WskazaniaLeczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie mc.) jest niewystarczająca. Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe. Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca.DawkowanieZakres dawkowania to 5-80 mg raz/dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tyg. do maks. 80 mg podawanych raz/dobę, wieczorem. Dawka 80 mg/dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u których zastosowanie mniejszej dawki nie spowodowało spodziewanych efektów leczniczych oraz u tych u których spodziewane korzyści przewyższają ryzyko stosowania. Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem. Zazwyczaj początkową dawką jest 10-20 mg raz/dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (>45%), mogą rozpocząć od dawki 20-40 mg raz/dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka symwastatyny to 40 mg raz/dobę, wieczorem lub 80 mg/dobę w 3 dawkach: rano i w południe po 20 mg, a wieczorem 40 mg. W tej grupie pacjentów, lek należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zalecaną dawką produktu u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20-40 mg/dobę, w pojedynczej dawce, wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów. Produkt leczniczy jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z produktami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 h przed lub nie mniej niż 4 h po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym fibraty inne niż gemfibrozyl lub fenofibraty nie mogą stosować dobowej dawki produktu większej niż 10 mg/dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem amiodaron, amlodypinę,werapamil, diltiazem lub produktami leczniczymi zawierającymi elbaswir lub grazoprewir, nie mogą stosować dawki produktu większej niż 20 mg/dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min), należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki >10 mg/dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku. Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat). Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg skali Tannera lub powyżej i dziewczęta co najmniej rok od czasu wystąpienia 1. miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę przyjmowana wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10-40 mg symwastatyny/dobę, maks. zalecana dawka to 40 mg/dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii wg zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży. Dawkę należy dostosowywać w odstępach ł4 tyg. Doświadczenia dotyczące stosowania u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na symwastatynę lub inne składniki produktu leczniczego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres laktacji. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV [np. nelfinawir], erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościSymwastatyna wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 x >górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy zależne jest od dawki. Wg danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41413 pacjentów było leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (ok. 60%) włączono do badań ze średnim,czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła ok. 0,03%, 0,08% i 0,31% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 lat) częstość występowania miopatii wynosiła ok. 1% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowa z zaobserwowanych przypadków miopatii występowała w trakcie 1. roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego, kolejnego roku leczenia wynosiła ok. 0,1%. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad 5-krotnie >górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5, a najpóźniej po 7 dniu. Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: podeszły wiek (>65 lat), u kobiet, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego, pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu. W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową 5-krotnie >górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną. Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie >górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Częstość występowania miopatii była większa u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg/dobę. Okresowe pomiary stężenia CK są zalecane, ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie może zapobiec wystąpieniu miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV [np. nelfinawir], nefazodon), jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny. Ryzyko miopatii wzrasta również nieznacznie podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu lub amlodypiny i symwastatyny w dawce 80 mg. Ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazol, pozakonazol, inhibitorami proteazy wirusa HIV [np. nelfinawir], erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny. Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego. Nie należy przekraczać dawki 10 mg/dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, lub gemfibrozyl. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny z gemfibrozylem, chyba że spodziewane korzyści leczenia przewyższają ryzyko jednoczesnego podania tych leków. Należy bardzo starannie rozważyć korzyści jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce 10 mg/dobę z innymi fibratami (z wyjątkiem fenofibratu), cyklosporyną lub danazolem wobec potencjalnego ryzyka takich połączeń. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować miopatię. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach >20 mg/dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach >40 mg/dobę z diltiazemem lub amlodypiną, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i zmniejszających stężenie lipidów dawek niacyny (kwasu nikotynowego) (>1g/dobę), przy czym stosowanie ich w monoterapii może powodować miopatię. Lekarze rozważający zastosowanie symwastatyny w terapii skojarzonej z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach zmniejszających poziom lipidów (>1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem występowania bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia zwłaszcza w 1-szych m-cach leczenia oraz w przypadku zwiększania dawki obu produktów. Dotychczasowa analiza przeprowadzonych badań klinicznych dokonana przez niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo stosowania wykazała wyższą niż oczekiwana częstość występowania miopatii u Chińczyków przyjmujących symwastatyne w dawce 40 mg i kwas nikotynowy w połączeniu z laropiprantem odpowiednio w dawkach 2000 mg i 40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność w leczeniu Chińczyków symwastatyną (zwłaszcza w dawkach ł40 mg/dobę) w skojarzeniu z niacyną w dawkach zmniejszających poziom lipidów (>1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Ponieważ ryzyko wystąpienia miopatii jest zależne od zastosowanej dawki statyn nie zaleca się stosować symwastatyny w dawce 80 mg/dobę wraz z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę u Chińczyków. Nie wiadomo czy zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii w wyniku stosowania symwastatyny w skojarzeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę istnieje również w przypadku innych pacjentów rasy azjatyckiej. Jeżeli leczenie skojarzone jest konieczne, należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych kwasem fusydowym i symwastatyną. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania symwastatyny. Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie > górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 m-ce po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co 6 m-cy) w 1. roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości 3-krotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić. Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. Po zastosowaniu symwastatyny obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż 3-krotnie >górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne. Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc będącej wynikiem przyjmowania niektórych statyn, zwłaszcza w długim okresie leczenia. W związku z tą chorobą mogą wystąpić takie objawy jak duszności, kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata mc. i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, iż u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc należy przerwać leczenie statynami. Badania skuteczności i bezpieczeństwa oceniano w grupie pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w 2. fazie rozwoju lub powyżej wg skali Tannera i dziewcząt co najmniej rok od czasu wystąpienia 1. miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną oraz tych leczonych placebo był na ogół podobny. Nie przeprowadzano badań z zastosowaniem dawki >40 mg w tej populacji. Podczas badania nie stwierdzono zauważalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców i dziewcząt oraz na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Powinno się udzielić porady w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży nastolatkom w trakcie leczenia symwastatyną. Nie prowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa w okresie leczenia >48 tyg. u pacjentów <18 lat, stąd długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany. Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania symwastatyny u pacjentów <10 lat, u dzieci przed okresem dojrzewania oraz u dziewczynek przed 1. miesiączką. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Produkt leczniczy nie wywiera wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn mechanicznych należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów. Ponadto, interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi. Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1g/dobę). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy. Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV [np. nelfinawir], nefazodon - przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną; gemfibrozyl - unikać, ale jeśli zastosowanie jest konieczne, nie należy stosować dawki >10 mg symwastatyny/dobę; cyklosporyna, danazol, inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) - nie stosować dawki >10 mg symwastatyny/dobę; amiodaron, werapamil - nie stosować dawki >20 mg symwastatyn/dobę; diltiazem, amlodypina - nie stosować dawki >40 mg symwastatyny/dobę; kwas fusydowy - należy dokładnie monitorować pacjentów (należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania symwastatyny); unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny. Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV i nefazodon. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywnym metabolitem jest b-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny. Dlatego też, przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny. Ostrożnie należy stosować symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny, szczególnie z symwastatyną w większych dawkach. Dlatego też, u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę, dawki symwastatyny nie powinny być >10 mg/dobę. Mimo że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie danazolu i większych dawek symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną w większych dawkach. W badaniach klinicznych wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6 % pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania werapamilu jednocześnie z symwastatyną w dawkach 40 mg i 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i amiodaron lub werapamil dawka symwastatyny nie powinna być >20 mg/dobę, chyba że przewidywana korzyść przeważa nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu wraz z symwastatyną w dawce 80 mg. Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg nie zwiększyło się przy jednoczesnym stosowaniu diltiazemu. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, o ile korzyści z leczenia nie przeważają nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być >40 mg/dobę. Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta podczas stosowania amlodypiny jednocześnie z symwastatyną w dawce 80 mg. Ryzyko to nie wzrasta u pacjentów stosujących jednocześnie amlodypinę i symwastatynę w dawce 40 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z amlodypiną powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Dlatego też, o ile korzyści z leczenia nie przeważają nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być >40 mg/dobę. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1g/dobę). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedł. uwalnianiu wraz z 20 mg symwastatyny spowodowało niewielki wzrost AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny w osoczu. Ryzyko miopatii może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami, w tym z symwastatyną. Notowano pojedyncze przypadki rabdomiolizy podczas stosowania z symwastatyną. Należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia symwastatyną. Jeżeli jest to konieczne, pacjentów leczonych kwasem fusydowym i symwastatyną, należy starannie obserwować. Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (>1 l/dobę) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Istnieją doniesienia o występowaniu miopatii na skutek jednoczesnego podawania kolchicyny i symwastatyny, jednak dane te są ograniczone. W związku z tym iż ryfampicyna jest induktorem cytochromu P450 3A4 pacjenci poddawani długoterminowej terapii ryfampicyną (np. podczas leczenia gruźlicy) przyjmujący jednocześnie symwastatynę powinni być stale monitorowani pod kątem stężenia cholesterolu w osoczu. W celu zagwarantowania satysfakcjonującego obniżenia poziomu lipidów dawka symwastatyny może być odpowiednio korygowana. W badaniach farmakokinetyki u zdrowych ochotników pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny. Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też należy się spodziewać że symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4. W 2 badaniach klinicznych: 1 - obejmującym zdrowych ochotników, 2 - pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg/dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7-1,8 oraz z 2,6-3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.Ciąża i laktacjaProdukt jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących ok. 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w I trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć ł2,5-krotny wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie w okresie ciąży symwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, produkt nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem musi zostać przerwane w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka.Działania niepożądaneDziałania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów. W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako "rzadko" występujące. W badaniu HPS, w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg/dobę (n=10 269) lub placebo (n=10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była < 0,1% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż 3-krotnie >górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n=21) leczonych symwastayną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n=9) otrzymujących placebo. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT, g-glutamylotranspeptydaza), podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności CK w surowicy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) niedokrwistość. Zaburzenia psychiatryczne: (bardzo rzadko) bezsenność; ( nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; (bardzo rzadko) zaburzenia pamięci, Zaburzenia układu oddechowwego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby/żółtaczka;(bardzo rzadko) śmiertelne i nie zakończone zgonem przypadki niewydolności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) wysypka, świąd, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) miopatia (badania kliniczne potwierdziły częste występowanie miopatii u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg/dobę - odpowiednio 1,0% do 0,02%), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek, bóle mięśniowe, kurcze mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego: (niezbyt często) zaburzenia czynności seksualnych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) astenia. W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z 1 lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby/żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia psychiatryczne: (bardzo rzadko) bezsenność. Podczas badań trwających 48 tyg. z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg skali Tannera i dziewczęta co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175) wykazano, iż profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów leczonych symwastatyną oraz tych leczonych placebo był na ogół podobny. Wpływ długotrwałego stosowania na dojrzewanie fizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany. Brak wystarczających, aktualnie dostępnych danych na temat leczenia >1 roku.PrzedawkowanieDotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania; maks. przyjęta dawka to 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.DziałaniePo podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego b-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDL może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tego stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.Skład1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg symwastatyny.
Rx
Rx
AlkoholNie należy spożywać alkoholu podczas stosowania leku. Alkohol może oddziaływać na wchłanianie leku, wiązanie z białkami krwi i jego dystrybucję w ustroju także metabolizm i wydalanie. W przypadku jednych leków może dojść do wzmocnienia, w przypadku innych do zahamowania ich działania. Wpływ alkoholu na ten sam lek może być inny w przypadku sporadycznego, a inny w przypadku przewlekłego picia.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]