WskazaniaProdukt jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego (RMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych.DawkowanieLeczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Rozpoczęcie leczenia. Leczenie należy rozpocząć od opakowania przeznaczonego do rozpoczynania leczenia przez pierwsze 14 dni (szczegóły patrz ChPL). Leczenie rozpoczyna się od 1 tabl. o mocy 2 mg podawanej doust. raz/dobę w dniu 1. Schemat zwiększania dawki: dzień 1 i 2: 2 mg/dobę, dzień 3 i 4: 3 mg/dobę, dzień 5 i 6: 4 mg/dobę, dzień 7: 5 mg/dobę, dzień 8: 6 mg/dobę, dzień 9: 7 mg/dobę, dzień 10: 8 mg/dobę, dzień 11: 9 mg/dobę, dzień 12, 13 i 14: 10 mg/dobę. W przypadku przerwania procesu zwiększania dawki, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pominięcia dawki (szczegóły, patrz ChPL). Dawka podtrzymująca. Po zakończeniu procesu zwiększania dawki zalecaną dawką podtrzymującą produktu jest 1 tabl. o mocy 20 mg przyjmowana raz/dobę. Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia w trakcie zwiększania dawek lub okresu podtrzymywania dawki. W razie pominięcia mniej niż 4 kolejnych dawek, należy wznowić leczenie z zastosowaniem pierwszej pominiętej dawki. Jeżeli pominięto 4 lub więcej kolejnych dawek, należy ponownie rozpocząć leczenie od pierwszego dnia (2 mg) schematu zwiększania dawki (nowe opakowanie przeznaczone do rozpoczynania leczenia). W przypadku pominięcia 4 lub więcej kolejnych dawek ponesimodu w okresie zwiększania dawki lub podtrzymywania dawki zaleca się takie samo monitorowanie po podaniu pierwszej dawki jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Osoby w podeszłym wieku. Badania kliniczne ponesimodu nie obejmowały pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ponesimod należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie klinicznych badań farmakologicznych nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich, zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa B i C według klasyfikacji Child-Pugh). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.UwagiPonesimod może być przyjmowany z pokarmem lub bez.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Stan niedoboru odporności. U pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 m-cy wystąpił zawał serca, niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu, przemijający udar niedokrwienny (ang. TIA), niewydolność serca zdekompensowana, wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA. U pacjentów, u których występuje blok przedsionkowo-komorowy (ang. AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, trzeciego stopnia lub zespół chorego węzła zatokowego, chyba że pacjent ma sprawny rozrusznik serca. Ciężkie czynne zakażenia, czynne zakażenia przewlekłe. Czynne nowotwory złośliwe. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (odpowiednio klasa B i C wg. Child-Pugh). W czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościBradyarytmia. Rozpoczynanie leczenia ponesimodem. Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać elektrokardiogram (EKG) w celu ustalenia, czy występują zaburzenia przewodnictwa. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi stanami chorobowymi zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki. Rozpoczęcie leczenia ponesimodem może skutkować przejściowym zmniejszeniem częstości akcji serca (ang. HR) i opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV), dlatego należy zastosować schemat wstępnego zwiększania dawki do osiągnięcia dawki podtrzymującej ponesimodu równej 20 mg. Po podaniu pierwszej dawki ponesimodu, zmniejszenie częstości akcji serca (HR) zwykle rozpoczyna się w ciągu 1 h i osiąga swój nadir w ciągu 2-4 h. HR zwykle powraca do poziomu wyjściowego 4-5 h po podaniu. Średni spadek HR w 1 dniu dawkowania (2 mg) wynosił 6 uderzeń/minutę. Przy zwiększaniu dawki po 1 dniu, spadek HR jest mniej wyraźny i nie obserwuje się dalszego spadku HR po 3 dniu. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia ponesimodem u pacjentów otrzymujących leki b-adrenolityczne ze względu na addytywny wpływ na zmniejszenie częstości akcji serca; może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia b-blokerami przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. U pacjentów otrzymujących stabilną dawkę leku b-adrenolitycznego, przed wprowadzeniem leczenia ponesimodem należy ocenić spoczynkowe HR. Jeśli spoczynkowe HR jest większe niż 55 uderzeń na minutę w przypadku długotrwałego leczenia b-adrenolitykami, można wprowadzić ponesimod. Jeśli spoczynkowe HR jest mniejsze lub równe 55 uderzeń/minutę, stosowanie leków b-adrenolitycznych należy przerwać do momentu, gdy wartość wyjściowa HR będzie większa niż55 uderzeń/minutę. Następnie można rozpocząć leczenie ponesimodem i ponownie rozpocząć leczenie b-adrenolitykiem po zwiększeniu dawki ponesimodu do docelowej dawki podtrzymującej. Leczenie lekami b-adrenolitycznymi można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ponesimodu. Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca. Z powodu ryzyka wystąpienia przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca (HR) w wyniku rozpoczęcia leczenia ponesimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki, wdrożenie 4-godz. monitorowania u pacjentów z bradykardią zatokową [HR mniej niż 55 uderzeń/minutę], blokiem przedsionkowo-komorowym I lub II stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego lub niewydolnością serca, które wystąpiły ponad 6 m-cy od rozpoczęcia leczenia i w stanie ustabilizowanym. Pierwszą dawkę ponesimodu należy podać w warunkach, w których dostępne są odpowiednie środki do leczenia objawowej bradykardii. Przez 4 h po podaniu pierwszej dawki należy monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii z minimum cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia tętniczego krwi. U tych pacjentów należy wykonać EKG pod koniec 4-godz. okresu obserwacji. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania po 4 godz., gdy wystąpi którakolwiek z poniżej wymienionych nieprawidłowości (nawet w przypadku braku objawów), należy kontynuować monitorowanie do czasu usunięcia nieprawidłowości: częstość akcji serca po 4 godz. od podania dawki wynosi poniżej 45 uderzeń/minutę, częstość akcji serca po 4 h od podania dawki osiąga najniższą wartość, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić. W EKG wykonanym po 4 h od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia. Jeśli po podaniu wystąpi objawowa bradykardia, bradyarytmia lub objawy związane z przewodnictwem, lub jeśli w ciągu 4 h po podaniu wystąpi nowy epizod bloku przedsionkowokomorowego (AV) II stopnia lub wyższego lub odstęp QTc będzie większy lub równy 500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie, ciągłe monitorowanie EKG i kontynuować monitorowanie aż do ustąpienia objawów, jeśli nie jest wymagane leczenie farmakologiczne. Jeśli leczenie farmakologiczne jest wymagane, należy kontynuować monitorowanie przez noc i powtórzyć 4-godz. monitorowanie po podaniu drugiej dawki. Aby określić czy można bezpiecznie stosować terapię oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem u następujących grup pacjentów: u pacjentów ze znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc powyżej 500 ms) lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze działające arytmogennie (ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes); u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków lub arytmią, leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol); u pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością zdekompensowaną serca występującą dłużej niż 6 m-cy przed rozpoczęciem leczenia, zatrzymaniem krążenia w wywiadzie, chorobą naczyniowo-mózgową (TIA, udar mózgu który wystąpił wcześniej niż 6 m-cy przed rozpoczęciem leczenia) oraz niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, ponieważ znaczna bradykardia może być u tych pacjentów źle tolerowana, leczenie nie jest zalecane; u pacjentów z blokiem AV drugiego stopnia typu Mobitz II lub wyższego stopnia, zespołem chorego węzła zatokowego lub blokiem zatokowo-przedsionkowym serca w wywiadzie; u pacjentów z nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie; u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki zmniejszające częstość akcji serca (np. betaadrenolityki, inne niż dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego - diltiazem i werapamil, oraz inne leki, które mogą zmniejszać HR, takie jak digoksyna) należy rozważyć ewentualną potrzebę zmiany na produkty lecznicze nie zmniejszające HR. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych podczas rozpoczynania leczenia ponesimodem może wiązać się z ciężką bradykardią i blokiem przewodnictwa. Ponesimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do 30-40% wartości wyjściowej w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ponesimod może zwiększać ryzyko zakażeń. Odnotowano zagrażające życiu i rzadkie śmiertelne zakażenia w związku z zastosowaniem modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 m-cy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi z rozmazem (w tym oznaczenie liczby limfocytów). Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 ×109/l należy przerwać leczenie ponesimodem do czasu, gdy liczba limfocytów powróci do poziomu >0,8 ×109/l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ponesimodem. Rozpoczęcie podawania ponesimodu u pacjentów z jakimkolwiek czynnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć zawieszenie leczenia ponesimodem. W programie badawczym, działania farmakodynamiczne, takie jak działanie zmniejszające liczbę limfocytów obwodowych, powróciły do normy w ciągu 1 tyg. po zaprzestaniu stosowania ponesimodu. W badaniu OPTIMUM liczba limfocytów obwodowych powróciła do normy w ciągu 2 tyg. po zaprzestaniu stosowania ponesimodu, co było pierwszym ocenianym punktem czasowym. Należy zachować czujność w zakresie występowania objawów zakażenia przez 1-2 tyg. po zaprzestaniu stosowania ponesimodu. W programie badawczym ponesimodu zgłaszano przypadki zakażenia wirusem opryszczki. U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (ang. VZV) należy przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwkoVZV. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciałzaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. Aby umożliwić rozwinięcie pełnego działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie ponesimodem 4 tyg. po szczepieniu, szczegóły patrz ChPL. Zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (ang. CM ) ze skutkiem śmiertelnym oraz rozsiane zakażenia kryptokokowe podczas stosowania innych modulatorów receptora S1P. Nie zgłoszono przypadków CM u pacjentów leczonych ponesimodem w programie badawczym. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do występowania objawów klinicznych lub podmiotowych CM. Pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, odpowiadającymi zakażeniu kryptokokowemu, powinni zostać poddani szybkiej ocenie diagnostycznej i leczeniu. Leczenie ponesimodem powinno być zawieszone do czasu wykluczenia zakażenia kryptokokowego. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia to wirusowe zakażenie oportunistyczne mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezborność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Nie zgłaszano przypadków PML u pacjentów leczonych ponesimodem w programie badawczym; jednakże PML zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorem receptora S1P i w przypadku stosowania innych terapii w stwardnieniu rozsianym (MS) i był on związany z pewnymi czynnikami ryzyka (np. pacjenci z obniżoną odpornością, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześniej, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ponesimodem do czasu wykluczenia PML. W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ponesimodem. U pacjentów przyjmujących leki przeciwnowotworowe, modulujące układ odpornościowy lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy), lub jeśli w przeszłości stosowano te produkty lecznicze, przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy rozważyć ewentualne niezamierzone addycyjne działanie na układ odpornościowy (szczegóły patrz ChPL). W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych o przedłużonym działaniu immunologicznym należy uwzględnić ich okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby po rozpoczęciu stosowania ponesimodu. Modelowanie farmakokinetyczne i/lub farmakodynamiczne wskazuje, że liczba limfocytów powróciła do normalnego zakresu u >90% zdrowych osób w ciągu 1 tyg. od zakończenia terapii ponesimodem. W programie badawczym działania farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, powróciły do normy w ciągu 1 tyg. od zakończenia terapii ponesimodem. Stosowanie leków immunosupresyjnych może prowadzić do addycyjnego działania na układ odpornościowy, dlatego należy zachować ostrożność do 1 tyg. po podaniu ostatniej dawki ponesimodu. Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepień u pacjentów przyjmujących ponesimod. Szczepienia mogą być mniej skuteczne, jeśli są stosowane podczas leczenia ponesimodem. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie stosowania ponesimodu. Jeżeli konieczne jest zastosowanie szczepionki żywej atenuowanej, należy przerwać leczenie ponesimodem na 1 tydz. przed i do 4 tyg. po planowanym szczepieniu. Ponesimod zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku plamki żółtej. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie oceny dna oka, w tym plamki żółtej, przed rozpoczęciem leczenia i ponownie w dowolnym momencie, jeśli pacjent zgłosi jakiekolwiek zmiany dotyczące widzenia podczas leczenia ponesimodem. W badaniach klinicznych u pacjentów ze wszystkimi dawkami ponesimodu częstość występowania obrzęku plamki żółtej wynosiła 0,7%, u większości pacjentów występowały wcześniejsze czynniki ryzyka lub współistniejące stany chorobowe. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 m-cy terapii. U chorych z obrzękiem plamki żółtej nie należy rozpoczynać terapii ponesimodem do czasu jego ustąpienia. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia ponesimodem u pacjentów z obrzękiem plamki. U pacjentów z objawami wzrokowymi obrzęku plamki należy dokonać oceny i w razie potwierdzenia zaleca się przerwanie leczenia ponesimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie oraz chorzy na cukrzycę są narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej podczas terapii modulatorami receptora S1P. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem pacjenci ci powinni regularnie wykonywać badania dna oka, w tym plamki żółtej, a w trakcie terapii powinni być poddawani ocenie kontrolnej. U pacjentów leczonych ponesimodem obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie natężonej objętości wydechowejpierwszosekundowej (FEV1) i zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO), najczęściej występujące w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia. Objawy oddechowe związane z leczeniem ponesimodem mogą zostać zniesione po podaniu krótko działającego agonisty b2. Ponesimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i obturacyjną chorobą płuc. Podczas terapii ponesimodem należy wykonać spirometryczną ocenę czynności oddechowej, jeśli jest to wskazane klinicznie. U pacjentów leczonych ponesimodem może wystąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz. Ostatnie (tj. w ciągu ostatnich 6 m-cy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i bilirubiny należy poddać przeglądowi przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. U pacjentów, u których występują objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak: niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak łaknienia, wysypka z eozynofilią lub żółtaczka i/lub ciemny mocz w trakcie leczenia, należy monitorować hepatotoksyczność. Leczenie ponesimodem należy przerwać w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby (np. AlAT przekraczające 3-krotnie górną granicę normy, a bilirubina całkowita przekraczająca 2-krotnie górną granicę normy). Chociaż nie ma danych pozwalających ustalić, czy u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonych wartości testów czynności wątroby podczas stosowania ponesimodu, należy zachować ostrożność podczas stosowania ponesimodu u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono istotne choroby wątroby. U pacjentów leczonych ponesimodem zaobserwowano łagodny, odwracalny wzrost ciśnienia tętniczego (średnia zmiana mniejsza niż 3 mmHg). Ciśnienie krwi powinno być regularnie monitorowane podczas leczenia ponesimodem i odpowiednio kontrolowane. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ponesimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że ponesimod może powodować uszkodzenia płodu. Z powodu ryzyka dla płodu ponesimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego. Ponieważ okres wypłukiwania ponesimodu z organizmu trwa około 1 tyg., kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 1 tydz. po przerwaniu stosowania ponesimodu. U pacjentów otrzymujących modulator receptora S1P odnotowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES). Takie przypadki nie były zgłaszane u pacjentów leczonych ponesimodem w programie badawczym. Jednakże, jeśli u pacjenta leczonego ponesimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane neurologiczne lub psychiatryczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe (np. deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne neurologiczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy korowe), jakikolwiek objaw przedmiotowy lub podmiotowy sugerujący wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub przyspieszone pogorszenie stanu neurologicznego, lekarz powinien niezwłocznie zaplanować pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu PRES, leczenie ponesimodem należy przerwać. Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość ciężkiego zaostrzenia choroby po zaprzestaniu leczenia ponesimodem. Po zaprzestaniu leczenia ponesimodem należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeLeki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne. Ponesimod nie był badany przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących lub immunosupresyjnych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowego działania immunologicznego w trakcie takiej terapii i w tygodniach po jej zakończeniu. Leki przeciwarytmiczne, wydłużające odstęp QT i mogące zmniejszać częstość akcji serca. Ponesimod nie był badany u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT. Leki b-adrenolityczne. Ujemny efekt chronotropowy jednoczesnego podawania ponesimodu i propranololu oceniano w specjalnym farmakodynamicznym badaniu bezpieczeństwa. Dodanie ponesimodu do propranololu w stanie stacjonarnym wywiera dodatkowy wpływ na częstość akcji serca. W badaniu interakcji, ponesimod podawany zgodnie ze schematem zwiększania dawki był podawany osobom otrzymującym propranolol (80 mg) raz/dobę w stanie stacjonarnym. W porównaniu z ponesimodem w monoterapii, skojarzenie z propranololem po pierwszej dawce ponesimodu (2 mg) powodowało zmniejszenie średniej godzinowej częstości akcji serca o 12,4 uderzeń na minutę (90% CI: -15,6 do -9,1), a przy pierwszej dawce ponesimodu (20 mg) po zakończeniu zwiększania dawki, zmniejszenie średniej godzinowej akcji serca o 7,4 uderzeń/minutę (90% CI: -10,9 do -3,9). Nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce ponesimodu lub propranololu. Szczepienia mogą być mniej skuteczne, jeśli są stosowane podczas leczenia ponesimodem i przez okres do 1 tyg. po przerwaniu leczenia. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko zakażenia i dlatego należy unikać ich stosowania podczas leczenia ponesimodem i przez okres do 1 tyg. po przerwaniu leczenia ponesimodem. Wpływ innych produktów leczniczych na ponesimod. Jest mało prawdopodobne, aby produkty lecznicze będące inhibitorami głównych enzymów CYP lub UGT miały wpływ na farmakokinetykę ponesimodu. Jednoczesne podawanie ponesimodu z silnymi induktorami wielu szlaków metabolicznych ponesimodu może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na ponesimod. Nie wiadomo, czy to zmniejszenie ma znaczenie kliniczne. Ponesimod nie jest substratem P-gp, BCRP, transporterów OATP1B1 lub OATP1B3. Jest mało prawdopodobne, aby produkty lecznicze będące inhibitorami tych transporterów miały wpływ na farmakokinetykę ponesimodu. Wpływ ponesimodu na inne produkty lecznicze. Jest mało prawdopodobne, aby ponesimod i jego metabolity wykazywały jakikolwiek klinicznie istotny potencjał interakcji z enzymami CYP lub UGT lub z transporterami. Jednoczesne podawanie ponesimodu z doustnym hormonalnym produktem antykoncepcyjnym (zawierającym 1 mg noretysteronu/norethindronu i 35 mikrogramów etynyloestradiolu) nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z ponesimodem. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ponesimodu zmniejszy skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się wpływu ponesimodu na ich ekspozycję. Dzieci i młodzież.Ba dania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaProdukt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia ponesimodem. Ponieważ okres wypłukiwania ponesimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia trwa około 1 tyg, istnieje potencjalne zagrożenie dla płodu, a kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w tym okresie. Konkretne działania są również zawarte w liście kontrolnej dla pracowników ochrony zdrowia. Działania te należy wdrożyć przed przepisaniem kobietom ponesimodu oraz w trakcie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ponesimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwość powrotu aktywności choroby. Ciąża. Produkt lecznicz jest przeyciwwskazany do stosowania w czasie ciąż. Chociaż nie ma danych dotyczących stosowania ponesimodu u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie ponesimodu. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania kontrolne. Na podstawie dotychczasowych obserwacji klinicznych u pacjentów otrzymujących inny modulator receptora S1P, ich stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych wad wrodzonych. Nie wiadomo, czy ponesimod lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Badanie przeprowadzone na szczurach w okresie laktacji wykazało wydzielanie ponesimodu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować produktu leczniczego. Wpływ ponesimodu na płodność u ludzi nie został zbadany. Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, aby ponesimod wiązał się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia płodności.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zapalenie jamy nosowej i gardła (19,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (17,9%) i zakażenie górnych dróg oddechowych (11%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, grypa, nieżyt nosa, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie wirusowe dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe, półpasiec, zapalenie gardła, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, bezsenność, lęk. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, hipoestezja, senność, migrena. Zaburzenia oka: obrzęk plamki żółtej. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) uczucie wirowania. Zaburzenia serca: (niezbyt często) bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) dyspepsja, (niezbyt często) suchość w ustach. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców, ból stawów, ból w kończynach, skręcenie więzadła, (niezbyt często) obrzęk stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, dyskomfort w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy, asparaginianowej, hipercholesterolemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności białka C-reaktywnego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, (niezbyt często) hiperkaliemia. W badaniu 3 fazy OPTIMUM bradykardia w momencie rozpoczęcia leczenia (bradykardia zatokowa/HR poniżej 50 uderzeń/minutę w zapisie EKG w 1 dniu) wystąpiła u 5,8% pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących 14 mg teriflunomidu. Pacjenci, u których wystąpiła bradykardia, byli na ogół bezobjawowi. Bradykardia ustąpiła u wszystkich pacjentów bez interwencji i nie wymagała przerwania leczenia ponesimodem. W 1 dniu u 3 pacjentów leczonych ponesimodem stwierdzono po podaniu dawki bezobjawową wartość HR mniejszą lub równą 40 uderzeń/minutę; u wszystkich 3 pacjentów wartość wyjściowa HR była mniejsza niż 55 uderzeń/minutę. Rozpoczęcie leczenia ponesimodem wiązało się z przejściowymi opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV), które przebiegały według podobnego schematu jak obserwowany spadek HR podczas zwiększania dawki. Opóźnienia przewodzenia AV objawiały się jako blok AV pierwszego stopnia (wydłużony odstęp PR w EKG), który wystąpił u 3,4% pacjentów leczonych ponesimodem i u 1,2% pacjentów otrzymujących 14 mg teriflunomidu w badaniu OPTIMUM. W badaniu OPTIMUM nie zaobserwowano bloków AV drugiego stopnia, Mobitz typu I (Wenckebach). Zaburzenia przewodnictwa były zazwyczaj przejściowe, bezobjawowe, ustępowały w ciągu 24 h, ustępowały bez interwencji i nie wymagały przerwania leczenia ponesimodem. Zakażenia. W badaniu 3 fazy OPTIMUM ogólny odsetek zakażeń był porównywalny między pacjentami leczonymi ponesimodem a tymi, którzy otrzymywali teriflunomid w dawce 14 mg (odpowiednio 54,2% vs. 52,1%). Zapalenie jamy nosowej i gardła, i zakażenia wirusowe występowały częściej u pacjentów leczonych ponesimodem. Ciężkie lub poważne zakażenia występowały z częstością 1,6% u pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z 0,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. W badaniu OPTIMUM częstość występowania zakażeń opryszczkowych nie różniła się u pacjentów leczonych ponesimodem i u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg (4,8%). W badaniu OPTIMUM 3,2% pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z żadnym z pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg, wykazano liczbę limfocytów mniejszą niż 0,2x109/l, przy czym na ogół liczby powracały do wartości większych niż 0,2 x 109/l podczas dalszego leczenia ponesimodem. W badaniu OPTIMUM stwierdzono obrzęk plamki żółtej u 1,1% pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z brakiem obrzęku plamki żółtej u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. W badaniu OPTIMUM, aktywność AlAT wzrosła 3 i 5x względem górnej granicy normy(GGN), odpowiednio, u 17,3% i 4,6% pacjentów leczonych ponesimodem, w porównaniu z 8,3% i 2,5% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Aktywność AlAT wzrosła 8x względem GGN u 0,7% pacjentów leczonych ponesimodem, w porównaniu z 2,1% u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Większość z tych wzrostów wystąpiła w ciągu 6 lub 12 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Aktywność AlAT powróciła do normy po przerwaniu leczenia ponesimodem. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT o ł3×GGN ustąpiła w trakcie kontynuacji leczenia ponesimodem, a pozostałe przypadki ustąpiły po zakończeniu leczenia. W badaniach klinicznych zaprzestano stosowania ponesimodu, jeśli wzrost był większy niż 3-krotny i pacjent wykazywał objawy związane z dysfunkcją wątroby. W badaniu OPTIMUM, przypadki drgawek były zgłaszane u 1,4% pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z 0,2% u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Nie wiadomo, czy zdarzenia te były związane ze skutkami SM, z ponesimodem, czy z połączeniem obu tych czynników. Wpływ na układ oddechowy. U pacjentów leczonych ponesimodem zaobserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie natężonej objętości wydechowejpierwszosekundowej (FEV1). W badaniu OPTIMUM u większego odsetka pacjentów leczonych ponesimodem (19,4%) stwierdzono zmniejszenie o ponad 20% w stosunku do wartości wyjściowej wyrażonej w procentach, przewidywanego FEV1 w porównaniu z 10,6% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej w procentach przewidywanego FEV1 w ciągu 2 lat wyniosło 8,3% u pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z 4,4% u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Zmiany w FEV1 i DLCO wydają się być częściowo odwracalne po zaprzestaniu
leczenia. W badaniu OPTIMUM 7 pacjentów odstawiło ponesimod z powodu niepożądanych zdarzeń płucnych (duszności). Ponesimod był badany u chorych na SM z łagodną do umiarkowanej astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Zmiany w FEV1 były podobne w tej podgrupie w porównaniu z podgrupą chorych bez zaburzeń płuc w momencie rozpoczynania leczenia. U pacjentów leczonych ponesimodem w badaniu OPTIMUM średni wzrost ciśnienia skurczowego wynosił 2,9 mmHg, a rozkurczowego 2,8 mmHg w porównaniu z 2,8 mmHg i 3,1 mmHg, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi przy stosowaniu ponesimodu został stwierdzony po około 1 m-cu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywał się przy dalszym leczeniu. Wartości ciśnienia tętniczego krwi po przerwaniu leczenia ponesimodem wskazują na jego odwracalność. Nadciśnienie tętnicze było zgłaszane jako działanie niepożądane u 10,1% pacjentów leczonych ponesimodem i u 9,0% pacjentów otrzymujących teriflunomid 14 mg. W badaniu OPTIMUM stwierdzono przypadek czerniaka złośliwego i dwa przypadki raka podstawnokomórkowego (0,4%) u pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z jednym przypadkiem raka podstawnokomórkowego (0,2%) u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry w skojarzeniu z innym modulatorem receptora S1P.PrzedawkowanieU pacjentów, którzy przedawkowali ponesimod, szczególnie przy rozpoczęciu lub ponownym rozpoczęciu leczenia, ważne jest obserwowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii oraz zaburzeń przewodnictwa AV, mogących wymagać także nocnego monitorowania. Wymagane są regularne pomiary tętna i ciśnienia tętniczego krwi, a także wykonywanie EKG. Nie ma specyficznego antidotum na ponesimod. Ani dializa, ani wymiana osocza nie doprowadziłyby do znaczącego usunięcia ponesimodu z organizmu. Spadek częstości akcji serca wywołany ponesimodem może zostać odwrócony przez atropinę. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie ponesimodu i zastosować ogólne leczenie wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej. Zaleca się kontakt z centrum kontroli zatruć w celu uzyskania najnowszych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania.DziałaniePonesimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu 1 (S1P). Ponesimod łączy się z wysokim powinowactwem do receptora S1P 1 znajdującego się na limfocytach. Ponesimod blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje zmniejszeniem liczby limfocytów we krwi obwodowej. Mechanizm, dzięki któremu ponesimod wywiera działanie lecznicze w stwardnieniu rozsianym, może polegać na ograniczeniu migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego.Skład1 tabl. powl. zawiera 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg lub 20 mg ponesimodu.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
D
Komentarze
[ z 0]