WskazaniaRak jajnika: w chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika, paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cis-platyną lub karboplatyną pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. W chemioterapii drugiego rzutu raka jajnika, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka jajnika z przerzutami w przypadkach, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało sie nieskuteczne. Rak piersi: w leczeniu uzupełniającym, paklitaksel jest wskazany w leczeniu pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych po leczeniu antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Należy rozważyż zastosowanie leczenia uzupełniającego produktem leczniczym jako alternatywę do przedłużonego podawania leczenia skojarzonego antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania jako leczenie wstępne raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracyklinami u pacjentek, u których można zastosować leczenie antracyklinami, jak w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2) na poziomie 3+ oznaczonym metoda immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie. Produkt leczniczy jest wskazany w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentek, u których standardowe leczenie antracyklinami okazało sie nieskuteczne lub u pacjentek, które nie kwalifikują się do tego rodzaju leczenia. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cis-platyna jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP) u pacjentów, którzy nie kwalifikują sie do zabiegu chirurgicznego dającego szansę na wyleczenie i/lub do radioterapii. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS: paklitaksel wskazany jest w leczeniu pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposiego (MK) w przebiegu AIDS, u których uprzednie leczenie liposomalnymi postaciami antracyklin okazało sie nieskuteczne. Ograniczone dane potwierdzają skuteczność leku w tym wskazaniu. DawkowanieLek należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu środków cytotoksycznych. Przed rozpoczęciem stosowania paklitakselu, u wszystkich pacjentów, należy zastosować premedykację składającą się z: kortykosteroidu: deksametazonu 20 mg (8-20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposiego) doustnie na 12 i 6 h przed rozpoczęciem wlewu lub dożylnie na 30-60 min przed rozpoczęciem wlewu; leku przeciwhistaminowego: difenhydraminy 50 mg (lub inny lek przeciwhistaminowy) dożylnie na 30-60 min przed rozpoczęciem wlewu; antagonisty receptorów H2: cymetydyny 300 mg dożylnie lub ranitydyny 50 mg dożylnie na 30-60 min przed rozpoczęciem wlewu. Chemioterapia pierwszego rzutu raka jajnika. Chociaż obecnie prowadzone są badania nad innymi schematami dawkowania, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. W zależności od czasu trwania wlewu dożylnego, zaleca się stosowanie 2 dawek paklitakselu: dawka 175 mg/m2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 3 h, a następnie dawka 75 mg/m2 pc. cisplatyny, podawane co 3 tyg. lub paklitaksel w dawce 135 mg/m2 pc., podawany we wlewie dożylnym trwającym 24 h, z następowym podaniem cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tyg. przerwy między kursami chemioterapii. Chemioterapia II rzutu raka jajnika. Zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m2 pc., podawana we wlewie dożylnym trwającym 3 h, z zachowaniem 3-tyg. przerwy między kursami leczenia. Chemioterapia uzupełniająca raka piersi. Zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m2 pc., podawana przez 3 h, z zachowaniem 3-tyg. przerwy między kolejnymi 4 kursami leczenia, po leczeniu antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia I rzutu raka piersi. W skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.), paklitaksel należy podawać 24 h po doksorubicynie. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 h, z zachowaniem 3-tyg. przerwy między kolejnymi kursami leczenia. W skojarzeniu z trastuzumabem, zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 h, z zachowaniem 3-tyg. przerwy między kolejnymi kursami leczenia. Wlew paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek trastuzumabu, jeżeli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Chemioterapia II rzutu raka piersi. Zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 h, z zachowaniem 3-tyg. przerwy między kursami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP). Zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m2 pc. podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 h, a następnie dawka 80 mg/m2 pc. cisplatyny, z zachowaniem 3-tyg. przerwy między kolejnymi kursami leczenia. Leczenie mięsaka Kaposiego w przebiegu AIDS. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 h, co 2 tyg. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy podawać ponownie do czasu, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość ł1500/mm3 (ł1000/mm3 u pacjentów z MK), a liczba płytek krwi ł100 000/mm3 (ł75 000/mm3 u pacjentów z MK). U pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mm3 przez tydz. lub dłużej) lub ciężką neuropatią obwodową, w kolejnych kursach leczenia należy zmniejszyć dawkę leku o 20% (o 25% u pacjentów z MK). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane są niewystarczające do zalecenia zmiany dawkowania leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania leczenia paklitakselem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Produkt nie jest zalecany do stosowania u dzieci <18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.PrzeciwwskazaniaProdukt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką nadwrażliwością na paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, zwłaszcza na polioksyetylowany olej rycynowy. Paklitaksel jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią i nie należy go podawać pacjentom, u których wyjściowa liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1500/mm3 (< 1000/mm3 u pacjentów z MK). Paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z MK, jeśli jednocześnie występują u nich poważne i niepoddające się leczeniu zakażenia.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPaklitaksel powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii lekami przeciwnowotworowymi. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu pomocniczego. Przed podaniem leku pacjenci powinni otrzymać kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2. W przypadku leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i niedociśnieniem tętniczym wymagającym leczenia, obrzękiem naczynioruchowym oraz uogólnioną pokrzywką występowały u < 1% pacjentów, którym podawano paklitaksel po właściwej premedykacji. Reakcje te są prawdopodobnie związane z uwalnianiem histaminy. W razie wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać wlew paklitakselu, wdrożyć leczenie objawowe i nie podawać ponownie produktu leczniczego pacjentowi. Zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku (głównie neutropenia) jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę paklitakselu. Należy regularnie wykonywać badania morfologii krwi. Leczenia nie należy powtarzać do czasu, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość ł1500/mm3 (ł1000/mm3 u pacjentów z MK), a liczba płytek krwi wartość ł100 000/mm3 (ł75 000/mm3 u pacjentów z MK). W badaniach klinicznych u pacjentów z MK większość chorych otrzymywała czynnik stymulujący wzrost granulocytów (G-CSF). Pacjenci z zaburzeniami wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko działania toksycznego, zwłaszcza zahamowanie czynności szpiku kostnego 3-4 stopnia. Brak jest dowodów na to, ze toksyczność paklitakselu nasila się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano paklitaksel w 3-h wlewie dożylnym. Jeśli paklitaksel jest podawany w dłuższym wlewie dożylnym, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić nasilenie zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występuje ciężkie zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego. Brak jest wystarczających danych w celu zalecenia zmiany dawkowania leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest dostępnych danych dotyczących pacjentów z wyjściową ciężką cholestazą. Nie wolno stosować leczenia paklitakselem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia układu przewodzącego serca po podaniu paklitakselu w monoterapii opisywano rzadko. W razie wystąpienia znacznych zaburzeń układu przewodzącego serca podczas podawania paklitakselu, należy zastosować odpowiednie leczenie i prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca podczas kolejnych kursów leczenia. Podczas podawania paklitakselu obserwowano występowanie niedociśnienia, nadciśnienia tętniczego krwi oraz bradykardii. Zazwyczaj nie ma objawów i pacjenci nie wymagają leczenia. Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, w szczególności podczas pierwszej godziny podawania paklitakselu we wlewie. Ciężkie zaburzenia czynności układu krążenia obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc niż u pacjentek z rakiem piersi i jajnika. Opisano pojedynczy przypadek niewydolności serca spowodowany podaniem paklitakselu u pacjenta włączonego do badania klinicznego z oceną skuteczności leku u pacjentów z MK w przebiegu AIDS. Należy monitorować czynność serca w początkowej fazie leczenia raka piersi z przerzutami paklitakselem w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem. Jeśli pacjentki kwalifikuje się do stosowania paklitakselu w takim schemacie leczenia, przed rozpoczęciem terapii należy zebrać dokładny wywiad pod kątem oceny serca, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać elektrokardiogram, echokardiogram i/lub wentrykulografię izotopową (MUGA). Podczas leczenia (np. co 3 miesiące) należy monitorować czynność serca. Przed podjęciem decyzji dotyczącej częstości oceny czynności komór serca monitorowanie może pomóc zidentyfikować pacjentów z zaburzeniami czynności serca, a lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić dawkę skumulowaną (mg/m2) podanej antracykliny. Jeśli wyniki badań czynnościowych serca wykazują pogorszenie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz powinien uważnie ocenić korzyści kliniczne wynikające z dalszego leczenia w aspekcie możliwego uszkodzenia serca, w tym nieodwracalnego. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej monitorować czynność serca (np. co 1-2 kursy leczenia). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz ChPL leku Herceptin® lub doksorubicyny. Pomimo, że po podaniu paklitakselu neuropatia obwodowa występuje często, ciężkie objawy występują rzadko. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu w kolejnych kursach terapii paklitakselem o 20% (o 25% u pacjentów z MK). W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i w leczeniu pierwszego rzutu pacjentek z rakiem jajnika, stosowanie paklitakselu w 3-h wlewie dożylnym w skojarzeniu z cisplatyną powodowało zwiększenie częstości występowania objawów ciężkiego działania neurotoksycznego w porównaniu do stosowania paklitakselu i cyklofosfamidu w monoterapii po leczeniu cisplatyną. Należy zachować szczególną ostrożność, aby unikać dotętniczego podania paklitakselu, ponieważ w badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na zwierzętach po podaniu dotętniczym stwierdzano ciężkie odczyny tkankowe. Paklitaksel, w skojarzeniu z napromienianiem tkanki płucnej, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc. Z uwagi na to, że produkt leczniczy, konc. do sporządzania roztw. do inf. zawiera alkohol etylowy bezwodny (391 mg/ml), należy uwzględnić możliwość wpływu alkoholu na OUN i inne skutki jego działania. Produkt leczniczy, konc. do sporządzania roztw. do inf. zawiera polioksylowany olej rycynowy 35 , który może wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości. Przypadki występowania rzekomobłoniastego zapalenia jelit zgłaszano rzadko, w tym również u pacjentów, którzy nie byli jednocześnie poddani leczeniu antybiotykami. Taką reakcję należy rozważyć w diagnostyce różnicowej przypadków ciężkiej lub przewlekłej biegunki występującej w trakcie leczenia lub bezpośrednio po leczeniu paklitakselem. U pacjentów z MK rzadko dochodzi do ciężkiego zapalenia błon śluzowych. Jeśli wystąpi ciężka reakcja, należy zmniejszyć dawkę paklitakselu o 25%. Wykazano teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne działanie paklitakselu w wielu modelach eksperymentalnych. Z tego względu kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Antykoncepcja hormonalna jest przeciwwskazana w przypadku guzów z dodatnimi receptorami hormonalnymi. Paklitaksel nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak podkreślić, że lek zawiera alkohol. Zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeW chemioterapii 1-go rzutu raka jajnika zaleca się zastosowanie schematu podawania paklitakselu przed podaniem cisplatyny. Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, profil bezpieczeństwa paklitakselu jest taki sam, jak w przypadku podania leku w monoterapii. W przypadku podawania paklitakselu po cisplatynie u pacjentów dochodziło do silniejszego zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszenia klirensu paklitakselu o 20%. U pacjentek z nowotworami narządów płciowych leczonych paklitakselem i cisplatyną, w porównaniu do pacjentek leczonych tylko cisplatyną, ryzyko wystąpienia niewydolności nerek może być zwiększone. Wydalanie doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może ulec zmniejszeniu w przypadku, gdy paklitaksel i doksorubicyna są podawane w krótkim odstępie czasu. Dlatego też paklitaksel w leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami należy podawać 24 h po doksorubicynie. Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną ścieżką metabolizmu paklitakselu u ludzi jest metabolizm, w którym w przekształceniu paklitakselu do 6a-hydroksypaklitakselu pośredniczy CYP2C8. Równoczesne podawanie pacjentom ketokonazolu, znanego potencjalnego inhibitora CYP3A4, nie hamuje wydalania paklitakselu, dlatego oba produkty lecznicze mogą być podawane w tym samym czasie bez potrzeby dostosowania dawkowania. Dalsze dane dotyczące możliwych interakcji paklitakselu z innymi substancjami i/lub inhibitorami izoenzymu CYP3A4 są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania paklitakselu ze znanymi inhibitorami (np. erytromycyną, fluoksetyną, gemfibrozylem) lub aktywatorami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, efawirenzem, newirapiną) CYP2C8 lub CYP3A4. Zastosowanie premedykacji cymetydyną nie ma wpływu na klirens paklitakselu. Z badań przeprowadzonych u pacjentów z MK, którym podawano jednocześnie wiele innych produktów leczniczych wynika, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu może być znacząco zmniejszony podczas jednoczesnego stosowania nelfinawiru i rytonawiru, natomiast stosowanie indynawiru nie wpływa na klirens leku. Brak jest wystarczających informacji dotyczących interakcji z innymi inhibitorami proteazy. W związku z powyższym, u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory proteazy, paklitaksel należy stosować z ostrożnością.Ciąża i laktacjaIstnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania paklitakselu u kobiet w okresie ciąży. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embriotoksyczne i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel może powodować uszkodzenie płodu, gdy stosuje się go u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba, że jest bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 6 miesięcy po okresie leczenia produktem leczniczym. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni paklitakselem nie planowali mieć dzieci w trakcie oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie paklitakselu do mleka matki. Podczas leczenia produktem leczniczym należy przerwać karmienie piersią. Paklitaksel wywiera szkodliwy wpływ na płodność u samców szczurów. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Mężczyźni leczeni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem paklitakselem, z uwagi na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności.Działania niepożądaneJeśli nie podano inaczej, częstość i nasilenie działań niepożądanych opisanych poniżej dotyczy 812 pacjentów z badań klinicznych, z guzami litymi, leczonymi paklitakselem w monoterapii. W związku z tym, że populacja osób z MK jest bardzo szczególna, specjalny punkt przygotowany w oparciu o dane z badań klinicznych, obejmujących 107 pacjentów, znajduje się na końcu tego punktu. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zbliżone u pacjentów poddanych leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuc z zastosowaniem paklitakselu. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było zależne od wieku. Ciężkie reakcje nadwrażliwości zagrażające życiu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (< 1%). Reakcje nadwrażliwości o łagodnym charakterze wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich kursów leczenia). Reakcje tego typu, obejmujące głównie uderzenia gorąca i wysypkę, nie wymagały leczenia ani nie powodowały przerwania leczenia paklitakselem. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należało zahamowanie czynności szpiku kostnego. Ciężka neutropenia (< 500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z występowaniem epizodów gorączki. Jedynie u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała ł7 dni. Małopłytkowość odnotowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów, co najmniej raz w czasie trwania całego badania, liczba płytek zmniejszyła się do najmniejszej wartości <50 000/mm3. Niedokrwistość obserwowano u 64 % pacjentów, jednak miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny <5 mmol/l) tylko u 6% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowych stężeń hemoglobiny. Neurotoksyczność, głównie w postaci neuropatii obwodowej, występuje, jak się wydaje, częściej i ma cięższy przebieg po zastosowaniu dawki 175 mg/m2 pc. podawanej w 3-h wlewie (w 85% działania neurotoksyczne, a w 15% o ciężkim przebiegu) niż po zastosowaniu dawki 135 mg/m2 pc. podawanej w 24-h wlewie (neuropatia obwodowa w 25%, ciężkiego stopnia w 3%), jeśli paklitaksel podawano w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-h wlewie, po czym cisplatynę, stwierdza się wyraźny wzrost częstości występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może występować już po 1-szym kursie leczenia, a następnie ulegać nasileniu w miarę zwiększania ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach leczenie paklitakselem zostało przerwane z powodu neuropatii obwodowej. Objawy czuciowe zwykle zmniejszają się lub ustępują w okresie kilku m-cy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Występujące neuropatie, będące wynikiem wcześniejszego leczenia nie stanowią przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% pacjentów miał ciężki przebieg. Reakcje w miejscu podania występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do wystąpienia miejscowego obrzęku, bolesności, rumienia i stwardnienia; sporadycznie, wynaczynienie może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej. Zgłaszano przypadki oddzielania się skóry martwiczej i/lub złuszczania się skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Mogą występować zmiany barwy skóry. Sporadycznie w miejscu poprzedniego podania paklitakselu z wynaczynieniem, następowały nawroty skórnych objawów miejscowych po podaniu kolejnych dawek leku w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znany specyficzny sposób postępowania po podaniu do przestrzeni pozanaczyniowej. W niektórych przypadkach podczas długotrwałego wlewu lub po tygodniu lub 10 dniach od podania leku obserwowano wystąpienie reakcji w miejscu wstrzyk. Poniżej podano częstość występowania działań niepożądanych, które występowały u pacjentów z przerzutami (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych), po podaniu paklitakselu stosowanego w monoterapii, podawanego w 3-h wlewie oraz zgłoszonych po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia (głównie zakażenia dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), zgłoszono przypadki kończące się zgonem; (niezbyt często) wstrząs septyczny; (rzadko) posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zahamowanie czynności szpiku, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie; (rzadko) gorączka neutropeniczna; (bardzo rzadko) ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny; (nieznana) rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie nasilone uderzenia gorąca i wysypka); (niezbyt często) ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się i nadciśnienie); (rzadko) reakcje anafilaktyczne; (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko) jadłowstręt; (nieznana) zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (bardzo rzadko) splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neurotoksyczność (głównie: neuropatia obwodowa); (rzadko) neuropatia ruchowa (osłabienie w części dystalnej kończyn); (bardzo rzadko) napady drgawek typu grand mal, neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności porażennej jelit i hipotonii ortostatycznej), encefalopatia, napady drgawkowe, zawroty głowy, ataksja, ból głowy. Zaburzenia oka: (bardzo rzadko) zaburzenia nerwu wzrokowego i/lub widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów leczonych dawkami leku większymi niż zalecane; (nieznana) obrzęk plamki, fotopsja, zmętnienie ciała szklistego. Zaburzenia ucha i błędnika: (bardzo rzadko) utrata słuchu, ototoksyczność, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca: (często) bradykardia; (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym serca; (rzadko) niewydolność serca; (bardzo rzadko) migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie tętnicze; (niezbyt często) zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył; (bardzo rzadko) wstrząs; (nieznana) zapalenie żyły. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) niewydolność oddechowa, zator płucny, zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, duszność, naciek opłucnej; (bardzo rzadko) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zapalenie błon śluzowych; (rzadko) niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki; (bardzo rzadko) zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis), wodobrzusze, zapalenie przełyku, zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu przypadkach zgłoszono przypadki zgonu). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często: łysienie; (często) przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry; (rzadko) świąd, wysypka, rumień; (bardzo rzadko) zespół Stevens i Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokci od łożyska (pacjenci w trakcie leczenia powinni stosować przeciwsłoneczny krem ochronny do rąk oraz stóp); (nieznana) twardzina skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów i mięśni; (nieznana) toczeń rumieniowaty układowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) reakcje w miejscu podania (w tym miejscowy obrzęk, ból, rumień, stwardnienie, w sporadycznych przypadkach wynaczynienie może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej, zwłóknienia skóry i martwicy skóry); (rzadko) gorączka, odwodnienie, osłabienie, obrzęki i złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (często znaczne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i fosfatazy zasadowej; (niezbyt często) znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny; (rzadko) zwiększenie stężenia kreatyniny. U pacjentek z rakiem piersi otrzymujących paklitaksel jako leczenie uzupełniające po podaniu AC (antracyklina z cyklofosfamidem), w porównaniu do pacjentek leczonych tylko AC, częściej występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i/lub mięśni, niedokrwistość, zakażenia, gorączka, nudności i/lub wymioty oraz biegunka. Niemniej jednak, częstość występowania tych działań niepożądanych jest podobna, jak w przypadku stosowania paklitakselu w monoterapii, tak jak przedstawiono powyżej. Poniższe dane dotyczą 2 dużych badań klinicznych, podczas których stosowano paklitaksel jako leczenie 1-go rzutu u pacjentek z rakiem jajnika (paklitaksel + cisplatyna: ponad 1050 pacjentek); 2 badań III fazy, podczas których stosowano leczenie 1-go rzutu w przypadkach raka piersi z przerzutami: w tym w jednym z badań stosowano paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna: 267 pacjentek), w drugim badaniu - paklitaksel w skojarzeniu z trastuzumabem (zaplanowana analiza w podgrupach, paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) oraz 2 badań III fazy u pacjentów z zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuc (paklitaksel + cisplatyna: ponad 360 pacjentów). W przypadku zastosowania paklitakselu w chemioterapii 1-go rzutu raka jajnika, podawanego w 3-h wlewie, działania neurotoksyczne, bóle mięśni i/lub stawów oraz reakcje uczuleniowe notowano częściej u pacjentek otrzymujących paklitaksel z następującym po tym podaniem cisplatyny, niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Zahamowanie czynności szpiku kostnego występowało, jak się wydaje, rzadziej i miało łagodniejszy przebieg w przypadku stosowania paklitakselu w 3-h wlewie z następującym po tym podaniem cisplatyny, niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem i cisplatyną. W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, którym podawano paklitaksel (220 mg/m2 pc.) w 3-h wlewie dożylnym 24 h po podaniu doksorubicyny (50 mg/m2 pc.), w porównaniu do standardowego leczenia w schemacie FAC (5-FU 500 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., cyklofosfamid 500 mg/m2 pc.), następujące działania niepożądane występowały częściej i miały cięższy przebieg: neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i/lub mięśni, osłabienie, gorączka i biegunka. Nudności i wymioty występowały rzadziej, a ich przebieg był łagodniejszy po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m2 pc.) i doksorubicyną (50 mg/m2 pc.), w porównaniu do standardowego schematu FAC. Zastosowanie kortykosteroidów w premedykacji mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania i nasilenia nudności i wymiotów w ramieniu otrzymującym leczenie skojarzone paklitakselem i doksorubicyną. Następujące działania niepożądane (niezależnie od związku obserwowanych objawów z paklitakselem lub trastuzumabem) odnotowano częściej w trakcie leczenia pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami, z zastosowaniem 3-h wlewu paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem, niż w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27%), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30%), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienia z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), katar (22% wobec 5%), stan zapalny zatok (21% wobec 7%), reakcja w miejscu podania (7% wobec 1%). Część różnic częstości występowania może wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania kursów leczenia skojarzonego paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu do czasu podawania paklitakselu w monoterapii. Ciężkie zdarzenia zgłaszano z podobną częstością zarówno w przypadku skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem, jak i podczas podawania paklitakselu w monoterapii. Jeśli doksorubicynę podawano w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u 15% pacjentów obserwowano zaburzenia kurczliwości serca (ł20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory), w porównaniu do standardowego schematu FAC, kiedy częstość występowania tego zaburzenia wynosiła 10%. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u < 1% pacjentów otrzymujących paklitaksel i doksorubicynę, jak i standardowy schemat FAC. Podawanie paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów, których wcześniej leczono antracyklinami, powodowało zwiększenie częstości oraz stopnia nasilenia niewydolności serca w porównaniu do pacjentów leczonych paklitakselem w monoterapii (ang. NYHA klasa I/II - 10% wobec 0%; NYHA klasa III/IV 2% wobec 1%). Rzadko opisywano zgony (patrz ChPL dotycząca trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem rzadkich zgonów, uzyskiwano odpowiedź na właściwe leczenie. Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem. Podczas badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów z rozpoznaniem MK w przebiegu AIDS, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, za wyjątkiem zaburzeń układu krwiotwórczego oraz działań niepożądanych dotyczących wątroby, była porównywalna do częstości występowania oraz nasilenia działań niepożądanych występujących podczas podawania paklitakselu w monoterapii innych guzów litych. Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku jest głównym czynnikiem toksycznym ograniczającym dawkę leku. Najważniejszym rodzajem hematologicznego działania toksycznego jest neutropenia. Podczas 1-go kursu leczenia ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 20% pacjentów. Podczas całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. U 41% pacjentów neutropenia trwała >7 dni, a u 8% pacjentów przez 30-35 dni. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustępowała ona po 35 dniach. Neutropenia o 4 stopniu nasilenia trwająca ł7 dni występowała w 22% przypadków. Gorączka neutropeniczna związana z podaniem paklitakselu występowała u 14% pacjentów i w 1,3% kursów leczenia. W trzech przypadkach podczas podawania paklitakselu opisano występowanie posocznicy (2,8%) zakończonej zgonem pacjenta. Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów a w 9% przypadków miała ona ciężki przebieg (<50 000 komórek/mm3). Jedynie u 14% pacjentów nastąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi <75 000 komórek/mm3, co najmniej raz w czasie trwania leczenia. Krwotoki związane z podaniem paklitakselu występowały u mniej niż 3% pacjentów i były miejscowe. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów a u 10% pacjentów miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny <8 g/dl). Transfuzja krwinek czerwonych była konieczna u 21% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: wśród pacjentów (>50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% fosfatazy zasadowej a u 44% - AST. Ciężkie zaburzenia wartości wymienionych parametrów opisano w 1% przypadków.PrzedawkowanieNie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania paklitakselu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy działania toksycznego, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, neurotoksyczność obwodową i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci może być związane z ostrą toksycznością etanolu.DziałaniePaklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który sprzyja powstawaniu mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule przez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja powoduje zahamowanie prawidłowej, dynamicznej reorganizacji siatki mikrotubuli, która jest niezbędna dla podstawowych czynności komórek związanych z podziałem mitotycznym i interfazą. Ponadto, paklitaksel powoduje powstawanie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli w trakcie cyklu komórkowego oraz wielu gwiazd mikrotubularnych w trakcie mitozy.Skład1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu.
Lz
Lz
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]