WskazaniaNowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST). Produkt jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (ang. GIST) nieoperacyjnych i/lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC). Produkt jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i/lub raka nerkowokomórkowego z przerzutami (ang. MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET). Produkt jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (ang. pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie w przypadku GIST i MRCC zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 50 mg doustnie raz/dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tyg., po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tyg. Dawkowanie w przypadku pNET zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 37,5 mg raz/dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja. W przypadku GIST i MRCC można stopniowo zmieniać dawkowanie za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo zmieniać dawkowanie za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Dawka maks. podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg/dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i/lub induktory CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna. Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg/dobę w przypadku pNET) z jednoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol. Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zmniejszenie dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg/dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg/dobę w przypadku pNET, z jednoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Do leczenia skojarzonego należy rozważyć zastosowanie innego produktu wykazującego minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, lub niewykazującego takiego działania. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sunitynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane patrz ChPL, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku. Około 1/3 pacjentów otrzymujących sunitynib w ramach badań klinicznych była w wieku 65 lat lub starsza. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha), którym podaje się sunitynib, nie zaleca się modyfikowania dawki początkowej. Nie badano sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha) i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się modyfikowania dawki początkowej, gdy stosuje się sunitynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z łagodnymi do ciężkich) lub schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), którzy poddawani są hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania należy zastosować na podstawie oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów.UwagiProdukt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W razie pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu. Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia sunitynibem może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na dłoniach i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie kumulowały się, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie prowadziły do przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM) oraz przypadki przypominające zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS) oraz martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka (ang. TEN), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli rozpoznanie SJS lub TEN potwierdzi się, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi. Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz krwotoki śródmózgowe. Rutynowa ocena takich zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie przedmiotowe. Krwotok z nosa był najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym, zgłaszanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły zdarzenia krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwawienia z guza mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, u niektórych pacjentów zakończone zgonem. Sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być okresowo monitorowani poprzez wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badania czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badanie przedmiotowe. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W razie działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas w żołądku. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib, zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano nadciśnienie tętnicze, w tym przypadki ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się opanować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Można je ponownie rozpocząć po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia. Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych i liczby płytek krwi. Powyższe zdarzenia nie kumulowały się, zwykle były odwracalne i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń nie zakończyło się zgonem w badaniach III fazy, ale po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko zgłaszano epizody hematologiczne zakończone zgonem, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Zarówno we wczesnych, jak i w późniejszych etapach leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedokrwistości. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy wykonać pełną morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia. U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, przy czym niektóre przypadki kończyły się zgonem. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku. Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości. Z badań klinicznych dotyczących sunitynibu wyłączono pacjentów, u których w ciągu 12 m-cy przed podaniem sunitynibu wystąpiły incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego [w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa], przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, epizod naczyniowo-mózgowy lub przejściowy napad niedokrwienny, lub zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć to ryzyko w porównaniu do potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania sunitynibu. Podczas leczenia sunitynibem pacjentów należy uważnie monitorować, pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Dotyczy to szczególnie pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i/lub choroby wieńcowej w wywiadzie. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych należy rozważyć wykonanie oceny frakcji wyrzutowej na początku leczenia.
W razie wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę. U pacjentów przyjmujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub mogące wydłużyć odstęp QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu. U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib zgłaszano związane z leczeniem żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatorowości płucnej zakończone zgonem. U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem zakończonych zgonem. Do najczęstszych zdarzeń należały epizody naczyniowo-mózgowe, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ł65 lat, należały nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie. Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może przyczynić się do tworzenia tętniaka i/lub rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. W razie wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, zmiennych objawów neurologicznych, zaburzenia czynności nerek i gorączki należy wziąć pod uwagę rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które czasami prowadzą do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia sunitynibem obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej. Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 m-ce czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie monitorowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej. Niedoczynność tarczycy obserwowano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem. U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy było przemijające i na ogół, u pacjentów z różnymi nowotworami litymi, nie towarzyszyły mu objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki. Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność obserwowano u pacjentów leczonych sunitynibem. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące. Zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza podstawową chorobą nowotworową, czyli rakiem nerkowokomórkowym, należały podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, posocznica, odwodnienie i/lub hipowolemia oraz rabdomioliza. Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitynibem u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie było systematycznie oceniane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie początkowego badania moczu oraz monitorowanie pacjentów w celu wykrycia pojawienia się lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. W razie pojawienia się przetoki, leczenie sunitynibem należy przerwać. Dostępne są jedynie ograniczona informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami. Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki zaburzeń gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu. Martwica żuchwy i/lub szczęki (ang. ONJ): u pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ONJ. Większość przypadków zgłaszano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane ryzyko. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych produktów bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie dożylne produkty bisfosfonianów, jeśli to możliwe należy unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych. W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, leczenie sunitynibem należy przerwać, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną. W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z napadami drgawkowymi i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS), takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, obniżona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia farmakologicznego, w tym kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu; po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia. W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki TLS, niektóre zakończone zgonem. Czynniki ryzyka wystąpienia TLS obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów należy ściśle monitorować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Należy także rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta. Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano niezbyt częste przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, czasami z klinicznymi objawami i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W razie objawów hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczna jest modyfikacja dawkowania leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kaps., to znaczy produkt leczniczy uważa się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu. Wpływ inhibitorów cytochromu CYP3A4: jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie wartości stężenia maksymalnego (Cmax) łącznie sunitynibu i jego głównego metabolitu odpowiednio o 49%, a pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu AUC0-Ą o o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego innego produktu o minimalnym działaniu hamującym cytochrom CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu do minimalnej dawki dobowej 37,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji. Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (ang. BCRP): dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP, dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie sunitynibu w osoczu. Wpływ induktorów cytochromu CYP3A4: jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem cytochromu CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-Ą kompleksu [sunitynib + jego główny metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu nie należy jednocześnie stosować sunitynibu z induktorami cytochromu CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym cytochrom CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu leczniczego, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg/dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg/dobę w przypadku pNET), na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji.Ciąża i laktacjaAntykoncepcja u mężczyzn i kobiet: kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia sunitynibem. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ sunitynibu na rozmnażanie, w tym, występowanie wad rozwojowych płodu. Produktu leczniczego nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej, chyba że możliwe korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Jeżeli sunitynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia sunitynibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Sunitynib i/lub jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny metabolit przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania sunitynibu. Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość zmniejszenia płodności u mężczyzn i u kobiet w trakcie leczenia sunitynibem.Działania niepożądaneNajcięższe działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem, niektóre zakończone zgonem, to niewydolność nerek, niewydolność serca, zatorowość płucna, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy). Do najczęstszych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać w miarę kontynuacji leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu działania niepożądane, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs oraz nagły zgon. Działania niepożądane, zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET, z danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, według klasyfikacji układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE). Uwzględniono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu sunitynibu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia wirusowe, zakażenia dróg oddechowych, ropień, zakażenia grzybicze, zakażenie układu moczowego, zakażenia skóry, posocznica; (niezbyt często) martwicze zapalenie powięzi, zakażenia bakteryjne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; (często) limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia; (rzadko) mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (niezbyt często) nadczynność tarczycy; (rzadko) zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (często) odwodnienie, hipoglikemia; (rzadko) zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (rzadko) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku; (często) neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, przeczulica; (niezbyt często) krwotok śródmózgowy, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny; (rzadko) zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Zaburzenia oka: (często) obrzęk tkanek oczodołu, obrzęk powiek, nasilone łzawienie. Zaburzenia serca: (często) niedokrwienie mięśnia sercowego, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (niezbyt często) zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk w worku osierdziowym, wydłużenie odstępu QT w EKG; (rzadko) niewydolność lewokomorowa, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, nagłe zaczerwienienie twarzy; (niezbyt często) krwotok z guza; (nieznana) tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, krwawienie z nosa, kaszel; (często) zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwioplucie, duszność wysiłkowa, ból jamy ustnej i gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, suchość w nosie; (niezbyt często) krwotok płucny, niewydolność oddechowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, zaparcia; (często) choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, rozdęcie brzucha, odczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej, krwotok z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, owrzodzenie jamy ustnej, ból odbytu, zapalenie kącików ust, guzki krwawnicze, zespół piekących ust, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu; (niezbyt często) perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka okołoodbytnicza, zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaburzenia czynności wątroby; (rzadko) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) przebarwienie skóry, zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, zmiana koloru włosów, suchość skóry; (często) złuszczanie skóry, reakcje skórne, egzema, pęcherz, rumień, łysienie, trądzik, świąd, nadmierna pigmentacja skóry, uszkodzenie skóry, nadmierne rogowacenie, zapalenie skóry, zaburzenia płytki paznokciowej; (rzadko) rumień wielopostaciowy, zespół Stevens-Johnsona, zgorzelinowe zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle kończyn, bóle stawów, bóle pleców; (często) bóle mięśniowo-szkieletowe, skurcze mięśniowe, ból mięśni, osłabienie mięśni; (niezbyt często) martwica żuchwy, przetoka; (rzadko) rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), miopatie. Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego: (często) niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zmiana barwy moczu, białkomocz; (niezbyt często) krwotok z dróg moczowych; (rzadko) zespół nerczycowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowychmęczenie, obrzęki, gorączka; (często) ból w klatce piersiowej, ból, objawy grypopodobne, dreszcze; (niezbyt często) zaburzenia gojenia się ran. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc., zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; (niezbyt często) zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zgłaszano przypadki poważnych zakażeń (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych o nasileniu 3. i 4. stopnia stwierdzono odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi o nasileniu 3. i 4. stopnia obserwowano również odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, krwawienia obserwowano u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, a którym podawano sunitynib, krwawienia występowały u 39% pacjentów w porównaniu do 11% w grupie otrzymującej interferon-a (IFN-a). U siedemnastu (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-a wystąpiły krwawienia stopnia 3. lub wyższego. Krwawienia wystąpiły u 26% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu MRCC opornego na leczenie cytokinami. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym pNET, krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 9,85% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych krwotoki z guza występowały u około 2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego. Zaburzenia układu immunologicznego: zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczyniowy. Zaburzenia endokrynologiczne: w dwóch badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami otrzymujących sunitynib po niepowodzeniu leczenia cytokinami niedoczynność tarczycy była zgłaszana jako działanie niepożądane u 7 pacjentów (4%) stosujących sunitynib. W badaniu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) otrzymujących sunitynib i u trzech pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-a. Ponadto u czterech pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, opornym na leczenie cytokinami, stwierdzono wzrost stężenia TSH. Ogółem u 7% populacji pacjentów z MRCC stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy, które wystąpiły w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano prospektywnie w dwóch badaniach obejmujących pacjentki z rakiem piersi. Sunitynib nie jest zarejestrowany do leczenia raka piersi. W pierwszym badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek przyjmujących sunitynib oraz u 3 pacjentek (2,9%) poddanych leczeniu standardowemu. Wzrost stężenia TSH we krwi zgłoszono u 1 (0,9%) pacjentki przyjmującej sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie poddanej leczeniu standardowemu. U żadnej z pacjentek w grupie leczonej sunitynibem nie zgłoszono nadczynności tarczycy, natomiast w grupie poddanej leczeniu standardowemu zaburzenie to wystąpiło u 1 (1,0%) pacjentki. W drugim badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono w sumie u 31 (13%) pacjentek przyjmujących sunitynib oraz u 2 pacjentek (0,8%) otrzymujących kapecytabinę. Wzrost stężenia TSH we krwi zgłoszono u 12 (5,0%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 4 (1,7%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego zaburzenia u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Obniżenie stężenia TSH we krwi zgłoszono u 3 (1,3%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Wzrost stężenia T4 zgłoszono u 2 (0,8%) pacjentek przyjmujących sunitynib i u 1 (0,4%) pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Wzrost stężenia T3 zgłoszono u 1 (0,8%) pacjentki przyjmującej sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Nasilenie wszystkich zgłaszanych zdarzeń związanych z czynnością tarczycy oceniono jako stopnia 1. lub 2. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu. Zaburzenia układu nerwowego: w badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono nieliczne przypadki (<1%) drgawek i objawów radiologicznych RPLS; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Drgawki obserwowano u pacjentów z potwierdzonymi radiologicznie przerzutami do mózgu i u pacjentów bez przerzutów do mózgu. Zaburzenia serca: w badaniach klinicznych, obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ł20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym opornym na cytokiny i u 2% pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF miał charakter postępujący, a ponadto często obserwowano poprawę w miarę kontynuacji leczenia. W badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którym podawano IFN-a. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano zastoinową niewydolność serca. U 1,2% pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono: niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca lub lewokomorową niewydolność serca. W głównym badaniu III fazy u pacjentów z GIST (n = 312) prowadzące do zgonu działania niepożądane ze strony układu krążenia związane z leczeniem zgłoszono u 1% pacjentów w każdej z grup badanych (tj. w grupie otrzymującej sunitynib i w grupie otrzymującej placebo). W badaniu fazy II z udziałem pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, a spośród pacjentów z dotychczas nieleczonym MRCC w badaniu III fazy u 0,6% pacjentów w grupie leczonej IFN-a wystąpiły prowadzące do zgonu działania niepożądane ze strony układu krążenia, podczas gdy nie obserwowano takich zdarzeń (0%) w grupie leczonej sunitynibem. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib stwierdzono zakończoną zgonem niewydolność serca związaną z zastosowanym leczeniem. Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze było bardzo często zgłaszanym działaniem niepożądanym obserwowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze obniżono dawkę lub czasowo zawieszono podanie sunitynibu. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano podawania sunitynibu na stałe. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg) zgłoszono u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego MRCC w porównaniu do 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-a. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i <1% pacjentów otrzymujących IFN-a. Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym pNET w porównaniu z 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z leczeniem zgłaszano u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, w tym u pacjentów z GIST i RCC, którzy przyjmowali sunitynib w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u siedmiu (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib, natomiast nie wystąpiły one u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U pięciu z siedmiu pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich (DVT) o nasileniu 3. stopnia, a u dwóch - o nasileniu 1. lub 2. stopnia. U czterech z tych siedmiu pacjentów z GIST konieczne było przerwanie leczenia po zaobserwowaniu pierwszych objawów DVT. Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u trzynastu pacjentów (3%) z MRCC otrzymujących sunitynib, biorących udział w badaniu III fazy, którzy dotychczas nie byli leczeni i u czterech (2%) pacjentów z MRCC opornym na cytokiny. U dziewięciu z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna - u jednego pacjenta o nasileniu 2. stopnia, u ośmiu pacjentów o nasileniu 4. stopnia. U ośmiu z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich, jeden przypadek o nasileniu 1. stopnia, dwa przypadki o nasileniu 2. stopnia, cztery przypadki o nasileniu 3. stopnia i jeden przypadek o nasileniu 4. stopnia. U jednego pacjenta z zatorowością płucną w badaniu MRCC opornego na leczenie cytokinami przerwano podawanie sunitynibu. U pacjentów z MRCC, którzy dotychczas nie byli leczeni, otrzymujących IFN-a, u 6 (2%) pacjentów zgłoszono żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich o nasileniu 3. stopnia i u 5 (1%) pacjentów wystąpiła zatorowość płucna, u wszystkich pacjentów o nasileniu 4. stopnia. W badaniu III fazy dotyczącym pNET żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie leczonej sunitynibem i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie placebo. U dwóch spośród tych pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego o nasileniu 2. stopnia, a u drugiego o nasileniu 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnych przypadków zakończonych zgonem, natomiast obserwowano takie przypadki po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej obserwowano u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach fazy III. Nie zgłoszono przypadków zatorowości płucnej u pacjentów z pNET, którzy otrzymywali sunitynib w ramach badania fazy III. Rzadkie przypadki zakończone zgonem obserwowano w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Pacjenci, u których w okresie ostatnich 12 m-cy stwierdzano zatorowość płucną, byli wyłączeni z badań klinicznych sunitynibu. U około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z MRCC i u 12% pacjentów z pNET, otrzymujących sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zgłoszono zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc). Zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych. Zaburzenia żołądka i jelit: u pacjentów przyjmujących sunitynib z powodu GIST lub MRCC niezbyt często (< 1%) obserwowano zapalenie trzustki. Nie zgłoszono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z prowadzonym leczeniem w badaniu fazy III dotyczącym pNET. Prowadzące do zgonu krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w postaci nieprawidłowych wyników analiz parametrów czynności wątroby, zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niektóre z ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi działania toksycznego na mięśnie należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania. Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą i regresją guza nowotworowego, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ONJ, przy czym większość z nich wystąpiła u pacjentów, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów drogą dożylną i/lub choroby stomatologiczne wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych w wywiadzie. Badania diagnostyczne: dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może wydłużać proces repolaryzacji potencjału czynnościowego (np. wydłużać odstęp QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms zgłoszono u 0,5%, zaś zmianę jego długości w stosunku do stanu wyjściowego o ponad 60 ms zgłoszono u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib, w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne, wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT z korektą Fridericii). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu 24 pacjentów w wieku 20-87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki badania wykazały, że sunitynib wpływał na odstęp QTc (określanym jako średnia zmiana skorygowana względem placebo >10 ms, przy czym górna granica 90% przedziału ufności [CI] wynosiła >15 ms) w stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz po uzyskaniu stężenia większego od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania względem stanu początkowego. U żadnego pacjenta nie stwierdzono wartości QTc >500 ms. Mimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. po 24 h po podaniu dawki (tj. po uzyskaniu terapeutycznego stężenia w osoczu oczekiwanego po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Za pomocą dokładnych seryjnych badań EKG, wykonywanych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna, u żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny ani w populacji ITT nie obserwowano wydłużenia odstępu QTc, które byłoby uznane za “ciężkie” (tj. równe lub większe od stopnia 3. wg wersji 3.0 Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych [CTCAE]). Po uzyskaniu stężeń terapeutycznych w osoczu, maks. średnia zmiana odstępu QTcF (z korektą Fridericii) w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła 9,6 ms (90% CI: 15,1 ms). Po uzyskaniu stężeń około dwukrotnie większych od terapeutycznych, maks. zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moksyfloksacyna (400 mg) stosowana jako kontrola pozytywna wykazała maks. średnią zmianę odstępu QTcF o 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc o nasileniu większym niż 2. stopnia (CTCAE, wersja 3.0). Bezpieczeństwo leczenia sunitynibem pacjentów z MRCC w perspektywie długoterminowej analizowano w 9 ukończonych badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem 5739 pacjentów opornych na leczenie pierwszego rzutu bewacyzumabem i opornych na cytokiny, spośród których 807 (14%) leczono przez okres do ł2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów, którzy otrzymali długoterminowe leczenie sunitynibem, większość działań niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE) występowała początkowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy - 1 roku, a następnie częstość ich występowania stabilizowała się lub obniżała w czasie, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania z czasem rosła, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6 letniego okresu obserwacji. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie wiązało się z występowaniem nowych typów TRAE. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa sunitynibu ustalono na podstawie badania I fazy z eskalacją dawki, otwartego badania II fazy, badania fazy I/II z pojedynczą grupą badaną oraz na podstawie publikacji opisanych poniżej. Badanie fazy I z eskalacją dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono w grupie 35 pacjentów, obejmującej 30 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku 3-17 lat) i 5 młodych osób dorosłych (w wieku 18-21 lat) z opornymi nowotworami litymi, w większości przypadków pierwotnymi guzami mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane sunitynibu, w tym działania kardiotoksyczne, przy czym większość z nich miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ł3). Do najczęstszych działań niepożądanych sunitynibu należały działania toksyczne na przewód pokarmowy, neutropenia, uczucie zmęczenia i zwiększenie aktywności ALT. Ryzyko wystąpienia działań kardiotoksycznych okazało się większe u dzieci i młodzieży wcześniej leczonych radioterapią, której zasięg obejmował serce lub antracyklinami niż w tej populacji wiekowej, u której nie stosowano takiego leczenia. U dzieci i młodzieży bez uprzedniej ekspozycji na antracykliny lub napromienianie serca ustalono maksymalną dawkę tolerowaną (MTD). Otwarte badanie fazy II przeprowadzono w grupie 29 pacjentów, obejmującej 27 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku 3-16 lat) i 2 młode osoby dorosłe (w wieku 18-19 lat) z nawrotem/progresją/opornością glejaka o wysokim stopniu złośliwości lub wyściółczaka. W żadnej z grup nie stwierdzono działań niepożądanych w 5. stopniu nasilenia. Najczęstszymi (ł10%) związanymi z leczeniem działaniami niepożądanymi były: obniżenie liczby neutrofilów [6 (20,7%) pacjentów] i krwotoki śródczaszkowe [3[(0,3%) pacjentów]. Badanie fazy I/II przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku 13-16 lat) z zaawansowanymi nieresekcyjnymi GIST. Do najczęstszych działań niepożądanych sunitynibu należały: biegunka, nudności, obniżenie liczby leukocytów, neutropenia i bóle głowy. Każde z tych działań, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia wystąpiło u 3 (50%) pacjentów. U czworga spośród 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły związane z leczeniem działania niepożądane o nasileniu stopnia 3.-4. (hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość 3. stopnia - każde z tych działań u 1 pacjenta - oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta). W tym badaniu nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane (SAE) ani działania niepożądane sunitynibu o nasileniu stopnia 5. Zarówno w badaniach klinicznych, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zbieżny ze znanym profilem bezpieczeństwa sunitynibu u osób dorosłych.PrzedawkowanieNie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania produktu leczniczego, a leczenie przedawkowania powinno polegać na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego. Jeśli jest to wskazane, niewchłoniętą substancję czynną można usunąć poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych zgodnych ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.DziałanieSunitynib hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej (ang. RTK), które uczestniczą w procesach związanych ze wzrostem nowotworów, neoangiogenezą i powstawaniu przerzutów nowotworu. Ustalono, że sunitynib jest inhibitorem receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFR-a i PDGFR-b), receptorów czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptorów czynnika komórek pnia (KIT), kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3), receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) i receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET). W testach biochemicznych i komórkowych główny metabolit sunitynibu wykazuje siłę działania podobną do sunitynibu.Skład1 kaps. zawiera 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg sunitynibu.
Rx-z
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
DziurawiecNie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.
DLek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Komentarze
[ z 0]