WskazaniaProdukt w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami: po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł5%. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium. Produkt w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ł50% na komórkach guza (ang. TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, szczegóły patrz ChPL. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Produkt, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu 1. rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie. Produkt w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu 1. rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK. Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ł50% na komórkach guza (TC) lub ł10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang. IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK. Produkt w monoterapii jest wskazany w leczeniu 1. rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie. Drobnokomórkowy rak płuca (DRP). Produkt, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu 1. rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. ES-SCLC). Potrójnie ujemny rak piersi (ang. TNBC). Produkt w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ł1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. HCC). Produkt, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego.DawkowanieLeczenie produktem musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Pacjenci otrzymujący obecnie atezolizumab w postaci inf. dożylnej mogą go zmienić na produkt w postaci roztw. do wstrzyk. podskórnych i na odwrót. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Produkt w monoterapii. Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem. Produkt w leczeniu skojarzonym. Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem. Dawkowanie. Zalecana dawka produktu wynosi 1875 mg podawana co 3 tyg., jak przedstawiono poniżej. W przypadku stosowania produktu w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym. Zalecane dawkowanie produktu we wstrzyknięciu podskórnym. Monoterapia produktem. Leczenie pierwszego rzutu w UC, leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami, leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny: 1875 mg co 3 tyg.: do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. NDRP we wczesnym stadium: 1875 mg co 3 tyg.: 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż 1 rok. Leczenie drugiego rzutu w UC, leczenie drugiego rzutu w NDRP: 1875 mg co 3 tyg.: do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Terapia skojarzona produktem. Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną: fazy leczenia indukcyjnego i podtrzymującego: 1875 mg co 3 tyg. (produkt powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia), faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (4 lub 6 cykli): bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tyg., faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): bewacyzumab co 3 tyg.: do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz. Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną: fazy leczenia indukcyjnego i podtrzymującego: 1875 mg co 3 tyg. (produkt powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia). Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (4 lub 6 cykli): nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab-paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3-tyg. cyklu: do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz. Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem: fazy leczenia indukcyjnego i podtrzymującego: 1875 mg co 3 tyg. (produkt powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia), faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (4 cykle): karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tyg. cyklu: do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz. Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab-paklitakselem: 1875 mg co 3 tyg.: produkt powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia; nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu: do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem: 1875 mg co 3 tyg. Produkt powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tyg.: do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie dawki. Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia. Zmniejszanie dawki produktu nie jest zalecane. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu. Zapalenie płuc. Stopień 2: wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Stopień 3 lub 4: trwale odstawić produkt. Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC). Stopień 2: (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN): wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej Ł10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Stopień 3 lub 4: (AlAT lub AspAT >5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN): trwale odstawić produkt. Zapalenie wątroby u pacjentów z HCC. Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do Ł10x GGN lub jeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do Ł3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do Ł10 x GGN lub jeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do Ł5 x GGN przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do Ł10 x GGN: wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN: trwale odstawić produkt. Zapalenie jelita grubego. Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ł4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub objawowe zapalenie jelita grubego: wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej Ł10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji): trwale odstawić produkt. Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy. Objawowa: wstrzymać podawanie produktu. Niedoczynność tarczycy: leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonami tarczycy i zmniejszeniu stężenia TSH. Nadczynność tarczycy: leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. Niedoczynność nadnerczy. Objawowa: wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej. Zapalenie przysadki. Stopnia 2 lub 3: wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej. Stopnia 4: trwale odstawić produkt. Cukrzyca typu 1. Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l): wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne. Stopień 3 lub podejrzenie zespołu Stevens-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) - niezależnie od ciężkości: wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Stopień 4 lub potwierdzony zespół Stevens-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka - niezależnie od ciężkości: trwale odstawić produkt. Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego. Porażenie nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2: wstrzymać podawanie produktu: leczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu objawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt. Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniach lub porażenie nerwu twarzowego stopnia 3 lub 4: trwale odstawić produkt. Zapalenie rdzenia kręgowego. Stopień 2, 3 lub 4: trwale odstawić produkt. Zapalenie trzustki. Wzrost aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3: wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tyg., lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Stopień 4 lub nawracające zapalenie trzustki dowolnego stopnia: trwale odstawić produkt. Zapalenie mięśnia sercowego. Stopień 2 lub wyższy: trwale odstawić produkt. Zapalenie nerek. Stopień 2 (poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN): wstrzymać podawanie produktu. Leczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Stopień 3 lub 4: (poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN): trwale odstawić produkt. Zapalenie mięśni. Stopień 2 lub 3: wstrzymać podawanie produktu. Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3: trwale odstawić produkt. Choroby osierdzia. Zapalenie osierdzia stopnia 1: wstrzymać podawanie produktu - należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania. Stopień 2 lub wyższy: trwale odstawić produkt. Limfohistiocytoza hemofagocytarna. Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej - niezależnie od ciężkości: trwale odstawić produkt. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Stopień 2 lub stopień 3: wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Stopień 4 lub ponowne wystąpienie stopnia 3: trwale odstawić produkt (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych za pomocą hormonalnej terapii zastępczej). Inne działania niepożądane. Nasilenie: modyfikacja leczenia. Reakcje związane z wstrzyknięciem. Stopień 1 lub 2: zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać wstrzykiwanie. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów. Stopień 3 lub 4: trwale odstawić produkt. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu u pacjentów ł65 lat. Pacjenci rasy azjatyckiej. Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m2 pc. co 3 tyg. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stan sprawności w skali (ang. ECOG) ł2. Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG ł2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC.UwagiWażne, aby przed podaniem sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego albo do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Przed podaniem, produkt należy wyjąć z lodówki i poczekać aż roztw. osiągnie temperaturę pokojową. Należy podawać 15 ml produktu wstrzykując go podskórne w udo przez ok. 7 minut. Zalecane jest użycie zestawu do wstrzyk. podskórnych (np. igieł typu motylek). NIE NALEŻY podawać pacjentowi objętości leku, która pozostała w zestawie. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać wyłącznie pomiędzy prawym a lewym udem. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzednich wstrzyknięć i nigdy w okolice, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniała, tkliwa lub stwardniała. Jeśli to możliwe, podczas leczenia produktem inne leki przeznaczone do podawania podskórnego należy wstrzykiwać w inne obszary skóry.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu podanego pacjentowi. Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz/lub leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż 1 układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn. W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia Ł1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu ł1 m-ca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą. Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym. W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia Ł1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ł1 m-ca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby. Należy kontrolować aktywność AspAT/AlAT i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5-7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia Ł1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ł1 m-ca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do Ł10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do Ł10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do Ł3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do Ł10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do Ł5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5-7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ł1 m-ca, aż do całkowitego odstawienia. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ł4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe). W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ?1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie Ł1 m-ca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ł1 w czasie 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia Ł1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ł1 m-ca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1 w czasie 12 tyg., dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia Ł1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ł m-ca. Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1 w czasie 12 tyg., dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ł3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego. Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem. Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ł3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia Ł1 w czasie 12 tyg. lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do Ł10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone. Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ł2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2. stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1. w ciągu 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg/dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia Ł1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł1. w ciągu 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg/dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej Ł10 mg prednizonu/dobę w ciągu 12 tyg. od wystąpienia zdarzenia. U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. SCARs), w tym przypadki zespołu Stevens-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania. Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia Ł1 w ciągu 12 tyg., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do Ł10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi. U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ł2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1-2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ł2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone. U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), w tym przypadki śmiertelne. Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wstrzyknięciem. Szybkość wstrzykiwania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie produktu leczniczego u pacjentów z reakcjami związanymi z wstrzyknięciem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wstrzyknięciem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wstrzyknięciem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z ChPL nab-paclitakselu w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku. Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem. Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone. W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z ChPL dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca. Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ł2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa. To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tyg. lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tyg. przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tyg. przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu.InterakcjeNie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 m-cy po jego zakończeniu. Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem. Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu. Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Wyniki 26-tyg. badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej ok. 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający. Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.Działania niepożądaneBezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z różnymi rodzajami guzów, którym podawano atezolizumab dożylnie i 247 pacjentów z NDRP, którym podawano atezolizumab podskórnie. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenia układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego dożylnie w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (ł20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%). Profil bezpieczeństwa produktu był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa postaci do podawania dożylnego, z dodatkowym działaniem niepożądanym obejmującym reakcję w miejscu wstrzyknięcia (4,5% w grupie otrzymującej produkt we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej atezolizumab dożylnie). Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%). Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica ?5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Atezolizumab w monoterapii. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie układu moczowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) małopłytkowość; (rzadko) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; (niezbyt często) cukrzyca, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często) hipokaliemia, hiponatremia, hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (niezbyt często) zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie opon i mózgu; (rzadko) zespół miasteniczny, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego. Zaburzenia oka: (rzadko) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: (często) choroby osierdzia; (rzadko) zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) hipotensja. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie nosogardzieli. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, biegunka; (często) zapalenie jelita grubego, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardła, suchość w jamie ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki; (rzadko) celiakia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) suchość skóry; (niezbyt często) ciężkie niepożądane reakcje skórne, łuszczyca; (rzadko) pemfigoid. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból pleców; (często) bóle mięśniowo-szkieletowe; (niezbyt często) zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) zapalenie nerek; (nieznana) niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie; (często) choroba grypopodobna, dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Atezolizumab w leczeniu skojarzonym. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie płuc; (często) posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, leukopenia; (często) limfopenia; (rzadko) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) nadczynność tarczycy; (niezbyt często) zapalenie przysadki mózgowej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często) hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa, ból głowy; (często) omdlenie, zawroty głowy; (rzadko) porażenie nerwu twarzowego. Zaburzenia serca: (niezbyt często) choroby osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli; (często) dysfonia. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, biegunka, zaparcie; (często) zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku; (rzadko) celiakia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, łysienie; (niezbyt często) ciężkie niepożądane reakcje skórne, łuszczyca; (rzadko) pemfigoid. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych. Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano 3 przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 m-ca (zakres: 3 dni do 29,8 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 m-ca (zakres: 0 dni do 27,8+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. 3 z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 m-ca (zakres: 0 dni do 26,3 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 m-c (zakres: 0 dni do 52,1+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 m-ca (zakres: 15 dni do 36,4 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 m-ca (zakres: 3 dni do 50,2+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 m-ca (zakres 0 dni do 38,5 m-ca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 m-ce (zakres: 22 dni do 11,8 m-ca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 m-ca (zakres: 0 dni do 24,3 m-ca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 m-ca (zakres: 1 dzień do 9,9 m-ca). Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 m-ca (zakres: 3 dni do 21,4 m-ca). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 m-ca (zakres: 21 dni do 13,7 m-ca). 6 (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 m-ca (zakres: 2,4 do 10,7 m-ca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 m-ca (zakres: 5,0 do 8,8 m-ca). 2 pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 m-ca (zakres: 5,1 do 5,3 m-ca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 m-ca (zakres: 3 dni do 29,0 m-ca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. 4 (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 m-ca (zakres: 1,2 m-ca do 8,3 m-ca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i 8 (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 m-ca (zakres: 18 dni do 8,1 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 m-cy (zakres 18 dni do 24,5+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%). Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 m-ca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 m-ca do 4 m-cy). Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 m-cy (zakres: 0 dni do 24,8 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 m-ca (zakres 1,5 do 4,9 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 m-ca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. 3 (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 m-ca (zakres: 3 dni do 17,5 m-ca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (Ł0,1%) pacjentów. 5 (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 m-ca (zakres: 12 dni do 11,5 m-cy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 m-ca (zakres 9 dni do 51,1+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. 10 (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 m-ca (zakres 3 dni do 15,5 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 m-ca (zakres 1 dzień do 37,5+ m-cy; + oznacza wartość odciętą). SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 m-ca (zakres: 6 dni do 17,5 m-ca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 m-ca (zakres: 0 dni do 51,5+ m-ca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki. W badaniu IMscin001 częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanych leczeniem produktem w postaci do podawania podskórnego i postaci do podawania dożylnego była porównywalna (odpowiednio 19,5% [43/221] i 13,9% [15/108]) po upływie mediany czasu leczenia wynoszącej 2,8 m-ca. Częstość występowania przeciwciał przeciw rHuPH20 u pacjentów otrzymujących produkt w postaci do podawania podskórnego wynosiła 5,4% (12/224). Znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał przeciw rHuPH20 po leczeniu produktem nie jest znane. W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz PK, skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła 3-5 tyg. W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone. W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (<18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów ł85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ł65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133, IMpower110 oraz IMscin001 dane dotyczące pacjentów w ł75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dla tej populacji. W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów.PrzedawkowanieBrak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.DziałanieProdukt zawiera jako substancję czynną atezolizumab, który odpowiada za działanie terapeutyczne, oraz rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym wykorzystywany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania jednocześnie podawanych substancji w przypadku wstrzyknięć podskórnych. Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i/lub na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin.Skład1 ml roztw, zawiera 125 mg atezolizumabu. 1 fiol. 15 ml roztw. do wstrzyk. zawiera 1875 mg atezolizumabu.
Komentarze
[ z 0]