WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. IPF). Produkt leczniczy jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. ILD) o fenotypie postępującym. Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. SSc-ILD).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie rozpoznawania i leczenia IPF. Zalecana dawka nintedanibuto 150 mg 2x/dobę, podawane w przybliżeniu w 12-h odstępach. Dawka 100 mg 2x/dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg 2x/dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maks. dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki. Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego, oprócz stosowanego leczenia objawowego może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia. Leczenie produktem leczniczym można wznowić w pełnej dawce (150 mg 2x/dobę) lub zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę). Jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg 2x/dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem. W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT do poziomu >3x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg 2x/dobę). Pacjenci w podeszłym wieku (ł65lat). U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku ł75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych. Zaburzenie czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <30ml/min). Zaburzenie czynności wątroby. Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/ze stolcem(>90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh). Zalecana dawka produktu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) wynosi 100 mg 2x/dobę, w przybliżeniu co 12 h. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiKaps. powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kaps. nie należy otwierać ani kruszyć.PrzeciwwskazaniaCiąża. Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW badaniach klinicznych biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit. U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie 1-szych 3 m-cy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu 1-szych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; biegunka może wymagać zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Leczenie produktem można wznowić w zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę) lub pełnej dawce (150 mg 2x/dobę). W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem. Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę) lub pełnej dawce (150 mg 2x/dobę). W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem takich pacjentów. Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu. Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu 1-szych 3 m-cy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w 1-szym m-cu leczenia produktem. Następnie w trakcie 2 kolejnych m-cy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), g-glutamylotransferaza (GGT)) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym można ponownie rozpocząć w pełnej dawce (150 mg 2x/dobę) lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki. Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z małą mc. (<65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia. Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej produkt leczniczy w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej produkt i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. W badaniach klinicznych częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Podawanie produktu może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy Ł2 l/min/m2 lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy leczyć produktem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu. Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu. Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc. U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję. Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem.InterakcjeNintedanib jest substratem P-gp. W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmax. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmax podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania produktu. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu.Ciąża i laktacjaNintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i/lub biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję. Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży, a przed rozpoczęciem leczenia produktem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (Ł0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maks. zalecaną dawką u ludzi (MRHD) wynoszącą 150 mg 2x/dobę.Działania niepożądaneW badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie mc. i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Idiopatyczne włóknienie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) małopłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie mc., zmniejszone łaknienie; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie; (niezbyt często) nadciśnienie; (nieznana) tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, bóle brzucha; (często) wymioty; (niezbyt często) zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (często) zwiększenie aktywności AlAT/AspAT, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy (GGT); (niezbyt często) polekowe uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) świąd, łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) białkomocz; (nieznana) niewydolność nerek. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Inne przewlekłe, przebiegające z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) małopłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (często) zmniejszenie mc.; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie, nadciśnienie; (nieznana) tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, bóle brzucha, wymioty; (niezbyt często) zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności AlAT; (często) polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; (niezbyt często) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) świąd, łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) białkomocz; (nieznana) niewydolność nerek. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) małopłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszone łaknienie, zmniejszenie mc.; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia serca: (nieznana) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie, nadciśnienie; (nieznana) tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, bóle brzucha, wymioty; (niezbyt często) zapalenie okrężnicy; (nieznana) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (często) zwiększenie aktywności AlAT/AspAT, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP); (niezbyt często) polekowe uszkodzenie wątroby; (nieznana) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, świąd; (nieznana) łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. W badaniach klinicznych biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz 1-szy w ciągu 1-szych 3 m-cy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia - szczegóły, patrz ChPL. W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych produktem w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych produktem w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych produktem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych produktem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i OUN, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego. W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej produkt w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia.PrzedawkowanieNie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu. U 2 pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maks. 600 mg 2x/dobę przez maks. 8 dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS 1 pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg/dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.DziałanieNintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) a i b, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.Skład1 kaps. miękka zawiera 100 mg lub 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
DziurawiecNie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
Komentarze
[ z 0]