ono potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek. U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować tenofowiru dizoproksylu w postaci granulatu i w przypadku braku dostępu do leczenia alternatywnego, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami produktu. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 ml/min) oraz pacjenci poddawani hemodializie. U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować tenofowiru dizoproksylu w postaci granulatu i w przypadku braku dostępu do leczenia alternatywnego, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami produktu 245 mg tabl. powl.: ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) można podawać co 72-96 h (dawkowanie 3x/tydz.). Pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy. Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami produktu 245 mg tabl. powl. nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ClCr <10 ml/min nie poddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież. Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku przerwania podawania produktu pacjentom z przewlekłym WZW typu B z jednoczesnym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby.UwagiTabl. należy przyjmować raz/dobę, doustnie, z posiłkiem. W wyjątkowych przypadkach, u pacjentów mających trudności z połykaniem, można podać po rozkruszeniu tabl. i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPrzed rozpoczęciem leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV. Należy pouczyć pacjentów, iż nie dowiedziono, aby fumaran tenofowiru dizoproksylu zapobiegał przenoszeniu HIV lub HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Produktu nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają fumaran tenofowiru dizoproksylu. Produktu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg/dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z fumaranem tenofowiru dizoproksylu wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma kombinacjami testowanymi w leczeniu zakażenia HIV-1. Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz/dobę fumaranu tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego). Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforanów w surowicy), co 4 tyg. podczas 1-szego roku, a następnie co 3 m-ce. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek, w tym u pacjentów, u których uprzednio podczas otrzymywania adefowiru dipiwoksylu wystąpiły objawy niepożądane ze strony nerek, należy rozważyć częstsze kontrolowanie czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu fumaran tenofowiru dizoproksylu należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści leczenia przeważają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i ściśle obserwować czynność nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego fumaran tenofowiru dizoproksylu stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min, należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Należy unikać podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydz. kontrolować czynność nerek. Nie przeprowadzano badań klinicznych nad fumaranem tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te białka nośnikowe nerkowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki. Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie. O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydz. kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tyg. badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran tenofowiru dizoproksylu ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. BMD) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tyg. leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej fumaran tenofowiru dizoproksylu. W tej grupie pacjentów do 96. tyg. leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco wyższe. Jednakże po 144 tyg. nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Lek może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z fumaranem tenofowiru dizoproksylu zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań nie jest obecnie znany. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie poważnych działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu w tej grupie pacjentów należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek. Samoistne zaostrzenia przewlekłego WZW B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia. Zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie WZW B. Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 m-cy po przerwaniu leczenia WZW B. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia WZW typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie WZW typu C lub D. Ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV fumaran tenofowiru dizoproksylu należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Dane przedkliniczne oraz kliniczne wskazują, że w przypadku fumaranu tenofowiru dizporoksylu małe jest ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, będącej skutkiem stosowania analogów nukleozydów. Jednakże ponieważ tenofowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, ryzyka takiego nie można wykluczyć. Objawy wczesne (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty oraz bóle brzucha), niespecyficzne pogorszenie samopoczucia, utratę łaknienia, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i/lub pogłębiony oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie ruchowe). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może występować razem z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa występowała zazwyczaj po kilku lub kilkunastu m-cach leczenia. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie wzrastająca aktywność aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby i stłuszczenia wątroby (włączając w to przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). U pacjentów zakażonych równocześnie zapaleniem wątroby typu C i leczonych interferonem alfa oraz rybawiryną może wystąpić szczególne ryzyko. Pacjentów z grup podwyższonego ryzyka należy ściśle nadzorować. U pacjentów zakażonych HIV skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie organizmu (lipodystrofią). Odległe następstwa dotyczące tych zjawisk są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Wysnuto hipotezę o związku pomiędzy stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Podwyższone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek, oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak długość leczenia przeciwretrowirusowego oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. Badania kliniczne powinny obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na pomiary stężenia lipidów w surowicy oraz glukozy we krwi wykonywane na czczo. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób. Tenofowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, dlatego też nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia lipodystrofii. Jednakże dane kliniczne obejmujące 144 tyg., uzyskane z udziałem pacjentów zakażonych HIV, dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, wskazują na to, że ryzyko lipodystrofii było niższe, gdy fumaran tenofowiru dizoproksylu podawano z lamiwudyną i efawirenzem niż podczas podawania stawudyny w skojarzeniu z tymi lekami. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku 1-szych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałej, skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nie przeprowadzono badań nad fumaranem tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów >65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w podeszłym wieku. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Produktu nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają fumaran tenofowiru dizoproksylu. Produktu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i/lub równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2. Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Interakcje zachodzące między fumaranem tenofowiru dizoproksylu a inhibitorami proteazy i lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy - szczegóły patrz ChPL. Podczas równoczesnego podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Fumaran tenofowiru dizoproksylu należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru.Ciąża i laktacjaDane otrzymane na podstawie ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że fumaran tenofowiru dizoproksylu wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Można rozważyć stosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Wykazano, że tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Dlatego produktu nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV i HBV na niemowlę zasadą jest zalecenie, aby kobieta zakażona HIV i HBV nie karmiła piersią. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu fumaranu tenofowiru dizoproksylu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu fumaranu tenofowiru dizoproksylu na płodność.Działania niepożądaneU pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt zaleca się monitorowanie czynności nerek. HIV-1: można spodziewać się, że u ok. jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Ok. 1% pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Kwasica mleczanowa, ciężkie powiększenie wątroby ze stłuszczeniem i lipodystrofia są powiązane ze stosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu i dydanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. WZW B: można spodziewać się, że u ok. jednej czwartej pacjentów następstwie leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu wystąpią działania niepożądane, większość z nich lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym fumaranu tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%). Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie WZW B. Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z 2 badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tyg. fumaran tenofowiru dizoproksylu (n=443) lub placebo (n=210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tyg. terapii z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu w postaci fumaranu (n=299) lub stawudyny (n=301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z 2 kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 pacjentów z przewlekłym WZW B i wyrównaną czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tyg. leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu)/dobę (n=426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu/dobę (n=215). Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 240 tyg. były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Profil bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego (GS-US-174-0108), w którym pacjenci byli leczeni fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n=45) lub emtrycytabiną i fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n=45) albo entekawirem (n=22) przez 48 tyg. W grupie leczonej fumaranem tenofowiru dizoproksylu 7% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu działania niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ł0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące <2 mg/dl do 48. tyg.; nie było statystycznie znaczących różnic pomiędzy połączonymi grupami otrzymującymi tenofowir a grupą leczoną entekawirem. Osoby z wysokimi wartościami początkowymi CPT były bardziej narażone na poważne działania niepożądane. U 3 pacjentów z grupy leczonej fumaranem tenofowiru dizoproksylu rozpoznano raka wątrobowokomórkowego, a 2 pacjentów z tej grupy zmarło podczas badania. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferaz; (rzadko) stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) rabdomioliza, osłabienie mięśni; (rzadko) rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się do złamań), miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększone stężenie kreatyniny; (rzadko) ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalików nerkowych, zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego), zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia; (często) zmęczenie. Ponieważ produkt może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek. Nie zaleca się równoczesnego podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz nadmiar mleczanów. Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa u pacjentów z HIV jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku (bawoli kark). Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tyg. badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran tenofowiru dizoproksylu ze stawudyną, gdy oba leki stosowane były w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, u pacjentów przyjmujących tenofowir dizoproksylu częstość występowania lipodystrofii była znacząco mniejsza niż u pacjentów przyjmujących stawudynę. Ponadto w grupie leczonej fumaranem tenofowiru dizoproksylu średnie wzrosty poziomu triglicerydów oraz cholesterolu całkowitego oznaczanych na czczo były znacząco mniejsze niż w grupie porównawczej. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałej, skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie wzrastająca aktywność aminotransferaz. W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami obserwowane podczas leczenia zwiększenie aktywności AlAT >10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i >2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tyg.; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane z obniżeniem miana wirusa ł2 log10 kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności AlAT lub następującym równocześnie z nim. Podczas leczenia zalecane jest okresowe kontrolowanie czynności wątroby. U pacjentów zakażonych HBV, po przerwaniu leczenia tego zakażenia wystąpiły dowiedzione kliniczne i laboratoryjnie objawy zaostrzenia zapalenia wątroby. Ocena działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest oparta na jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-104-0321) z udziałem 87 nastoletnich pacjentów (w wieku 12 do <18 lat), zakażonych HIV-1, otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu (n=45) lub placebo (n=42) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tyg. Nie przeprowadzono badań nad fumaranem tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów >65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ fumaran tenofowiru dizoproksylu może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych produktem.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.DziałanieFumaran tenofowiru dizoproksylu jest solą kwasu fumarowego - prekursora leku tenofowiru dizoproksylu. Tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej - tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu - difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy T0,5 difosforanu tenofowiru wynosi 10 h w pobudzonych i 50 h w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (ang. PBMC). Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych a, b oraz g. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego.Skład1 tabl. powl. zawiera 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
ŚwiatłoJednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]