WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z mutacjami germinalnymi w genach BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny (bez obecności receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi. Pacjenci powinni być uprzednio poddani chemioterapii neoadjuwantowej/adjuwantowej, lub z powodu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, opartej na antracyklinach i/lub taksanach, chyba że nie kwalifikowali się do takiego leczenia. Pacjenci z (HR)-dodatnim (z obecnością receptora hormonalnego) rakiem piersi powinni być uprzednio poddani hormonoterapii, chyba że nie kwalifikowali się do niej.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Do leczenia produktem leczniczym należy wybierać pacjentów, u których występują szkodliwe lub prawdopodobnie szkodliwe mutacje germinalne w genach BRCA, które stwierdzono przy użyciu zwalidowanej metody w laboratorium z odpowiednim doświadczeniem w wykonywaniu tego rodzaju badań. W stosownych przypadkach pacjenci, u których występują mutacje w genach BRCA, powinni otrzymać świadczenia z zakresu poradnictwa genetycznego zgodnie z lokalnymi przepisami. Zalecana dawka to 1 mg talazoparybu raz/dobę. Leczenie należy prowadzić, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalne objawy toksyczności. Pominięcie dawki. Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną, przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowywanie dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wymagających leczenia należy rozważyć przerwanie podawania produktu lub zmniejszenie jego dawki, w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych i obrazu klinicznego. Dostosowywanie dawki z powodu objawów toksyczności. Zalecana dawka początkowa: 1 mg (1 kaps. 1 mg) raz/dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki: 0,75 mg (3 kaps. 0,25 mg) raz/dobę. Drugie zmniejszenie dawki: 0,5 mg (2 kaps. 0,25 mg) raz/dobę. Trzecie zmniejszenie dawki: 0,25 mg (1 kaps. 0,25 mg) raz/dobę. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi, a następnie oznaczać ją co m-c oraz w każdym przypadku, gdy wystąpią ku temu wskazania kliniczne. Modyfikacja dawki i postępowanie - szczegóły patrz ChPL. Stosowanie z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp). Silne inhibitory P-gp mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na talazoparyb. Podczas leczenia talazoparybem należy unikać stosowania silnych inhibitorów P-gp. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych można rozważyć wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu potencjalnych korzyści i zagrożeń. Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu należy zmniejszyć do kolejnej mniejszej dawki. Po odstawieniu silnego inhibitora P-gp dawkę produktu leczniczego należy zwiększyć (po 3-5 T0,5 inhibitora Pgp) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora P-gp. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej Ł1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, albo stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od >1,0 do 1,5 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT], umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od >1,5 do 3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT). Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek ClCr w zakresie od ł60 ml/min do <90 ml/min]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ClCr w zakresie od ł30 ml/min do <60 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu leczniczego to 0,75 mg raz/dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ClCr w zakresie od ł15 ml/min do <30 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu leczniczego to 0,5 mg raz/dobę. Nie badano stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ClCr <15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ł65 lat). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt leczniczy przeznaczony jest do podawania doustnego. Aby uniknąć kontaktu z zawartością kaps., należy je połykać w całości i nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać. Można je przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów leczonych talazoparybem obserwowano zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i/lub małopłytkowością. Nie należy rozpoczynać stosowania talazoparybu, dopóki u pacjenta nie zmniejszą się do akceptowalnego poziomu (czyli do co najwyżej 1. stopnia) objawy toksyczności hematologicznej spowodowanej wcześniejszym leczeniem. U pacjentów leczonych talazoparybem należy zastosować środki ostrożności w postaci rutynowego monitorowania parametrów hematologicznych i objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i/lub małopłytkowością. W przypadku wystąpienia powyższych zdarzeń niepożądanych zaleca się modyfikację dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu). W stosownych przypadkach można zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować przetoczenia krwi i/lub płytek krwi
i/lub podawanie czynników pobudzających tworzenie kolonii. U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), w tym talazoparyb zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML). Ogólnie w badaniach klinicznych przypadki MDS/AML zgłoszono u <1% pacjentów z nowotworem litym leczonych talazoparybem. Do potencjalnych czynników przyczyniających się do rozwoju MDS/AML należą: wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny, leczenie innymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA i radioterapia. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi i powtarzać ją co miesiąc w kierunku objawów toksyczności hematologicznej podczas leczenia. W przypadku potwierdzenia MDS/AML leczenie talazoparybem należy przerwać. Talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w badaniu aberracji chromosomowych w warunkach in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u szczurów, ale nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa . Talazoparyb może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom podczas ciąży. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym, a w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. W trakcie leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej 7 m-cy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji u kobiet. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu jego ostatniej dawki.InterakcjeTalazoparyb jest substratem transporterów lekowych P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP, ang.breast cancer resistance protein) i jest eliminowany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Produkty lecznicze mogące wpływać na stężenie talazoparybu w osoczu. Inhibitory P-gp: dane z badania interakcji międzylekowych u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że podawanie należącego do inhibitorów P-gp itrakonazolu w dawce 100 mg 2x/dobę z pojedynczą dawką talazoparybu 0,5 mg zwiększa całkowitą ekspozycję na talazoparyb (AUCinf) i stężenie maks. (Cmax), odpowiednio, o około 56% i 40% w stosunku do pojedynczej dawki talazoparybu 0,5 mg podawanej w monoterapii. Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazała również, że jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp zwiększa ekspozycję na talazoparyb o 45% w porównaniu z ekspozycją na talazoparyb podawany w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp (w tym m.in. amiodaronu, karwedilolu, klarytromycyny, kobicystatu, darunawiru, dronedaronu, erytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lapatynibu, lopinawiru, propafenonu, chinidyny, ranolazyny, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, typranawiru i werapamilu). Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć. Induktory P-gp: dane z badania interakcji międzylekowych przeprowadzonego u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki talazoparybu 1 mg z wielokrotnymi dawkami dobowymi induktora P-gp, ryfampiny w dawce 600 mg, gdy ryfampinę podawano 30 minut przed podaniem talazoparybu w dniu podania talazoparybu, zwiększało wartość Cmax talazoparybu o około 37% i jednocześnie nie miało wpływu na wartość AUCinf w porównaniu z wartością Cmax po pojedynczej dawce talazoparybu 1 mg podawanej w monoterapii. Jest to prawdopodobnie wynik indukcji P-gp i hamowania przez ryfampicynę w badanych warunkach w badaniu interakcji międzylekowych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki talazoparybu podczas jednoczesnego stosowania z ryfampiną. Nie badano jednak wpływu innych induktorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb. Inne induktory P-gp (w tym m. in. karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na talazoparyb. Inhibitory BCRP: nie badano wpływu inhibitorów BCRP na farmakokinetykę talazoparybu w warunkach in vivo. Podawanie talazoparybu z inhibitorami BCRP może zwiększyć ekspozycję na talazoparyb. Należy unikać jednoczesnego stosowania talazoparybu z silnymi inhibitorami BCRP (w tym m. in. z kurkuminą i cyklosporyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów BCRP, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnych nasilonych działań niepożądanych. Wpływ leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku: analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że jednoczesne podawanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku, w tym inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora histaminowego 2 (H2RA) lub innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego, nie miało istotnego wpływu na wchłanianie talazoparybu. Systemowa hormonalna antykoncepcja: badania interakcji międzylekowych talazoparybu i doustnych leków antykoncepcyjnych nie były prowadzone.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym, a w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 7 m-cy po zakończeniu leczenia talazoparybem. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem leczniczym i co najmniej przez 4 m-ce po przyjęciu jego ostatniej dawki. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód). Produkt leczniczy może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Nie wiadomo, czy talazoparyb przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią, dlatego podczas leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej 1 m-c po podaniu jego ostatniej dawki nie zaleca się karmienia piersią. Brak jest jakichkolwiek informacji na temat wpływu na płodność pacjentów. Opierając się na stwierdzonych w badaniach nieklinicznych zmianach w jądrach (częściowo odwracalnych) i jajnikach (odwracalnych), produkt leczniczy może upośledzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym.Działania niepożądaneOgólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego opiera się na zbiorczych danych zgromadzonych od 494 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg/dobę w badaniach klinicznych dotyczących nowotworów litych, w tym 286 pacjentów biorących udział w badaniu III fazy z randomizacją, u których występował HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi z mutacjami germinalnymi w genach BRCA (gBRCAm, ang. germline BRCA mutation), i 83 pacjentów, którzy brali udział w badaniu II fazy bez randomizacji, u których występował miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi z mutacjami germinalnymi w genach BRCA. Najczęstszymi (ł25%) działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych talazoparybem w tych badaniach klinicznych były: zmęczenie (57,1%), niedokrwistość (49,6%), nudności (44,3%), neutropenia (30,2%), małopłytkowość (29,6%) i ból głowy (26,5%). Najczęściej występującymi (ł10%) działaniami niepożądanymi talazoparybu o nasileniu ł3. stopnia były: niedokrwistość (35,2%), neutropenia (17,4%) i małopłytkowość (16,8%). Konieczność modyfikacji dawki (zmniejszenia dawki lub przerwy w podawaniu) z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wystąpiła u 62,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do modyfikacji dawki były: niedokrwistość (33,0%), neutropenia (15,8%) i małopłytkowość (13,4%). Konieczność całkowitego zaprzestania leczenia z powodu któregokolwiek z działań niepożądanych wystąpiła u 3,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Mediana czasu ekspozycji wyniosła 5,4 m-ca (zakres 0,03-61,1). Działania niepożądane oparte na zbiorczym zestawie danych pochodzących z 5 badań (N = 494) - szczegóły patrz ChPL. U pacjentów leczonych talazoparybem w dawce 1 mg/dobę bardzo często zgłaszano działania niepożądane związane z zahamowaniem czynności szpiku kostnego: niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Spośród działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego o 3. i 4. stopniu nasilenia niedokrwistość wystąpiła, odpowiednio, u 34,8% i 0,4% pacjentów, neutropenia u 15,6% i 1,8% pacjentów a małopłytkowość u 12,8% i 4,0% pacjentów. Nie zgłoszono żadnych przypadków zgonu z powodu działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Działania niepożądane związane z zahamowaniem czynności szpiku kostnego wymagające modyfikacji dawkowania zgłoszono u około 30% pacjentów leczonych talazoparybem w dawce 1 mg/dobę, a wymagające trwałego odstawienia badanego leku u mniej niż 1% pacjentów.PrzedawkowanieDostępne są tylko ograniczone dane dotyczące przedawkowania talazoparybu. U jednego pacjenta, który przypadkowo przyjął 30 kapsułek talazoparybu w dawce 1 mg w dniu 1. i natychmiast został poddany dekontaminacji przewodu pokarmowego, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie talazoparybem, rozważyć przeprowadzenie dekontaminacji przewodu pokarmowego i zastosować ogólne środki wspomagające oraz leczenie objawowe.DziałanieTalazoparyb jest inhibitorem dwóch enzymów PARP - PARP1 i PARP2. Enzymy PARP są elementem szlaków sygnalizacyjnych odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA, na przykład naprawy DNA, transkrypcji genów i śmierci komórki. Inhibitory PARP (PARPi) wywierają działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe poprzez dwa mechanizmy, tj. hamowanie aktywności katalitycznej PARP i blokowanie PARP, ponieważ białko PARP związane z inhibitorem PARPi jest związane z uszkodzonym DNA, uniemożliwiając w ten sposób naprawę, replikację i transkrypcję DNA, tym samym powodując apoptozę i/lub śmierć komórki. Zastosowanie talazoparybuw monoterapii wobec linii komórek nowotworowych wykazujących defekty w genach naprawy DNA prowadzi do zwiększonego poziomu białka ˇH2AX, będącego markerem pęknięć dwuniciowego DNA, i powoduje zmniejszenie proliferacji komórek i nasilenie apoptozy. Aktywność przeciwnowotworową talazoparybu obserwowano także w modelu raka piersi w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta (PDX, ang. patient-derived xenograft) z mutacjami w genach BRCA, w którym pacjent był wcześniej poddawany chemioterapii opartej na związkach platyny. W modelu tym talazoparyb zmniejszał wzrost guza nowotworowego i zwiększał poziom ˇH2AX oraz apoptozę w guzach.Skład1 kaps. twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 0,25 mg lub 1 mg talazoparybu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
DLek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Komentarze
[ z 0]