WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych w wieku co najmniej 18 lat. Wytycznych do zastosowania produktu powinny dostarczyć wyniki badań genotypu.DawkowanieLeczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o mc. co najmniej 40 kg: 1 tabl. przyjmowana raz/dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 1 powl. tabl. przyjmowana raz/dobę z pokarmem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. 1 powl. tabl. raz/dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ł 100 x 106/l. U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki. Gdy od pominięcia dawki produktu upłynęło nie więcej niż 12 h, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 h od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego z posiłkiem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 h od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu leczniczego aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Pacjenci w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i/lub kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek. Kobicystat zmniejszał szacowany ClCr wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem u pacjentów z ClCr <70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków (np. emtricytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie ClCr. W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów dializowanych, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów. Dodatkowe inf. patrz ChPL dla kobicystatu. Dzieci i młodzież. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 3-11 lat lub mc. poniżej 40 kg. Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo. Ciąża i połóg. Leczenie produktem leczniczym w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir.UwagiTabl. należy połykać w całości by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt w ciągu 30 min. od ukończenia posiłku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe), ryfamipicyna (lek przeciwmykobakteryjny), dziurawiec zwyczajny, Hypericum perforatum (produkt ziołowy). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych: alfuzosyna (antagonista receptora a-1 adrenergicznego); amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna, lidokaina podawana ogólnie (leki przeciwarytmiczne/przeciwdławicowe); astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe); kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby (lek stosowany w leczeniu skazy moczanowej); ryfamipicyna (lek przeciwmykobakteryjny); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); cyzapryd (lek prokinetyczny); pimozyd, kwetiapina, sertindol (leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki); triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające i nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil (inhibitory PDE-5); symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA); tikagrelor (inhibitor agregacji płytek).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościChociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności zapobiegających zakażeniu, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną a1. Nie należy stosować produktu u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV-1 RNA wynosi ł100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 106/l. Nie badano w tej populacji innych niż ł2 NRTI skojarzeń z optymalnym podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. Ponieważ dostępne inf. dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 65 i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (n=3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi i zespół Stevens-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i/lub eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru. Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (3063 badanych) u 0,5% pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi inf. dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Szczególnie podczas kilku pierwszych m-cy leczenia produktem należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu, darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Kobicystat zmniejszał szacowany ClCr wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w osoczu, prowadzący do zmniejszenia szacowanego ClCr, należy wziąć pod uwagę, podając produkt pacjentom, u których szacowany ClCr wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe inf. patrz ChPL dla kobicystatu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem u pacjentów z ClCr <70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków wymagających dostosowania dawki na podstawie ClCr (np. emtricytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub dypiwoksyl adefowiru). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran tenofowiru dyzoproksylu bez kobicystatu. Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych w terapii przeciwwirusowej lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia mc. nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik mc. - BMI) odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez zakażenie HIV i/lub poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tyg. lub m-cy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacja immunologiczna), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną-P (P-gp). Produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Produktu nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tyg. leczenia produktem, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci (w wieku 3-17 lat). Nie należy stosować produktu u dzieci poniżej 3 lat. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabl., więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”. Produkt może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany z kobicystatem zgłaszano u niektórych pacjentów występowanie zawrotów głowy. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjeProdukt ten zawiera darunawir i kobicystat, dlatego interakcje stwierdzone dla darunawiru (w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru) lub dla kobicystatu wyznaczają interakcje, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu. Badania dotyczące interakcji z darunawirem/kobicystatem, darunawirem/rytonawirem i z kobicystatem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny-P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie kobicystatu z produktami leczniczymi, które są substratami tych transporterów, może powodować zwiększenie stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1). Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP3A, może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane. Nie wolno zatem stosować produktu w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny). Jednoczesne podawanie produktu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Produktu nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. Produktu nie należy stosować w skojarzeniu z poszczególnymi składnikami produktu (darunawirem i kobicystatem). Produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL. Ciąża i laktacjaBrak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru lub kobicystatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Nie wiadomo, czy darunawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./dobę) jest toksyczny. Badania na zwierzętach wykazały, że kobicystat przenika do mleka. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania produktu. Brak danych dotyczących wpływu darunawiru lub kobicystatu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność u zwierząt. Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu rozród ani na płodność.Działania niepożądaneCałkowity profil bezpieczeństwa produktu opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych darunawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, kobicystatu oraz na dostępnych danych post-marketingowych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ produkt zawiera darunawir i kobicystat, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w zbiorczych danych z badania 3. fazy GSUS-216-130 i ramienia otrzymującego produkt REZOLSTA w badaniu 3. fazy TMC114FD2HTX3001 były: biegunka (23%), nudności (17%), wysypka (13%) i ból głowy (10%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka, zespół Stevens-Johnsona i wymioty. Wszystkie te ciężkie działania niepożądane wystąpiły u jednej (0,1%) osoby, z wyjątkiem wysypki, która wystąpiła u 4 (0,6%) osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru, a także spontanicznie, były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tyg. profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz/dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg 2x/dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były one określone jako nudności o łagodnym nasileniu. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość (na lek); (niezbyt często) zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia; (niezbyt często) cukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia. Zaburzenia psychiczne: (często) nietypowe sny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia; (niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; (niezbyt często) zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry); (często) świąd; (niezbyt często) zespół Stevens-Johnsona, obrzęk, pokrzywka; (rzadko) reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi; (nieznane) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni; (niezbyt często) martwica kości. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, astenia. Badania diagnostyczne: (często) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie 1-szych 4 tyg. leczenia i ustępując wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia. Zbiorcze dane z jednoramiennego badania, oceniającego darunawir w dawce 800 mg raz/dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz/dobę i innym lekami przeciwretrowirusowymi i jednego ramienia z badania, w którym podawano produkt 800/150 mg raz/dobę z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wykazały, że 1,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy. Kobicystat zmniejszał szacowany ClCr z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, w efekcie hamującego działania kobicystatu, zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy badano w badaniu fazy 1 u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ł80 ml/min, n=12) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR:50-79 ml/min, n=18). Zmianę szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, wyliczonego metodą Cockcrofta-Gaulta (eGFRCG) od wartości wyjściowych, stwierdzano w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobicystatem w dawce 150 mg, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (-9,9 ± 13,1 ml/min) i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (-11,9 ± 7,0 ml/min). To zmniejszenie eGFRCG było przemijające po odstawieniu kobicystatu i nie wpływało na rzeczywisty wskaźnik filtracji kłębuszkowej, co określono za pomocą klirensu próbnego leku iohexol. W jednoramiennym badaniu fazy III (GS-US-216-130), stwierdzono zmniejszenie eGFRCG w tyg. 2., co utrzymywało się do tyg. 48. Średnia zmiana eGFRCG od wartości początkowych wyniosła -9,6 ml/min w tyg. 2, i -9,6 ml/min w tyg. 48. W ramieniu lek badania 3. fazy TMC114FD2HTX3001, średnia zmiana eGFRCG w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -11,1 ml/min w 48. tyg., a średnia zmiana eGFRcystatyny C w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +2,9 ml/min/1,73 m2 w 48. tyg. Dalsze informacje patrz ChPL kobicystatu. Bezpieczeństwo składników produktu oceniano u młodzieży od 12 do mniej niż 18 lat, o mc. co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (pacjenci wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N=7). Analizy bezpieczeństwa z tego badania nie wykazały u młodzieży nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Dostępne są ograniczone dane o zastosowaniu produktu u pacjentów z współistniejącym WZW typu B i/lub C. W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg 2x/dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Pacjenci ci częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.PrzedawkowanieDoświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu lub darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztw. doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu. Postępowanie po przedawkowaniu produktu polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnych.DziałanieDarunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD = 4,5 x 1012M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.Skład1 tabl. powl. zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]