WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. ITP), od 1 roku, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami). Produkt leczniczy jest wskazany u dorosłych pacjentów z przewlekłym WZW typu C w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (ang. SAA), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych.DawkowanieLeczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabl. Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tyg. kontrolować co tydz. liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna). Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ł50 000/µl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1-2 tyg. po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1-2 tyg. po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież 6-17 lat. Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz/dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego (takich jak Chińczycy, Japończycy, Tajwańczycy, Koreańczycy lub Tajowie) leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz/dobę. Dzieci w wieku 1-5 lat. Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz/dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki. Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę należy dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ł50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg/dobę. Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydz. oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (ł50 000/µl przez co najmniej 4 tygod.). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w m-cu. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną: liczba płytek krwi jest <50 000/µl po upływie co najmniej 2 tyg.: leczenia należy zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maks. dawki 75 mg/dobę; liczba płytek krwi jest ł50 000/µl do Ł150 000/µl: należy zastosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i/lub jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lub zmniejszającej krwawienie; liczba płytek krwi jest >150 000/µl do Ł250 000/µl: należy zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg i odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki; liczba płytek krwi >250 000/µl: należy przerwać stosowanie eltrombopagu i zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do 2 razy w tyg. Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość Ł100 000/µl, należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg. Szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki należy przez co najmniej 2 tygod. obserwować wpływ tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz/dobę. Przerwanie stosowania leku. Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tyg. jego podawania w dawce 75 mg/dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości. Małopłytkowość związana z przewlekłym WZW C. W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tyg. od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/µl-75 000/µl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/µl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania. Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz/dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Monitorowanie i dostosowanie dawki. Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tyg. w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydz. przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu. Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia. Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tyg. do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/µl. Następnie co m-c należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz/dobę. Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego: liczba płytek krwi <50 000/µl po upływie co najmniej 2 tyg.: leczenia należy zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maks. dawki 100 mg/dobę; liczba płytek krwi ł50 000/µl do Ł100 000/µl: należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu; liczba płytek krwi >100 000/µl do Ł150 000/µl: należy zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg, odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek (w chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu); liczba płytek krwi >150 000/µl należy przerwać stosowanie eltrombopagu i zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do 2x/tyg., kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość Ł100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg (w przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz/dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień). Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tyg. jego podawania w dawce 100 mg/dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Przerwanie stosowania. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna. Wstępny schemat dawkowania. Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz/dobę. U pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz/dobę. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki. Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tyg. od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tyg., aby uzyskać liczbę płytek krwi ł50 000/µl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz/dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg/dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg/dobę. Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną: liczba płytek krwi <50 000/µl po co najmniej 2 tyg.: leczenia należy zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maks. dawki 150 mg/dobę, pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz/dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg/dobę; liczba płytek krwi ł50 000/µl do Ł150 000/µl: należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi; liczba płytek krwi >150 000/µl do Ł250 000/µl: należy zmniejszać dawkę dobową o 50 mg i odczekać 2 tyg. i ocenić wpływ tej oraz każdej kolejnej zmiany dawki; liczba płytek krwi >250 000/µl: należy przerwać leczenie eltrombopagiem, na co najmniej jeden tydz. i jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości Ł100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg. Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi). U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tyg.: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tyg. przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Przerwanie stosowania. Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/µl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie <0,5 x 109/l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Jeśli po 16 tyg. leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać. Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu. Zaburzenia czynności wątroby. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ł5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz/dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik Ł6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz/dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci w podeszłym wieku. Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku. Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność. Pacjenci pochodzenia azjatyckiego. U pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego (takich jak Chińczycy, Japończycy, Tajwańczycy, Koreańczycy lub Tajowie), w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz/dobę. Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 1 roku z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne.UwagiTabl. należy przyjmować przynajmniej 2 h przed lub 4 h po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk). Leczenie eltrombopagiem powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin Ł35 g/l lub wynik ł10 w skali MELD, leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo-zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin Ł35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia WZW typu C. Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia. W kontrolowanych badaniach klinicznych eltrombopagu z udziałem pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy. Zaburzenia te były najczęściej łagodne (stopień 1-2), odwracalne, nie towarzyszyły im znamienne klinicznie objawy, które wskazywałyby na pogorszenie czynności wątroby. W sumie w 3 badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną u 1 pacjenta w grupie placebo oraz u 1 pacjenta w grupie eltrombopagu stwierdzono nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby w stopniu 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży (od 1 roku do 17 lat) z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną, wartości ALT ł3-krotności górnej granicy normy (x GGN) zgłaszano odpowiednio u 4,7% i 0% pacjentów z grupy eltrombopagu i placebo. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ł3 x GGN stwierdzono u 34% i 38% pacjentów odpowiednio w grupach eltrombopagu oraz placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem/rybawiryną występuje pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem w grupach eltrombopagu i placebo zaobserwowano, że stężenie bilirubiny całkowitej wynosił ł1,5 x GGN u 76% i 50% odpowiednio w grupach eltrombopagu oraz placebo. Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tyg. w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co m-c po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (ł3 x GGN u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ł3 x wartość wyjściowa lub > 5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i: będzie się nadal zwiększać, lub będzie utrzymywać się ł4 tyg., lub będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku. Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (Ł35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ł10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem a . W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (Ł35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ł10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3-krotne większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin Ł35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo-zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (Ł35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ł10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2-krotnie wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów ł60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2-krotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz/dobę przez 2 tyg. w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (1 w obrębie układu żyły wrotnej i 1 zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka incydentów zakrzepowo-zatorowych o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ł5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tyg., co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tyg. po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydz. oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co m-c wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. MDS). Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W przypadku agonistów receptora trombopoetyny istnieje obawa, że mogą one pobudzać progresję istniejących nowotworów układu hematopoetycznego takich jak zespół mielodysplastyczny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w przypadku małopłytkowości związanej z innymi stanami, w tym małopłytkowości wywołanej stosowaniem chemioterapii i związanej z MDS. Poza badaniami klinicznymi eltrombopagu nie należy stosować w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS lub występującej z innej przyczyny niż zatwierdzone wskazanie. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA. Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu SAA wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 19% pacjentów [8/43 (z których 5 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 m-cy. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 m-ce od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 m-cach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 m-cach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku: w badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy. W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n = 1439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg/dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Eltrombopag wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.InterakcjeWpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze. Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera. Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz/dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC0-µ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% CI: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMGCoA, w tym prawastatyną, symwastatyną i lowastatyną. Jednocześnie nie są spodziewane klinicznie istotne interakcje między eltrombopagiem i atorwastatyną czy fluwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat). W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 µM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz/dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450. Inhibitory proteazy WZW C: nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 h nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 h nie zmieniło osoczowego AUC(0- t) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie Cmax o 20% i zmniejszenie Cmin o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości Cmin, zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag. Badania in vitro wykazały, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności lekowej w raku piersi (BCRP). Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz/tydz. przez 2-3 tyg., gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC0-µ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i Cmax o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej 2 h przed lub 4 h po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem. Podawanie eltrombopagu w postaci tabl. lub prosz. do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC0-µ i Cmax eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 h przed lub 4 h po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian w AUC eltrombopagu w osoczu. Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi 2x/dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC0-µ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują 1 enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 h) lub telaprewiru (750 mg co 8 h) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i/lub azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D. W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi.Ciąża i laktacjaBrak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się także stosowania produktu u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka; dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi.Działania niepożądaneW 4 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych, eltrombopagiem leczono 530 dorosłych pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną. Średni czas trwania ekspozycji na eltrombopag wyniósł 260 dni. Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, bezsenność, kaszel, nudności, biegunka, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki obwodowe. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych, eltrombopag podawano 171 dzieciom i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 171 dni. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w 1 roku i starszych (ł3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, biegunka, gorączka, nieżyt nosa, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, wysypka, wzrost aktywności AST i wodnisty wyciek z nosa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych eltrombopag podawano 955 pacjentom z małopłytkowością i zakażeniem WZW. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 183 dni. Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, bezsenność, kaszel, nudności, biegunka, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki obwodowe. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n = 43), w którym 12 pacjentów (28%) leczono przez >6 m-cy, a 9 pacjentów (21%) leczono przez >1 rok. Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były gorączka neutropeniczna i posocznica/zakażenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, kaszel, duszność, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, wybroczyny, ból stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, uczucie zmęczenia, gorączka neutropeniczna i gorączka. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie części nosowej gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) nieżyt nosa; (niezbyt często) zapalenie gardła, zakażenie dróg moczowych, grypa, opryszczka jamy ustnej, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie dziąseł, zakażenie skóry. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) rak odbytnicy i esicy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość, anizocytoza, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, leukocytoza, mielocytoza, małopłytkowość, zwiększenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby leukocytów. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) jadłowstręt, hipokalemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu, dna moczanowa, hipokalcemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) zaburzenia snu, lęk, depresja, apatia, zaburzenia nastroju, płaczliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje; (niezbyt często) niedoczulica, senność, migrena, drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, bóle głowy pochodzenia naczyniowego. Zaburzenia oka: (często) zespół suchego oka; (niezbyt często) niewyraźne widzenie, zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, ból oka, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia wzroku, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek oraz suche zapalenie rogówki i spojówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) ból ucha, zawroty głowy. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, kołatanie serca, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odcinka QT w zapisie elektrokardiograficznym. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, zator, uderzenia gorąca, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie, krwiak. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, ból części ustnej gardła, wodnisty wyciek z nosa; (niezbyt często) zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów; (niezbyt często) suchość w jamie ustnej, wymioty, ból brzucha, glossodynia, krwawienie z jamy ustnej, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, wiatry, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, dyskomfort w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT i AspAT), hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby; (niezbyt często) cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, łysienie; (niezbyt często) nadmierna potliwość, uogólniony świąd, pokrzywka, zapalenie skóry, wybroczyny, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości, bóle pleców; (niezbyt często) osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, białkomocz, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie wskaźnika białkowo-kreatyninowego w moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwotok miesiączkowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, osłabienie, podenerwowanie, stan zapalny rany, zmęczenie, gorączka, uczucie obecności ciała obcego. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie całkowitego stężenia białka, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) oparzenie słoneczne. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie części nosowej gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) nowotwór złośliwy wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość; (często) limfopenia, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (często) hiperglikemia, nietypowa utrata mc. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja, niepokój, zaburzenia snu, stan splątania, pobudzenie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) bóle głowy; (często) zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, śpiączka, zaburzenia pamięci, parestezje. Zaburzenia oka: (często) zaćma, wysięk w siatkówce, zespół suchego oka, żółtaczka oka, krwawienie do siatkówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka; (często) wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcia, bóle zębów, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie błony śluzowej żołądka, żylaki przełyku, aftowe zapalenie jamy ustnej, krwawienie z żylaków przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia, żółtaczka, zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, łysienie; (często) wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, poty nocne, zmiany skórne; (częstość nieznana) odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśni; (często) bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) bolesne oddawanie moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze, obrzęki obwodowe; (często) drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, rumień w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, świąd w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne; (często) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie mc, zmniejszenie liczby krwinek białych, obniżenie poziomu hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, podwyższenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, podwyższenie poziomu glukozy we krwi, obniżenie poziomu albumin we krwi, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu z SAA . Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, zawał śledziony. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) lęk, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy, (często) omdlenie. Zaburzenia oka: (często) suchość oczu, świąd oczu, zaćma, zażółcenie białkówek oczu, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa; (często) krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, biegunka, nudności; (często) krwawienie z dziąseł, powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, zaparcie, wzdęcie brzucha, dysfagia, odbarwienie stolca, obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) wzrost aktywności transaminaz; (często) wzrost stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka; (nieznana) polekowe uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) krwawe wylewy podskórne; (często) wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamkowa; (nieznana) odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów, skurcze mięśni, ból w kończynie; (często) ból pleców, bóle mięśni, ból kości. Zaburzenia nerek i układu moczowego: (często) nieprawidłowa barwa moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka neutropeniczna, gorączka; (często) osłabienie, obrzęki obwodowe, dreszcze, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (często) wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n = 446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n = 6), zatorowości płucnej (n = 6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n = 2), zawału mózgu (n = 2), zatoru (n = 1). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n = 288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po 2 tyg. leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe. U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ł200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe. W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n = 1439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin(Ł35 g/l) lub z wynikiem ł10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ł60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2-krotnie większe niż u pacjentów młodszych. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (Ł35 g/l) lub z wynikiem ł10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3-krotnie większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo. W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, aspiraty szpiku kostnego pobrane od pacjentów oceniano pod względem występowania nieprawidłowości cytogenetycznych. U ośmiu (19%) pacjentów zgłoszono występowanie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych, a u 5 z tych osób obserwowano zmiany w chromosomie 7. W dwóch trwających badaniach (ELT116826 i ELT116643) nieprawidłowości cytogenetyczne wykryto u 4/28 (14%) i 4/62 (6%) pacjentów w każdym z tych badań. W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania. W badaniach klinicznych odnotowano 1 przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2-18 po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18 dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maks. liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.DziałanieTrombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek progenitorowych w szpiku kostnym.Skład1 tabl. powl. zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg lub 50 mg eltrombopagu.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Komentarze
[ z 0]