WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i mc. co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego powinny dostarczyć wyniki badań genotypu.DawkowanieLeczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i mc. co najmniej 40 kg: 1 tabl. przyjmowana raz/dobę z pokarmem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: 1 tabl. powl. produktu leczniczego przyjmowana raz/dobę z pokarmem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: 1 tabl. powl. produktu leczniczego przyjmowana raz/dobę z pokarmem może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM) (mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.) towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ł100 x 106/l. Pominięcie dawki. Gdy od pominięcia dawki produktu leczniczego upłynęło nie więcej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu leczniczego tak szybko, jak to możliwe, wraz z pokarmem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 h od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Pacjenci w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt leczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednakże produkt leczniczy należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów, gdyż jego składniki: darunawir i kobicystat są metabolizowane w wątrobie. Nie badano produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z szacowaną wg wzoru Cockcrofta-Gaulta szybkością przesączania kłębuszkowego (eGFRCG) ł30 ml/min. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z eGFRCG <30 ml/min, gdyż nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w tej populacji. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym u pacjentów, u których podczas leczenia eGFRCG zmniejszy się poniżej 30 ml/min. Dzieci i młodzież.Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 3-11 lat lub mc. <40 kg. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania. Ciąża i połóg. Leczenie darunawirem/kobicystatem (dwa składniki produktu leczniczego) w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia.UwagiProdukt leczniczy należy przyjmować raz/dobę z pokarmem. Tabl. nie należy rozkruszać.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina; ryfampicyna; lopinawir z rytonawirem; dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych: alfuzosyna; amiodaron, dronedaron, chinidyna, ranolazyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby; ryfampicyna; pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina); pimozyd, kwetiapina, sertindol, lurazydon; triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie; syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil, symwastatyna, lowastatyna i lomitapid, tikagrelor.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościChociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka.Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobiegania zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji DRV-RAM lub wiremia RNA HIV-1 wynosi ł100000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 106/l. Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w II i III trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90%. Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem WZW B lub C stosujący terapię przeciwretrowirusową mają zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV-1 i WZW typu C (HCV). Alafenamid tenofowiru jest skuteczny przeciw wirusowi WZW B (HBV). W razie jednoczesnego stosowania terapii przeciw WZW C należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL. Przerwanie leczenia produktem leczniczym u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV i HBV może wiązać się z ciężkimi zaostrzeniami zapalenia wątroby. Pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego, należy dokładnie obserwować klinicznie i wykonywać badania laboratoryjne przez co najmniej kilka m-cy po przerwaniu terapii. W razie potrzeby można rozpocząć terapię przeciw WZW B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością nie zaleca się przerywania terapii, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru (np. fumaran, fosforan lub bursztynian), lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, stosowanymi w leczeniu zakażenia HBV. Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu uszkadzać mitochondria. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. W przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów nawet bez wykrywalnego HIV, u którego występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy prowadzić obserwację kliniczną i wykonywać badania laboratoryjne oraz przeprowadzić pełną diagnostykę możliwych zaburzeń czynności mitochondriów. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia. Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby wywołanego przez leki (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (N=3063) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, zgłaszano zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować stan pacjentów w trakcie leczenia. Szczególnie podczas kilku 1-szych m-cy leczenia produktem leczniczym należy rozważyć zwiększenie częstości oznaczania aktywności AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i/lub objawów, takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Nie można wykluczyć ryzyka toksycznego działania na nerki z powodu przewlekłego narażenia na małe stężenia tenofowiru, wynikające z podawania alafenamidu tenofowiru. Wykazano, że kobicystat zmniejszał szacowany ClCr wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy, prowadzący do zmniejszenia szacowanego ClCr, należy wziąć pod uwagę, podając produkt pacjentom, u których szacowany ClCr wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje, patrz ChPL dla kobicystatu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu i jego składników u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby. Dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy HIV (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (N=3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko (<0,1%) obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) i zespół Stevens-Johnsona, a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i/lub eozynofilię. Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia mc. nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z jakimkolwiek konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi, dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, podwyższony wskaźnik mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i/lub poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących terapię CART zgłaszano zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może wystąpić reakcja zapalna na, niewywołujące objawów lub śladowe, patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich zaburzeń klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle tego typu reakcje obserwowano w ciągu 1-szych tyg. lub m-cy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki, wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znany wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego też tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną, prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV. Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie należy stosować jednocześnie innych leków przeciwretrowirusowych. Produktu leczniczego nie należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, rytonawirem lub kobicystatem. Produktu leczniczego nie należy przyjmować równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu), lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, stosowanymi w leczeniu zakażenia HBV. Nie należy stosować produktu leczniczego u dzieci poniżej 3 lat. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabl., więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem mogą wystąpić zawroty głowy.InterakcjeNie przeprowadzano badań dotyczących interakcji produktu leczniczego. Interakcje stwierdzone w badaniach poszczególnych składników produktu, tj. darunawiru (w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru), kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru, mogą wystąpić podczas stosowania produktu. Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery: glikoproteinę P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie kobicystatu z produktami leczniczymi, które są substratami tych transporterów, może powodować zwiększenie stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1). Jednoczesne podawanie produktu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, może powodować zwiększoną ekspozycję układową na te produkty lecznicze, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane. Nie wolno zatem stosować produktu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A, może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężeń w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np.: azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tyg. leczenia produktem leczniczym, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem enzymów CYP jest mała. Emtrycytabina nie hamuje reakcji glukuronidacji niespecyficznych substratów UGT w warunkach in vitro. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i/lub równocześnie podawanych produktów leczniczych. Produkty lecznicze osłabiające czynność nerek mogą zwiększać stężenie emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. BCRP). Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące czynność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego alafenamidu tenofowiru i rozwoju oporności. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi hamującymi P-gp (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna), będzie powodowało zwiększeniem wchłaniania alafenamidu tenofowiru i jego stężenia w osoczu. Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru z inhibitorami oksydazy ksantynowej (np. febuksostat) spowoduje zwiększenie ekspozycji układowej na tenofowir. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP3A4 in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3. Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL.Ciąża i laktacjaBrak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem darunawiru, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru, pojedynczo lub w skojarzeniu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego, szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Leczenie darunawirem/kobicystatem (2 składniki produktu) w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy darunawir, kobicystat lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że darunawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu. Brak danych dotyczących wpływu darunawiru, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na kojarzenia czy płodność u zwierząt. Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na rozród ani na płodność.Działania niepożądaneCałkowity profil bezpieczeństwa produktu opiera się na danych zrandomizowanego, podwójnie zaślepionego, porównawczego badania klinicznego fazy 2., GS-US-299-0102 (N=103 stosujących darunawir/kobicystat/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru [D/C/F/TAF]), danych z 2 badań fazy 3. TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N=362 stosujących D/C/F/TAF) i TMC114IFD3013 (EMERALD, N=763 stosujących D/C/F/TAF), oraz na wszystkich dostępnych danych z badań klinicznych i z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących jego składników. Ponieważ produkt leczniczy zawiera darunawir, kobicystat, emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>5%), stwierdzonymi u wcześniej nieleczonych pacjentów w fazie 2. badania (GS-US-299-0102) i fazie 3. badania (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analiza po 96 tyg.) były: biegunka (22,6%), ból głowy (13,1%), wysypka (12,7%), nudności (9,7%), zmęczenie (8,0%) i ból brzucha (5,8%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>5%), stwierdzonymi u wcześniej leczonych pacjentów z supresją (badanie EMERALD TMC114IFD3013, analiza po 96 tyg.) były: biegunka (10,5%), ból głowy (10,4%), ból stawów (7,7%), ból brzucha (7,5%), zmęczenie (5,9%) i wysypka (5,1%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość (na lek); (niezbyt często) zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) cukrzyca, jadłowstręt, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie lipoprotein LDL, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia; (niezbyt często) hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne: (często) nietypowe sny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka; (często) wymioty, nudności, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia; (niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; (niezbyt często) ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry); (często) świąd, pokrzywka; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy; (rzadko) reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi, zespół Stevens-Johnsona; (nieznana) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów, ból mięśni; (niezbyt często) martwica kości. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) astenia, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Wysypka jest częstym działaniem niepożądanym u pacjentów stosujących darunawir. Wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występowała w trakcie 1-szych 4 tyg. leczenia i ustępowała wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia. W badaniach fazy 2./3. u wcześniej nieleczonych pacjentów, u 12,7% (59/465) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy wystąpiła wysypka (w większości stopnia 1.), 1,5% (7/465) pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki, w tym 1 pacjent z powodu wysypki i nadwrażliwości. W badaniu fazy 3. u wcześniej leczonych pacjentów z supresją (badanie EMERALD TMC114IFD3013), u 5,1% (39/763) pacjentów otrzymujących produkt wystąpiła wysypka (w większości stopnia 1.), lecz żaden nie przerwał leczenia z powodu wysypki. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się mc. oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. W badaniu 3. fazy produktu leczniczego u wcześniej nieleczonych pacjentów stwierdzono zwiększenie, w porównaniu do wartości początkowych, parametrów lipidowych na czczo: cholesterol całkowity, cholesterol bezpośredni LDL i HDL oraz trójglicerydy w tyg. 48. i 96. Mediana zwiększenia, w porównaniu do wartości początkowych, była większa w grupie D/C/F/TAF w porównaniu z grupą DRV/kobicystat (COBI)+F/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) w tyg. 48 - szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie bólu mięśni, zapalenia mięśni i rzadziej rabdomiolizy. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy. Kobicystat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych, co oceniono np. wykorzystując cystatynę C (Cyst C) jako wskaźnika przesączania. W badaniu 3. fazy produktu u wcześniej nieleczonych pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz zmniejszenie eGFRCG w pierwszej ocenie terapii (w 2. tyg.), co utrzymywało się do 96. tyg. W 48. tyg. zmiany, w porównaniu do wartości początkowych, były mniejsze dla grupy otrzymującej D/C/F/TAF niż dla grupy otrzymującej D/C+F/TDF. Mediana zmiany eGFRCG wyniosła -5,5 ml/min dla D/C/F/TAF i -12,0 ml/min dla D/C+F/TDF (p <0,001). Przy użyciu Cyst C, jako wskaźnika przesączania, mediany zmian szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej obliczonego wg wzoru CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) wyniosły, odpowiednio, 4,0 ml/min/1,73 m2 i 1,6 ml/min/1,73 m2 (p <0,001). W tyg. 96, mediana zmiany eGFRCG wyniosła -5,2 ml/min dla D/C/F/TAF. Przy zastosowaniu Cystatyny C jako wskaźnika filtracji, mediana zmiany szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego obliczonego wg wzoru CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) (N=22) wyniosła +4,4 ml/min/1,73 m2 dla D/C/F/TAF. Nie badano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci. Jednakże, bezpieczeństwo stosowania składników produktu oceniano w badaniu klinicznym TMC114-C230 (N=12) dla darunawiru z rytonawirem i GS-US-292-0106 (N=50) dla produktu złożonego z ustalonymi dawkami elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru. Dane z tych badań wykazały, że ogólny profil bezpieczeństwa składników produktu u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i mc. co najmniej 40 kg, był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z występującym jednocześnie WZW typu B i/lub C. W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg 2x/dobę, stwierdzono współistniejące WZW typu B lub C u 236 osób. Pacjenci ci częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych zarówno początkową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego WZW. Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci produktu złożonego z ustalonymi dawkami, oceniano u ok. 70 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy byli aktualnie leczeni z powodu HIV, w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249). Na podstawie tego ograniczonego doświadczenia, profil bezpieczeństwa emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV wydaje się być podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1.PrzedawkowanieDoświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu u ludzi są ograniczone. W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu. Postępowanie po przedawkowaniu produktu leczniczego Symtuza polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancje te można w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 h dializy, rozpoczętej w ciągu 1,5 h od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji ok. 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.DziałanieDarunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD = 4,5 x 10-12M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” cytochromu P450, należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu, odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV, poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie, wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.Skład1 tabl. powl. zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu), 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny i 10 mg alafenamidu tenofowiru (w postaci fumaranu).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]