WskazaniaLeczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX).DawkowanieLeczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Pacjenci wcześniej nieleczeni. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania produktu u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Monitorowanie leczenia. W trakcie leczenia podawaną dawkę oraz częstość inf. należy określać za pomocą odpowiedniego oznaczania poziomów czynnika IX. Odpowiedź na czynnik IX może różnić się u poszczególnych pacjentów, co może wyrażać się różnym T0,5 oraz poziomem odzysku. Dawka na podstawie mc. może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. Zwłaszcza w przypadku większych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest bardzo dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez oznaczanie wskaźników krzepnięcia (aktywność osoczowa czynnika IX). Dawka oraz długość trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia niedoboru czynnika IX, miejsca i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Liczba jednostek podawanego czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnych z obowiązującym standardem dla produktów czynnika IX, zatwierdzonym przez WHO. Aktywność czynnika IX w osoczu jest wyrażona albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. zgodnie z międzynarodowym standardem dla czynnika IX w osoczu. 1 j.m. aktywności czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie doraźne. Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX jest oparte na doświadczeniach empirycznych dowodzących, iż 1 j.m. czynnika IX/kg mc. podwyższa aktywność osoczowego czynnika IX o 1% normalnej aktywności. Wymagana dawka jest obliczana przy pomocy następującego wzoru: wymagana liczba jednostek = mc. (kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,8 Ilość, jaka powinna być podana oraz częstość podawania leku powinny być zawsze uzależnione od skuteczności klinicznej u indywidualnego pacjenta. W następujących przypadkach krwawień aktywność czynnika IX nie powinna obniżać się poniżej podanego poziomu aktywności osoczowej (w % wartości normalnych) w danym okresie. Krwawienie. Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej: wymagany poziom czynnika IX wynosi 20-40% normy, wlew należy powtarzać co 24 h, co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: 30-60% normy, wlewy powtarzać co 24 h przez 3-4 dni lub dłużej, aż do momentu ustąpienia bólu i powrotu czynności. Krwawienia zagrażające życiu: 60-100% normy, wlewy powtarzać co 8-24 h, aż do ustąpienia zagrożenia. Operacje. Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30-60% normy co 24 h, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany. Poważny zabieg chirurgiczny: 80-100 % normy (przed i po operacji), wlewy powtarzać co 8-24 h, aż do momentu odpowiedniego zagojenia się rany, następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30-60%. Profilaktyka. W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B powinno podawać się czynnik IX w dawce 20-40 j.m./kg mc. w odstępach 3-4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów młodszych, niezbędne może być podawanie leku w krótszych odstępach czasu lub też w większych dawkach. Inf. ciągła. Do chwili obecnej nie ma wystarczających danych na temat zastosowania ciągłej inf. produktu podczas zabiegów operacyjnych. Dzieci i młodzież. W badaniu przeprowadzonym u 25 dzieci <6 rż., mediana dawki dziennej była podobna do tej stosowanej w profilaktyce i leczeniu krwawień, tj. 35-40 j.m./kg mc.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Występowanie małopłytkowości na skutek reakcji alergicznej po zastosowaniu heparyny (HIT typu II).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW przypadku produktu leczniczego możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera ilości śladowe innych białek niż czynnik IX i heparyna. Należy poinformować pacjenta, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi i anafilaksja. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie medyczne w terapii wstrząsu. Po powtarzanym leczeniu z zastosowaniem produktów czynnika IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem rozwoju przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika IX, które powinny być oznaczone w jednostkach Bethesda (BU), używając odpowiedniego testu biologicznego. W literaturze występowały doniesienia wykazujące korelację pomiędzy występowaniem inhibitorów czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego też pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni być poddani testom na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż pacjenci, u których występuje inhibitor czynnika IX, mogą być obciążeni większym ryzykiem anafilaksji prowokowanej poprzez czynnik IX. Z powodu istnienia ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych przy podawaniu produktów czynnika IX początkowe podawanie czynnika IX powinno być przeprowadzone, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego, pod należytym nadzorem medycznym, w miejscu, gdzie można zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w razie wystąpienia reakcji alergicznych. Z powodu istnienia potencjalnego ryzyka wystąpienia powikłań zatorowozakrzepowych należy rozpocząć odpowiedni nadzór kliniczny w przypadku podawania produktu pacjentom z chorobami wątroby, w okresie pooperacyjnym, noworodkom, lub też pacjentom z ryzykiem wystąpienia epizodu zakrzepowego lub zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia przy pomocy odpowiednich testów biologicznych. W każdej z wymienionych sytuacji należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowymi, terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Jeżeli wymagane jest stosowanie systemu centralnego dostępu naczyniowego (ang. central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii oraz zakrzepicy w miejscu umieszczenia cewnika. Standardowe metody zapobiegania infekcjom wynikającym z leczenia produktami leczniczymi uzyskanymi z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badanie indywidualnych donacji oraz puli osocza na obecność swoistych markerów infekcji, oraz włączanie do procesu wytwarzania skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo to, w przypadku podawania produktów leczniczych uzyskanych z ludzkiej krwi lub osocza, możliwość przeniesienia czynnika infekcyjnego nie może być całkowicie wyeliminowana. Dotyczy to nieznanych lub nowych wirusów a także innych patogenów. Metody te wydają się być skuteczne wobec wirusów otoczkowych takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) i bezotoczkowy wirus zapalenia wątroby typu A (HAV). Zastosowane metody mogą mieć ograniczoną skuteczność w stosunku do wirusów bezotoczkowych takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być groźne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) oraz u pacjentów z niedoborami odporności i z nasiloną erytropoezą (np. w niedokrwistości hemolitycznej). Zaleca się odpowiednie szczepienia (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymującym koncentraty czynnika IX pochodzącego z osocza. Zdecydowanie zaleca się, by za każdym razem, gdy podawany jest pacjentowi zapisać nazwę i numer serii produktu, aby móc powiązać pacjenta z daną serią produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera do 3 mmol (lub 69 mg) sodu w jednej fiolce produktu 500, 500 j.m. i do 6 mmol (lub 138 mg) sodu w jednej fiolce produktu 1000, 1000 j.m. na dawkę. Należy uwzględnić to u pacjentów na diecie z ograniczeniem sodu. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci. Preparat nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeNie odnotowano przypadków interakcji produktów zawierających ludzki IX czynnik krzepnięcia z innymi produktami leczniczymi.Ciąża i laktacjaNie przeprowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Nie ma doświadczenia w stosowaniu czynnika IX podczas ciąży i karmienia piersią ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet. Dlatego czynnik IX powinien być stosowany podczas ciąży i karmienia piersią, tylko gdy jest to ściśle wskazane.Działania niepożądaneNadwrażliwość lub reakcje alergiczne (które objawiać się mogą w postaci obrzęku naczynioruchowego, uczucia pieczenia i parzącego bólu w miejscu infuzji, dreszczy, zaczerwienienia, uogólnionej pokrzywki, bólu głowy, wysypki, spadku ciśnienia, letargu, nudności, niepokoju, tachykardii, uczucia ucisku w klatce piersiowej, uczucia mrowienia, wymiotów, świszczącego oddechu) obserwowane były rzadko u pacjentów leczonych produktami zawierającymi czynnik IX. W niektórych przypadkach reakcje te prowadziły do ciężkiej reakcji anafilaktycznej i były ściśle związane w czasie z rozwojem inhibitorów czynnika IX. Notowano przypadki zespołu nerczycowego będącego następstwem próby indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i z reakcjami alergicznymi w wywiadzie. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. U pacjentów z hemofilią B może dochodzić do powstawania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika IX. Pojawienia się inhibitorów objawia się zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach należy skontaktować się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 25 dzieci z hemofilią B, wśród których było 6 pacjentów wcześniej nieleczonych z medianą dni leczenia produktem leczniczym wynoszącą 38 (przedział 8-90). Wyjściowy poziom inhibitora czynnika IX u wszystkich pacjentów był poniżej 0,4 BU. Nie obserwowano powstawania inhibitorów w trakcie badania. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, o podwyższonym ryzyku dla produktów leczniczych o niskiej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej. Stosowanie produktów czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z wystąpieniem takich reakcji niepożądanych. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) nadwrażliwość; (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu naczyniowego: (bardzo rzadko) zdarzenie zatorowozakrzepowe. Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego: (bardzo rzadko) zespół nefrotyczny. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: (bardzo rzadko) małopłytkowość zależna od heparyny gorączka. Badania diagnostyczne: (bardzo rzadko) obecne przeciwciała przeciwko czynnikowi IX. Ze względu na zawartość heparyny w produkcie leczniczym rzadko obserwowano, związany z alergią, spadek liczby płytek krwi poniżej 100000/µl lub o 50% w stosunku do liczby wyjściowej (trombocytopenia typu II). U pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na heparynę ten spadek płytek krwi może pojawić się pomiędzy 6 a 14 dniem od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na heparynę ten spadek może pojawić się po kilku godz. od rozpoczęcia leczenia. Głęboki spadek płytek krwi może powodować lub wynikać z zakrzepicy tętniczej i żylnej, zakrzepicy z zatorowością, ciężkich zaburzeń krzepnięcia (koagulopatia ze zużycia), martwicy skóry w miejscu wstrzyknięcia, krwawienia punkcikowatego (petocje), plamicy i smolistych stolców. Jeśli pojawi się swoista reakcja alergiczna, wstrzykiwanie preparatu należy natychmiast przerwać. Należy zalecić pacjentowi, aby nie stosował w przyszłości produktów leczniczych zawierających heparynę. Ze względu na ten rzadko pojawiający się wpływ heparyny na płytki krwi, liczba płytek krwi u pacjenta powinna być często kontrolowana, zwłaszcza przy rozpoczynaniu leczenia. Częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych.PrzedawkowanieNie odnotowano przypadków przedawkowania.DziałanieCzynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od wit. K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest uaktywniany przez czynnik XIa w mechanizmie wewnątrzpochodnym krzepnięcia oraz przez czynnik VII/kompleks czynnika tkankowego w zewnątrzpochodnym mechanizmie krzepnięcia. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny do trombiny. Trombina natomiast powoduje przejście fibrynogenu w fibrynę i wytworzenie skrzepu. Hemofilia B jest chorobą dziedziczną sprzężoną z płcią, w której dochodzi do zaburzeń krzepnięcia krwi z powodu zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni, organów wewnętrznych zarówno samoistnych, jak i wywołanych urazem czy interwencją chirurgiczną. Wzrost poziomu czynnika IX w osoczu krwi osiągany jest poprzez zastosowanie terapii substytucyjnej, co umożliwia przynajmniej czasowe wyrównanie poziomu czynnika IX oraz zmniejszenie zagrożenia krwawieniami.SkładPo rekonstytucji w 5 ml lub 10 ml wody do wstrzykiwań (Ph. Eur.) produkt zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia.
Lz
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]