WskazaniaPrzewlekłe WZW typu B. Produkt jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw B) z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. HBeAg) i bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i z podwyższoną aktywnością AlAT lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i/lub włóknieniem wątroby. Produkt jest wskazany w leczeniu pwzw B z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBe-Ag) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lata i starszych, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, szczegóły patrz ChPL. Przewlekłe WZW typu C. Produkt jest wskazany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzw C) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby. Dane dotyczące skuteczności leczenia WZW typu C dla różnych genotypów HCV, szczegóły patrz ChPL. Produkt w skojarzeniu z rybawiryną wskazany jest w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i starszych oraz młodzieży, chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych i ze stwierdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia skojarzonego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że leczenie to może powodować zahamowanie wzrostu. Nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. W czasie leczenia skojarzonego należy zapoznać się również z ChPL dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem leczniczym. Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C, powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B -dorośli pacjenci. W pwzw B zarówno z obecnością antygenu HBeAg jak i bez zaleca się stosowanie produktu leczniczego w dawce 180 µg raz/tydz. przez 48 tyg. Informacje o wartościach predykcyjnych dla odpowiedzi w trakcie leczenia. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C. Leczenie dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych: zalecane jest stosowanie produktu leczniczego w dawce 180 µg, podawanej raz/tydz. w skojarzeniu z doustnie podaną rybawiryną lub w monoterapii. Dawki rybawiryny zalecane w terapii skojarzonej z produktem leczniczym. Rybawiryna powinna być przyjmowana w trakcie posiłków. Czas leczenia - terapia dwulekowa produktem leczniczym i rybawiryną. Czas leczenia skojarzonego z rybawiryną w pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 1, którzy w 4. tyg. mają wykrywalny HCV RNA, niezależnie od wartość wiremii przed leczeniem, powinni być leczeni przez okres 48 tyg. Leczenie trwające 24 tyg. może być rozważone u pacjentów zakażonych: genotypem 1, z niskim mianem wirusa przed leczeniem (Ł800 000 j.m./ml); genotypem 4 u których w 4. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tyg. Jednakże, leczenie trwające 24 tyg. może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tyg. U tych pacjentów przed podjęciem decyzji o czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem 1 i wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tyg., skrócenie czasu leczenia powinno być rozważone z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tyg. leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni otrzymywać leczenie przez 24 tyg. Leczenie trwające jedynie przez 16 tyg. może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z niskim mianem wirusa (Ł800 000 j.m./ml) przed leczeniem, u których w 4. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV RNA jest ujemny. Ogólnie leczenie trwające 16 tyg. może być związane z niższą szansą uzyskania odpowiedzi wirusologicznej i wyższym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tyg. U tych pacjentów tolerancja leczenia skojarzonego i obecność dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników takich jak stopień włóknienia powinny być brane pod uwagę przy rozważaniu odstępstw od standardowej długości leczenia trwającej 24 tyg. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa HCV RNA (>800 000 j.m./ml) przed leczeniem, którzy mają niewykrywalne HCV RNA w 4. tyg. leczenia, powinno być rozważone z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczenie skojarzone przez 48 tyg. dawką rybawiryny wynoszącą 1 000/1 200 mg/dobę. Zalecane dawkowanie w terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, szczegóły dotyczące dawkowania patrz ChPL. Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tyg. zamiast leczenia trwającego 24 tyg. jest nieznany, biorąc pod uwagę potrzebę leczenia pacjentów z brakiem odpowiedzi na leczenie i z nawrotem choroby po leczeniu. Zalecany czas leczenia produktem leczniczy w monoterapii wynosi 48 tyg. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni. Zalecaną dawką produktu leczniczego w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 µg podawane raz/tydz., w postaci wstrzyk. podskórnego. Dla pacjentów <75 kg i ł75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić, niezależnie od genotypu, odpowiednio 1000 mg/dobę i 1200 mg/dobę. Pacjenci, u których wykryto wirusa w 12. tyg. terapii powinni zakończyć leczenie. Zalecany całkowity czas trwania terapii to 48 tyg. Jeśli rozważa się leczenie u pacjentów zarażonych genotypem 1 wirusa, nieodpowiadających na poprzednie leczenie skojarzone peginterferonem i rybawiryną, zalecany całkowity czas trwania terapii to 72 tyg. Dorośli pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV. Zalecaną dawką produktu leczniczego stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 µg raz/tydz. podskórnie przez okres 48 tyg. Dla pacjentów zarażonych wirusem HCV o genotypie 1 oraz mc. <75 kg i ł75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić odpowiednio 1000 mg/dobę i 1200 mg/dobę. Pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg rybawiryny/dobę. Czas terapii krótszy niż 48 tyg. nie jest wystarczająco zbadany. Czas trwania leczenia, gdy produkt leczniczego stosowany jest w połączeniu z innymi produktami leczniczymi: należy zapoznać się również z ChPL dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem leczniczym. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku - terapia dwulekowa produktem leczniczym i rybawiryną - u pacjentów wcześniej nieleczonych. Wczesna odpowiedź wirusologiczna po 12. tyg. leczenia, definiowana jako spadek wiremii o 2 log lub obniżenie się poziomu HCV RNA poniżej progu wykrywalności, okazała się być wartością prognostyczną dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej po 12. tyg. w przypadku stosowania zalecanego schematu dawkowania produktu leczniczego w leczeniu skojarzonym dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, patrz ChPL. W monoterapii produktem leczniczym negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosi 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV leczonych produktem leczniczym w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną odpowiednio 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) i 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 i genotypu 2/3 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku w terapii dwulekowej produktem leczniczymi rybawiryną - u pacjentów uprzednio leczonych. U pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii leczonych ponownie przez 48 lub 72 tyg., supresja wirusa w 12. tyg. (niewykrywalny HCV RNA definiowany jako < 50 j.m./ml) okazała się być czynnikiem predykcyjnym trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tyg. leczenia, jeśli supresji wirusa nie uzyskano w 12. tyg., wyniosło odpowiednio 96 % (363 z 380) i 96 % (324 z 339). Prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tyg. leczenia, jeśli supresję wirusa uzyskano w 12. tyg., wyniosło odpowiednio 35 % (20 z 57) i 57 % (57 z 100). Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych u dorosłych pacjentów. Zasady ogólne. Jeżeli niezbędne jest zredukowanie dawki leku spowodowane przez średnio nasilone lub ciężkie działania niepożądane (kliniczne i/lub stwierdzane w badaniach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmniejszenie do 135 µg u dorosłych pacjentów. W niektórych przypadkach może być konieczna dalsza redukcja do 90 lub 45 µg. Ponowne zwiększanie dawki lub powrót do dawki początkowej można rozważyć po zmniejszeniu się stopnia nasilenia działań niepożądanych. Układ krwiotwórczy. U dorosłych pacjentów redukcja dawki leku jest zalecana w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) od wartości 500 do <750 komórek/mm3. U chorych z ANC <500 komórek/mm3 należy przerwać leczenie produktem leczniczym do czasu, gdy wartość ANC osiągnie >1000 komórek/mm3. Leczenie można wówczas wznowić w początkowej dawce 90 µg i monitorować liczbę neutrofilów. Redukcja dawki do 90 µg zalecana jest także w przypadku, gdy liczba płytek krwi wynosi 25 000 do <50 000 komórek/mm3. W razie wystąpienia niedokrwistości w trakcie terapii u dorosłych pacjentów należy natychmiast postępować według poniższych zasad. Dawkę rybawiryny należy zredukować do 600 mg /dobę (200 mg rano i 400 mg wieczorem), jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo-naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <10 g/dl ale ł8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego dojdzie do zmniejszenia stężenia hemoglobiny o ł2 g/dl w trakcie 4 kolejnych tyg. w dowolnym okresie leczenia. Nie zaleca się powrotu do dawki początkowej rybawiryny. Leczenie rybawiryną powinno zostać całkowicie przerwane, jeśli dojdzie do wystąpienia 1 z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo-naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <8,5 g/dl; (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego utrzymuje się stężenie hemoglobiny <12 g/dl pomimo 4 tyg. leczenia dawką zredukowaną. Jeżeli nieprawidłowość ustąpi, można wznowić leczenie rybawiryną w dawce 600 mg/dobę; dalsze zwiększanie dawki do 800 mg/dobę zależy od indywidualnej decyzji lekarza prowadzącego. Powrót do dawki początkowej nie jest zalecany. Dawkowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych pacjentów, szczegóły patrz ChPL. W przypadku nietolerancji rybawiryny, leczenie produktem leczniczym należy kontynuować w monoterapii. Czynność wątroby. U pacjentów z pwzw C często występują wahania nieprawidłowych wartości wyników badań czynności wątroby. W trakcie stosowania produktu leczniczego obserwowano zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowych, także u chorych, u których uzyskiwano odpowiedź wirusologiczną. W badaniach klinicznych nad pwzw C z udziałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapią skojarzoną obserwowano izolowane zwiększenie aktywności AlAT (ł10 x górna granica normy [GGN] lub ł2 x wartość początkowa dla chorych z wartością początkową AlAT ł10 x górna granica wartości prawidłowych), które ustąpiło bez redukcji dawek stosowanych leków. Jeżeli jednak obserwowane jest stopniowe zwiększenie lub utrzymujące się w czasie zwiększenie aktywności AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 µg. Jeśli pomimo redukcji dawki nadal dochodzi do wzrostów aktywności AlAT lub jeżeli oprócz wzrostów aktywności AlAT występuje także zwiększenie stężenia bilirubiny lub objawy niewyrównanej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać. U pacjentów z pwzw B nierzadko stwierdza się przejściowe zwiększenia aktywności AlAT, czasem przekraczającego 10 x GGN, co może być odzwierciedleniem klirensu immunologicznego. Leczenia nie należy na ogół rozpoczynać, jeżeli aktywność AlAT przekracza 10 x GGN. Należy rozważyć kontynuowanie terapii z częstszą kontrolą czynności wątroby w momentach wzrostu aktywności AlAT. W razie obniżenia dawki produktu leczniczego lub przerwania stosowania tego leku leczenie można podjąć na nowo po powrocie prawidłowych wartości omawianego parametru. Osoby w podeszłym wieku. Stosowanie produktu leczniczego u chorych w podeszłym wieku nie wymaga modyfikacji w stosunku do ogólnie zalecanego dawkowania 180 µg raz/tydz. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zredukowana dawka 135 µg raz/tydz. jest rekomendowana u dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Niezależnie od dawki początkowej oraz stopnia zaawansowania niewydolności nerek, należy ściśle monitorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, odpowiednio zredukować dawkę. Zaburzenia czynności wątroby. Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego w przypadku stosowania u chorych z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (grupa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh lub chorzy z krwawieniami z żylaków przełyku). Klasyfikacja Child-Pugh dzieli chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniem nasilenia objawów), co odpowiada wartościom skali punktowej odpowiednio: 5-6, 7-9 i 10-15. Ocena zmodyfikowana, szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej. U dzieci i młodzieży zalecane jest stosowanie produktu leczniczego w amp.-strzyk. Lek we wstrzykiwaczu nie pozwala na odpowiednią modyfikację dawkowania u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczenie będzie rozpoczynane przed ukończeniem 18. rż. należy utrzymać dawkowanie pediatryczne do końca terapii. Dawkowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży zależy od pc. Do obliczenia pc. zaleca się używanie wzoru Mostellera: pc. (m2) = wzrost (cm) x mc. (kg)/3600. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tyg. u pacjentów z pwzw B. Przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z pwzw B należy mieć udokumentowaną trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy. Wskaźnik odpowiedzi był mniejszy u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania. Czas trwania leczenia produktem leczniczym w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci i młodzieży z pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3 powinni przyjmować produkt przez 24 tyg., natomiast pacjenci zakażeni innymi genotypami powinni być leczeni przez 48 tyg. U pacjentów, u których po 24 tyg. HCV RNA jest wciąż wykrywalny należy leczenie przerwać, ponieważ osiągnięcie u nich trwałej odpowiedzi wirusologicznej w wyniku dalszego leczenia jest mało prawdopodobne. U dzieci i młodzieży w wieku 3-17 lat z pwzw B i pc.większą niż 0,54 m2 oraz u dzieci i młodzieży w wieku 5-17 lat z pwzw C i pc. większą niż 0,71 m2 zalecane dawki produktu leczniczego, szczegóły patrz ChPL. U dzieci i młodzieży, w zależności od toksyczności, można dokonać modyfikacji dawki o maks. 3 poziomy, zanim zostanie rozważone przerwanie podawania lub ostateczne odstawienie produktu leczniczego, szczegóły patrz ChPL. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z pwzw B i pwzw C: neutropenia: modyfikacja dawki od 500 do <750 komórek/mm3: natychmiastowa korekta dawkowania o 1 poziom. 250 do <500 komórek/mm3: przerwać dawkowanie produktu do uzyskania wyniku ł1000 komórek/mm3, następnie wznowić leczenie z korektą dawki o 2 poziomy i monitorować. <250 komórek/mm3 (lub gorączka neutropeniczna): zakończyć leczenie; małopłytkowość: płytki krwi od 25 000 do <50 000 komórek/mm3: korekta o 2 poziomy. Płytki krwi <25 000 komórek/mm3: zakończyć leczenie; zwiększenie aktywności AlAT: modyfikacja dawki: w przypadku utrzymującego się lub narastającego zwiększenia aktywności ł5, ale <10 x GGN, zmniejszyć dawkę o 1 poziom i kontrolować raz/tydz. aktywność AlAT, aby upewnić się, że jest ona stabilna lub ulega zmniejszeniu. W przypadku utrzymującej się aktywności AlAT ł10 x GGN, zakończyć leczenie. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u dzieci i młodzieży - terapia dwulekowa produktem leczniczym i rybawiryną: u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat, chorujących na pwzw C, zalecana dawka rybawiryny szacowana jest w oparciu o mc., z dawką celowaną na poziomie 15 mg na kilogram mc. na dzień, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzieci i młodzieży o mc. na poziomie 23 kg lub powyżej, schemat dawkowania tabl. z 200 mg rybawiryny. Pacjenci i ich opiekunowie nie mogą łamać 200 mg tabl. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, w wieku od 5 do 17 lat, szczegóły patrz ChPL. Należy zauważyć, że rybawiryny nie należy nigdy stosować w monoterapii. O ile nie zaznaczono inaczej, w przypadku wszelkich innych objawów toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami odnoszącymi się do dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z leczeniem rybawiryną, takich jak niedokrwistość w trakcie leczenia, należy zmniejszyć pełną dawkę produktu. Poziomy redukcji dawek: zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, szczegóły patrz ChPL. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 3-5 lat z zakażeniem pwzw C lub dzieci i młodzieży, u których wcześniejsze leczenie było nieodpowiednie, jest bardzo ograniczone. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV lub z zaburzeniami czynności nerek.UwagiProdukt leczniczy podawany jest podskórnie w okolicę brzucha lub w udo. Podawanie produktu leczniczego w ramię powoduje obniżenie skuteczności dawki. Produkt leczniczy zaprojektowany został do podawania przez pacjenta lub przez opiekuna. Każda strzyk. przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca się odbycie szkolenia z podawania produktu przez osoby bez kwalifikacji medycznych. Pacjent powinien stosować się do zaleceń zawartych w „Instrukcji użytkowania”, dołączonej do opakowania.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, interferony alfa lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu. Zapalenie wątroby o etiologii autoimmunologicznej. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby. Noworodki i dzieci <3 lat, ze względu na obecność w preparacie alkoholu benzylowego. Wywiad obciążony ciężką chorobą serca, w tym niestabilną lub niedostatecznie kontrolowaną chorobą serca w okresie ostatnich 6 m-cy. Rozpoczęcie leczenia produktem jest przeciwwskazane u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV i marskością wątroby lub zmianami ł6 w skali Child-Pugh, chyba, że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało wywołane wyłącznie przez takie leki jak atazanawir i indynawir. Leczenie skojarzone lekiem i telbiwudyną. W przypadku planowania terapii skojarzonej lekiem z rybawiryną, należy zapoznać się również z przeciwwskazaniami do stosowania rybawiryny zamieszczonymi w jej ChPL.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU niektórych pacjentów podczas leczenia produktem leczniczym, jak również, nawet po jego zakończeniu (w większości, w ciągu pierwszych 6 m-cy obserwacji po zakończeniu leczenia), opisywano występowanie ciężkich objawów ze strony OUN, w szczególności depresji, jak również myśli i prób samobójczych. Ponadto, podczas leczenia interferonami a, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób takie jak wyobrażenia o popełnianiu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stan maniakalny, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o zaburzeniach psychicznych. W przypadku stwierdzenia takich objawów, lekarz prowadzący powinien rozważyć potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i ocenić wskazania do zastosowania odpowiednich środków leczniczych. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub ulegają nasileniu, lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania leku, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej. Jeśli leczenie produktem leczniczym u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na poważną chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, zindywidualizowanej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych. W przypadku planowania terapii skojarzonej lekiem z rybawiryną, należy zapoznać się również z ChPL dla rybawiryny. Wszyscy chorzy na przewlekłe WZW typu C przed włączeniem do badań klinicznych, mieli wykonaną biopsję, ale w pewnych przypadkach (np. chorzy zakażeni genotypem 2 lub 3) podjęcie leczenia jest możliwe bez potwierdzenia histologicznego. Przed rozpoczęciem leczenia decyzję o wykonaniu biopsji należy podejmować w odniesieniu do aktualnie obowiązujących zaleceń. U pacjentów z prawidłową aktywnością AlAT progresja włóknienia przebiega wolniej niż u pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT. Dlatego należy przed podjęciem decyzji o leczeniu rozważyć inne kryteria np. genotyp wirusa, wiek pacjenta, obecność pozawątrobowych manifestacji objawów, ryzyko przeniesienia zakażenia itp. Pegasys jest przeciwwskazany u niemowląt oraz małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego. U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zalecane jest wykonanie standardowego zestawu badań hematologicznych i biochemicznych. Poniższe wartości mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęcia leczenia: liczba płytek krwi ł90000/mm3; bezwzględna liczba neutrofilów ł1500/mm3; prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH i T4). Badania hematologiczne należy powtarzać po 2 i 4 tyg., a badania biochemiczne - w 4. tyg. leczenia. Dodatkowe badania należy wykonywać okresowo w trakcie całej terapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie leku wiązało się ze zmniejszeniem zarówno całkowitej liczby leukocytów jak i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) we krwi obwodowej, zazwyczaj w ciągu 1-szych 2 tyg. leczenia. Rzadko obserwowano dalsze zmniejszenie wymienionych parametrów po 8 tyg. leczenia. Zmniejszenie wartości ANC było odwracalne po redukcji dawki leku lub jego odstawieniu, większość pacjentów osiągała wartości mieszczące się w granicach normy w ciągu 8 tyg., a wszyscy pacjenci po około 16 tyg. osiągali wartości sprzed leczenia. W trakcie leczenia produktem leczniczym obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi; wartości te w okresie obserwacji po leczeniu, powracały do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. W niektórych przypadkach może okazać się konieczna modyfikacja dawki leku. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) obserwowano z częstością do 15% wśród pacjentów z przewlekłym WZW typu C w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym i rybawiryną. Częstość zależała od czasu trwania terapii i dawki rybawiryny. Ryzyko wystąpienia niedokrwistości jest większe w populacji kobiet. W razie podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami mogącymi hamować czynność szpiku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3-7 tyg. po podaniu peginterferonu i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. Ta mielotoksyczność była odwracalna w ciągu 4-6 tyg. po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego HCV z jednocześnie stosowaną azatiopryną i nie powracała po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków. Użycie produktu leczniczego w skojarzeniu z rybawiryną w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C u pacjentów z niepowodzeniem po wcześniejszej terapii nie było wystarczająco zbadane u pacjentów, którzy przerwali poprzednią terapię z powodu działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjęciu leczenia u tych pacjentów powinien brać pod uwagę ryzyko i korzyści płynące z ponownego leczenia. W trakcie podawania interferonów alfa, w tym leku, obserwowano zaburzenia czynności tarczycy lub nasilenie uprzednio istniejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stężenie TSH i T4. Leczenie produktem leczniczym można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych stosując odpowiednie leczenie farmakologiczne. W trakcie leczenia należy oznaczać stężenie TSH, w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zaburzenia czynności tarczycy. Podczas leczenia produktem obserwowano przypadki hipoglikemii, hiperglikemii i cukrzycy. Pacjenci z powyższymi stanami chorobowymi, które nie są odpowiednio kontrolowane przez leki, nie powinni rozpoczynać monoterapii lekiem lub skojarzonej terapii lekiem z rybawiryną. Pacjenci, u których te stany rozwiną się podczas leczenia i nie mogą być kontrolowane lekami, powinni odstawić produkt lub przerwać leczenie skojarzone produktem leczniczym z rybawiryną. W trakcie leczenia interferonem alfa, w tym produktem leczniczym, mogą wystąpić: nadciśnienie tętnicze, arytmie pochodzenia nadkomorowego, zastoinowa niewydolność serca, ból w klatce piersiowej i zawał serca. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u chorych z rozpoznaną wcześniej chorobą serca wykonać EKG. Należy czasowo lub całkowicie zaprzestać leczenia w przypadku pogorszenia się czynności układu krążenia. Wskazaniem do zmniejszenia dawki rybawiryny lub zaprzestania jej podawania chorym ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, może być także wystąpienie niedokrwistości. Leczenie przerwać należy u chorych, u których w trakcie terapii dojdzie do dekompensacji czynności wątroby. W trakcie leczenia produktem leczniczym obserwuje się zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowej, również u chorych z odpowiedzią wirusologiczną. Leczenie należy przerwać, jeżeli zwiększenie aktywności AlAT ma charakter postępujący i klinicznie istotny pomimo redukcji dawki lub jeśli towarzyszy mu zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej. W przewlekłym WZW typu B, w odróżnieniu od przewlekłego WZW typu C, nierzadko dochodzi do zaostrzenia przebiegu choroby w trakcie leczenia, charakteryzującego się przejściowym i potencjalnie istotnym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. W badaniach klinicznych nad stosowaniem leku u osób zakażonych wirusem HBV znacznym zwiększeniom aktywności transaminaz towarzyszyły łagodne zmiany innych wskaźników czynności wątroby, ale bez oznak dekompensacji tej czynności. W około połowie przypadków podwyższenia aktywności transaminaz do poziomu 10 x przewyższającego górną granicę normy zredukowano dawkę leku lub odstawiono lek do chwili normalizacji omawianego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczenie kontynuowano bez zmian. We wszystkich przypadkach zalecano częstsze kontrole czynności wątroby. W trakcie leczenia interferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażliwości (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja). W przypadku wystąpienia takich reakcji leczenie należy przerwać i natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Przerwania terapii nie wymagają przemijające wysypki skórne. U chorych otrzymujących produkty interferonu alfa obserwowano powstawanie antyprzeciwciał i zaburzeń autoimmunologicznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawami charakterystycznymi dla zaburzeń autoimmunologicznych powinni zostać poddani dokładnej ocenie; w tej grupie chorych rozważyć należy powtórnie korzyści i ryzyko kontynuacji terapii interferonem. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem były zgłaszane przypadki zespołu Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Ten zespół jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon i skóry. W przypadku podejrzenia zespółu VKH należy przerwać leczenie przeciwwirusowe i rozważyć terapię kortykosteroidami. Chociaż gorączka może być związana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebiegu leczenia interferonem, należy wykluczyć inne przyczyny utrzymywania się gorączki, w szczególności ciężkie infekcje (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), zwłaszcza u chorych z neutropenią,. Podczas leczenia alfa-interferonami, w tym produktem leczniczym, donoszono o ciężkich infekcjach (bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych) i posocznicy. W takim przypadku należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie zakażenia i rozważyć zakończenie terapii. Podczas leczenia produktem leczniczym donoszono w rzadkich przypadkach o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, „kłębków waty”, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą prowadzić do utraty widzenia. Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy chorzy powinni mieć wykonane badanie okulistyczne. Każdy chory zgłaszający osłabienie lub utratę wzroku musi mieć przeprowadzone właściwe i pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii lekiem chorzy ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. chorzy z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), powinni mieć wykonywane okresowo badanie okulistyczne. Leczenie produktem powinno zostać przerwane w przypadkach nasilenia się lub wystąpienia nowych zaburzeń wzroku. Podczas leczenia produktem obserwowano objawy płucne, takie jak duszność, nacieki w tkance płucnej, zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Leczenie należy przerwać w przypadku utrzymujących się nacieków w tkance płucnej, nacieków o niejasnym pochodzeniu lub zaburzonej czynności płuc. Leczenie interferonami alfa może wiązać się z zaostrzeniem przebiegu lub ujawnieniem się łuszczycy lub sarkoidozy. U chorych z łuszczycą lek stosować należy ostrożnie; w przypadku wystąpienia lub nasilenia się objawów łuszczycy rozważyć należy przerwanie terapii. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku z rybawiryną u pacjentów z przeszczepioną wątrobą i innymi narządami. Podczas leczenia produktem w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną zgłaszano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek. Należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie z interferonem i/lub rybawiryną, w szczególności z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności dla każdego produktu i ewentualną możliwością nasilenia toksyczności ze strony produktu leczniczego stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną. W badaniu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z lub bez rybawiryny, częstość występowania zapalenia trzustki i/lub kwasicy mleczanowej wynosiła 3% (12/398). U chorych ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których stosuje się intensywne leczenie antyretrowirusowe (HAART), może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Dlatego też w tej grupie chorych, w przypadku wprowadzania terapii lekiem i rybawiryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz ChPL dla rybawiryny). Chorzy z zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, u których stosuje się jednocześnie HAART oraz rybawirynę w skojarzeniu z interferonem, w tym z lekiem, mają także zwiększone ryzyko rozwoju niewyrównanej niewydolności wątroby i zgonu. Wartości wyjściowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby obejmują: podwyższony poziom bilirubiny, obniżone stężenie hemoglobiny, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddI). Jednoczesne podawanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości. Podczas leczenia, u pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w ty obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na ł7). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (hiperbilirubinemia pośrednia, zmniejszenie stężenia albumin) oraz niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby. Leczenie produktem należy natychmiast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynności wątroby. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 <200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4. U pacjentów otrzymujących lek w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i okołozębowe, które mogą prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczenia produktem leczniczym oraz rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby 2x/dobę i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto, u niektórych pacjentów mogą występować wymioty. W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupie pacjentów z HCV nieodpowiadających na leczenie i z różnym stopniem zwłóknienia wątroby, w czasie 3,5-letniej terapii lekiem w dawce 90 µg podawanym raz/tydz. w monoterapii nie obserwowano istotnego zmniejszenia odsetka zwłóknień lub związanych z tym klinicznie istotnych wydarzeń. Lek wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Chorzy, u których wystąpią zawroty głowy, dezorientacja, senność lub zmęczenie muszą być ostrzeżeni, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych.InterakcjeBadania dotyczące interakcji z innymi lekami zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowanie leku w dawce 180 µg raz/tydz. przez 4 tyg. nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że lek w warunkach in vivo nie wpływa na czynność izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie o 25% wartości AUC dla teofiliny, będącej wskaźnikiem aktywności izoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że lek jest inhibitorem właśnie tego izoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześnie lek i teofilinę należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy krwi i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Interakcje pomiędzy teofiliną i lekiem przejawiać się mogą najsilniej po upływie ponad 4 tyg. leczenia. W badaniu farmakokinetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali jednoczasowo leczenie podtrzymujące metadonem (mediana dawki 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz lekiem podskórnie w dawce 180 mcg raz/tydz. przez 4 tyg., średnie stężenia metadonu były 10-15 % wyższe w porównaniu z wartością na początku leczenia. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, niemniej jednak pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności metadonu. Szczególnie u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6-metylotioinozyny (6-MTIMP), który wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną. Należy unikać stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. W przypadkach, gdzie korzyści z podawania rybawiryny jednocześnie z azatiopryną uzasadniają potencjalne ryzyko, zaleca się ścisłą hematologiczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby rozpoznać objawy mielotoksyczności, kiedy będzie konieczne zakończenie leczenia tymi lekami. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych oznaczanych w trakcie głównych badań III fazy nie wykazały interakcji pomiędzy lekiem i lamiwudyną u pacjentów zakażonych wirusem HBV oraz lekiem i rybawiryną u pacjentów zakażonych wirusem HCV. W badaniu klinicznym dotyczącym terapii skojarzonej telbiwudyną w dawce 600 mg/dobę z pegylowanym interferonem alfa-2a w dawce 180 µg, podawanym w leczeniu HBV podskórnie raz/tydz., wykazano, iż ta skojarzona terapia związana jest ze zwiększonym ryzykiem powstania neuropatii obwodowej. Mechanizm tych zjawisk nie jest znany; zatem leczenie skojarzone telbiwudyny z innymi interferonami (pegylowanymi lub klasycznymi) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem. Ponadto korzyści z terapii skojarzonej telbiwudyny z interferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecnie nie są ustalone. Zatem, leczenie skojarzone lekiem z telbiwudyną jest przeciwwskazane. U 47 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, którzy ukończyli trwające 12 tyg. badanie farmakokinetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawiryny na procesy fosforyzacji wewnątrzkomórkowej niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyny i zydowudyny lub stawudyny), nie obserwowano oznak interakcji międzylekowych. Aczkolwiek, z powodu dużej różnorodności, przedział ufności był szeroki. Jednoczesne podawanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) nie wydaje się wpływać na ekspozycję osoczową rybawiryny. Jednoczesne podawanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawania rybawiryny i dydanozyny w warunkach in vitro, zwiększa się ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem, jak również obwodowej neuropatii, zapaleniu trzustki i objawowej kwasicy mleczanowej podczas stosowania rybawiryny. Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia stosowanego w terapii HIV, zgłaszano nasilenie niedokrwistości spowodowanej stosowaniem rybawiryny, pomimo że dokładny mechanizm pozostaje do wyjaśnienia. Równoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości. Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowania zydowudyny w schemacie ART, jeśli już został ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z niedokrwistością, wywołaną przez stosowanie zydowudyny, w wywiadzie.Ciąża i laktacjaBrak jest odpowiednich danych klinicznych dotyczących stosowania peginterferonu alfa-2a u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z interferonem alfa-2a na zwierzętach nie wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję, lecz potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Lek można stosować w ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy składniki leku przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na mogące potencjalnie wystąpić reakcje niepożądane u dzieci karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia piersią. Wykazano istotne działanie teratogenne i/lub embriotoksyczne u zwierząt poddanych działaniu rybawiryny. Rybawiryna jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży. W celu uniknięcia ciąży u kobiet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z rybawiryną, należy podjąć wszelkie środki ostrożności. Pacjentki mogące potencjalnie zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 4 m-ce po jego zakończeniu. Pacjenci lub ich partnerki muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 7 m-cy po jego zakończeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla rybawiryny.Działania niepożądaneObjawy niepożądane zgłaszane podczas monoterapii lekiem osób zakażonych wirusem HBV lub HCV lub w terapii skojarzonej z rybawiryną pacjentów zakażonych wirusem HCV w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażenia o etiologii grzybiczej, wirusowej i bakteryjnej; (niezbyt często) zapalenie płuc, zakażenie skóry; (rzadko) zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego; (nieznana) posocznica. Nowotwory łagodne i złośliwe: (niezbyt często) nowotwór wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) małopłytkowość, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych; (rzadko) pancytopenia; (bardzo rzadko) niedokrwistość aplastyczna; (nieznana) wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) sarkoidoza, zapalenie tarczycy; (rzadko) anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów; (bardzo rzadko) samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa; (nieznana) odrzucenie przeszczepu wątroby i nerek, choroba Vogt-Koyanagi-Harada. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; (niezbyt często) cukrzyca; (rzadko) cukrzycowa kwasica ketonowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) anoreksja; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) depresja, niepokój, bezsenność; (często) zaburzenia emocjonalne, zmiany nastroju, agresja, nerwowość, zmniejszenie popędu płciowego; (niezbyt często) myśli samobójcze, omamy; (rzadko) samobójstwa, zaburzenia psychotyczne; (nieznana) stan maniakalny, zaburzenia dwubiegunowe, myśli mordercze. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty, zaburzenia koncentracji; (często) zaburzenia pamięci, omdlenia, osłabienie, migrena, niedoczulica, przeczulica dotykowa, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku, koszmary nocne, senność; (niezbyt często) neuropatia obwodowa; (rzadko) śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego; (nieznana) niedokrwienie mózgu. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, ból oczu, zapalenie oczu, zeskórnienie spojówek; (niezbyt często) krwotok do siatkówki; (rzadko) neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia naczyniowe siatkówki, retinopatia, owrzodzenie rogówki; (bardzo rzadko) utrata widzenia; (nieznana) surowicze odwarstwienie siatkówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy, ból uszu; (niezbyt często) utrata słuchu. Zaburzenia serca: (często) tachykardia, kołatania serca, obrzęki obwodowe; (rzadko) zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, dławica, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nagłe zaczerwienienie; (niezbyt często) nadciśnienie; (rzadko) krwotok mózgowy, zapalenie naczyń; (nieznana) obwodowe niedokrwienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zapalenie nosogardzieli, przekrwienie zatok, przekrwienie śluzówki nosa, nieżyt nosa, ból gardła; (niezbyt często) sapanie; (rzadko) śródmiąższowe zapalenie płuc z zejściem śmiertelnym, zator tętnicy płucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, ból brzucha; (często) wymioty, niestrawność, utrudnienie połykania, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej; (niezbyt często) krwawienia z przewodu pokarmowego; (rzadko) wrzód trawienny, zapalenie trzustki; (nieznana) niedokrwienne zapalenie jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności wątroby; (rzadko) niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych, stłuszczenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, zapalenie skóry, świąd skóry, suchość skóry; (często) wysypka, wzmożone pocenie się, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, nocne poty; (bardzo rzadko) toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevens-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśni, bóle stawów; (często) ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie siły mięśniowej, bóle kości, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe, skurcze mięśni; (rzadko) zapalenie mięśni; (nieznana) rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) impotencja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, dreszcze, ból, osłabienie, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, drażliwość; (często) ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, uderzenia gorąca, wzmożone pragnienie. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała. Urazy i zatrucia: (rzadko) przedawkowanie leku. Leczenie produktem leczniczym wiązało się z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, podwyższenie stężenia bilirubiny, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemię, hipokalcemię, hipofosfatemię), hiperglikemię, hipoglikemię i zwiększenie stężenia trójglicerydów. Do 2% chorych leczonych produktem, zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej z rybawiryną, wymagało modyfikacji dawki lub odstawienia leku z powodu zwiększenia aktywności AlAT. Leczenie produktem leczniczym było związane ze zmniejszeniem wartości parametrów hematologicznych (leukopenia, neutropenia, limfopenia, trombocytopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny), które zazwyczaj ulegały poprawie po modyfikacji dawki i powracały do wartości sprzed leczenia po 4-8 tyg. po zakończeniu terapii. Umiarkowana (ANC w zakresie 0,749 - 0,5 x 109/l) oraz ciężka (ANC: <0,5 x 109/l) neutropenia wystąpiły odpowiednio u 24% (216/887) i 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tyg. leczenie skojarzone produktem leczniczym (180 µg) z rybawiryną (1000 lub 1200 mg). Do wytworzenia neutralizujących przeciwciał przeciwinterferonowych dochodziło u 1-5% chorych leczonych produktem leczniczym. Większą częstość występowania tego powikłania obserwowano u osób z przewlekłym WZW typu B. Jednak nie stwierdzono korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał i brakiem reakcji na leczenie w żadnej z omawianych chorób. Leczenie produktem leczniczym wiązało się z klinicznie istotnymi odchyleniami w wynikach badań czynności tarczycy, co wymagało podjęcia odpowiedniego leczenia. Częstość występowania tych zaburzeń wyniosła 4,9% w grupie chorych, u których stosowano leczenie skojarzone produktem leczniczym i rybawiryną (badanie NV15801) i była podobna do obserwowanej w przypadku leczenia innymi interferonami. Chociaż objawy hematologiczne, takie jak neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość występowały częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, większość z nich można było opanować poprzez modyfikację dawkowania lub stosowanie czynników wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześnie zakończyć leczenie. Obserwowano zmniejszenie ANC <500 kom/mm3 u 13% pacjentów otrzymujących lek w monoterapii oraz u 11% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Zmniejszenie liczby płytek krwi <50 000/mm3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących lek w monoterapii oraz 8% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) obserwowano u, odpowiednio, 7 i 14% pacjentów.PrzedawkowaniePodczas leczenia produktem leczniczym opisano przypadki przedawkowania leku po podaniu 2 dawek przez 2 kolejne dni (zamiast po przerwie tyg.) oraz podawania dawek codziennie przez tydz. (łącznie dawki 1260 µg w ciągu tyg.). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowania leku, nie wystąpiły nieoczekiwane, poważne lub uniemożliwiające dalsze leczenie zdarzenia niepożądane. Dawki do 540 µg/tydz. podawano w próbach klinicznych leczenia raka nerki, a dawki do 630 µg/tydz. - w przewlekłych białaczkach szpikowych. Obserwowanymi objawami toksyczności ograniczającymi dawkowanie były: zmęczenie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropenia i małopłytkowość - objawy charakterystyczne dla terapii interferonem.DziałaniePegylowana postać interferonu alfa-2a (produkt leczniczy) powstaje w wyniku sprzężenia cząsteczki interferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bis-monometoksyglikolu polietylenowego). Lek wykazuje w warunkach in vitro działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne typowe dla interferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bis-monometoksyglikolem polietylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawieniu 1 mola polimeru/mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi ok. 60000, z czego cząsteczka białkowa stanowi w przybliżeniu 20000.Skład1 amp.-strzyk. zawiera 135 µg lub 180 µg peginterferonu a-2a w 0,5 ml roztw. Moc roztw. świadczy o ilości interferonu a-2a w cząsteczce peginterferonu a-2a niepoddanego pegylacji. Substancja czynna, peginterferon a-2a, jest kowalencyjnie sprzężonym interferonem a-2a, wytwarzanym z użyciem technologii rekombinowanego DNA z Escherichia coli, z bis-monometoksyglikolem polietylenowym. Siła działania produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej.
Rx-z
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Komentarze
[ z 0]