WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (ang. nmCRPC) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów.DawkowanieLeczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego. Zalecana dawka to 600 mg darolutamidu (2 tabl.po 300 mg) przyjmowane 2x/dobę, co stanowi równoważność całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1200 mg. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. LHRH). Pominięta dawka. W razie pominięcia przyjęcia dawki należy ją przyjąć tak szybko, jak będzie to możliwe przed następną planową dawką. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacja dawki. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ł3. lub niemożliwe do tolerowania działanie niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu lub zmniejszyć dawkę do 300 mg 2x/dobę do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić, stosując dawkę 600 mg 2x/dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 300 mg 2x/dobę, ponieważ nie określono skuteczności. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), nie otrzymujących hemodializy, zalecana dawka początkowa to 300 mg 2x/dobę. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych darolutamidu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Nie badano darolutamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 300 mg 2x/dobę. Dzieci i młodzież. Stosowanie darolutamidu we wskazaniu leczenia nmCRPC nie dotyczy dzieci i młodzieży.UwagiTabl. należy połykać w całości z jedzeniem.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety w ciąży lub, które mogą zajść w ciążę.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDostępne dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych. Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, a stosowania darolutamidu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z istotną klinicznie chorobą układu krążenia w ostatnich 6 m-cach, w tym z udarem, zawałem mięśnia sercowego, ciężką/niestabilną chorobą wieńcową, pomostowaniem tętnic wieńcowych/obwodowych oraz objawową zastoinową niewydolnością serca. Dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania darolutamidu u tych pacjentów. Jeśli lekarz przepisze produkt leczniczy, pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową powinni być leczeni na te schorzenia zgodnie z ustalonymi wytycznymi. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i P-gp w czasie leczenia darolutamidem może powodować zmniejszenie stężenia darolutamidu w osoczu i nie jest zalecane, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego produktu leczniczego o mniejszym działaniu indukującym CYP3A4 lub P-gp do jednoczesnego stosowania. Pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, ponieważ jednoczesne podawanie z darolutamidem może zwiększać stężenie tych substratów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego podawania z rozuwastatyną, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeWpływ innych produktów leczniczych na darolutamid. Induktory CYP3A4 i P-gp. Darolutamid jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp): stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 i induktorów P-gp (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego, fenytoiny i ryfampicyny) nie jest zalecane w trakcie leczenia darolutamidem, chyba, że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego bez potencjału lub o słabym potencjale indukowania CYP3A4 lub P-gp. Wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg), która jest silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg) razem z jedzeniem prowadziło do 72% zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC0-72) i 52% zmniejszenia Cmax darolutamidu. Inhibitory CYP3A4, P-gp i BCRP. Darolutamid jest substratem CYP3A4, P-gp i białka oporności raka piersi (ang. BCRP): przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4, P-gp lub BCRP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP. Jednoczesne stosowanie darolutamidu ze skojarzonym P-gp i silnym inhibitorem CYP3A4 zwiększa ekspozycję na darolutamid, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych darolutamidu. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych darolutamidu i w razie potrzeby modyfikację dawki darolutamidu. Podawanie itrakonazolu (200 mg 2x/dobę 1. dnia i raz/dobę przez kolejne 7 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, P-gp i BCRP, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg 5. dnia z jedzeniem) prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC0-72) i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax darolutamidu. Inhibitory UGT1A9. Darolutamid jest substratem UGT1A9: w przypadku podawania inhibitora UGT1A9 nie jest spodziewana klinicznie istotna interakcja lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami UGT1A9. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednoczesne podawanie inhibitorów UGT1A9 z darolutamidem spowodowało 1,2-krotny wzrost ekspozycji (AUC0-72) na darolutamid. Wpływ darolutamidu na inne produkty lecznicze. Substraty BCRP, OATP1B1 i OATP1B3: darolutamid jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. BCRP) i polipeptydów 1B1 i 1B3 transportujących aniony organiczne (ang. OATP). Należy unikać jednoczesnego stosowania rozuwastatyny, chyba że nie jest dostępne inne leczenie. Należy rozważyć wybór jednocześnie stosowanego innego produktu leczniczego o mniejszym działaniu hamującym BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Podawanie darolutamidu (600 mg 2x/dobę przez 5 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny (5 mg) z jedzeniem prowadziło do około 5-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC) i Cmax rozuwastatyny. Powinno się unikać jednoczesnego podawania darolutamidu z substratami BCRP. Jednoczesne podawanie darolutamidu może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (np. metotreksatu, sulfasalazyny, fluwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny). W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Dodatkowo podczas jednoczesnego stosowania z darolutamidem należy przestrzegać odpowiednich zaleceń zawartych w informacjach o produkcie tych substratów. W przypadku podawania substratów P-gp nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami P-gp (np. digoksyną, werapamilem lub nifedypiną). Podczas jednoczesnego podawania darolutamidu z wrażliwym substratem P-gp eteksylanem dabigatranu nie odnotowano żadnego zwiększenia ekspozycji (AUC i Cmax) dabigatranu. Substraty CYP3A4. Darolutamid jest łagodnym induktorem CYP3A4: w przypadku podawania substratów CYP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami CYP (np. warfaryną, L-tyroksyną, omeprazolem). Podawanie darolutamidu (600 mg 2x/dobę przez 9 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki wrażliwego substratu CYP3A4 midazolamu (1 mg) z jedzeniem prowadziło do zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC) i Cmax midazolamu o odpowiednio 29% i 32%. Darolutamid nie hamował metabolizmu wybranych substratów CYP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT: ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami leczniczymi, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes. Do takich produktów zalicza się produkty lecznicze przeciwarytmiczne należące do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę oraz leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol).Ciąża i laktacjaTen produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie należy go stosować u kobiet, które są lub mogą być w ciąży lub które karmią piersią. Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet: nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% na rok) w trakcie leczenia i przez 1 tydz. po zakończeniu leczenia produktem leczniczym, aby uniknąć ciąży. W oparciu o mechanizm działania, darolutamid może powodować uszkodzenie płodu. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród. Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w ciąży, musi stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 1 tydz. po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Należy unikać ekspozycji płodu na inhibitor receptora androgenowego przeniesiony z nasieniem do organizmu kobiety w ciąży, ponieważ może to wpływać na rozwój płodu. Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny przenikania darolutamidu lub jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Nie ma danych dotyczących wpływu darolutamidu na płodność u ludzi. W oparciu o badania na zwierzętach, lek może upośledzać płodność u mężczyzn o potencjale rozrodczym.Działania niepożądaneNajczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym jest zmęczenie / stany osłabienia (15,8%). Zaburzenia serca: (często) choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy, złamania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie / stany osłabienia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności AspAT. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Występowanie zmęczenia / stanów osłabienia zgłaszano u 15,8% pacjentów leczonych darolutamidem i u 11,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia o najwyższym stopniu ciężkości w tym zakresie czyli 3 zgłaszano u 0,6% pacjentów leczonych darolutamidem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zmęczenie (nieobejmujące astenii, ospałości lub złego samopoczucia) wystąpiło u większości pacjentów (12,1% pacjentów leczonych darolutamidem i 8,7% pacjentów otrzymujących placebo). Złamania wystąpiły u 4,2% pacjentów leczonych darolutamidem i u 3,6% pacjentów otrzymujących placebo. Choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,2% pacjentów leczonych darolutamidem i u 2,5% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia stopnia 5 wystąpiły u 0,3% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo. Niewydolność serca wystąpiła u 1,9% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. Występowanie zmniejszenia liczby neutrofili zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 19,6% pacjentów leczonych darolutamidem i u 9,4% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu do osiągnięcia najniższego poziomu neutrofili (nadiru) wynosiła 256 dni. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych objawiały się głównie w stopniu ciężkości 1 lub 2. Zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 3 i 4 zgłoszono odpowiednio u 3,5% i 0,5% pacjentów. Tylko jeden pacjent na stałe przerwał stosowanie darolutamidu z powodu neutropenii. Neutropenia miała charakter przejściowy lub odwracalny (88% pacjentów) i nie była powiązana z żadnymi klinicznie istotnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi. Występowanie zwiększenia stężenia bilirubiny zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 16,4% pacjentów leczonych darolutamidem i u 6,9% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody miały głównie stopień ciężkości 1 lub 2, nie były powiązane z żadnymi istotnymi klinicznie objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi oraz miały charakter odwracalny po przerwaniu stosowania darolutamidu. Występowanie zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3 zgłaszano u 0,1% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W ramieniu z darolutamidem średni czas do pierwszego wystąpienia podwyższonego stężenia bilirubiny wynosił 153 dni, a średni czas trwania pierwszego epizodu - 182 dni. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia stężenia bilirubiny. Występowanie zwiększenia aktywności AspAT zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 22,5% pacjentów leczonych darolutamidem i u 13,6% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody miały głównie stopień ciężkości 1 lub 2, nie były powiązane z żadnymi istotnymi klinicznie objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi oraz miały charakter odwracalny po przerwaniu stosowania darolutamidu. Występowanie zwiększenia aktywności AspAT stopnia 3 zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo. W ramieniu z darolutamidem średni czas do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności AspAT wynosił 258 dni, a średni czas trwania pierwszego epizodu - 118 dni. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności AspAT.PrzedawkowanieNajwiększa dawka darolutamidu badana w warunkach klinicznych wynosiła 900 mg 2x/dobę, co stanowi równoważność całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1800 mg. Podczas stosowania tej dawki nie stwierdzono żadnej toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Biorąc pod uwagę nasycalny charakter wchłaniania i brak dowodów wskazujących na ostrą toksyczność, nie przewiduje się, aby przyjęcie większej dawki darolutamidu niż zalecana prowadziło do toksyczności. W razie przyjęcia większej dawki niż zalecana można kontynuować leczenie darolutamidem, przyjmując planowo kolejną dawkę. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla darolutamidu i nie ustalono, jakie są objawy przedawkowania.DziałanieDarolutamid jest inhibitorem receptora androgenowego z elastyczną strukturą pirazolu z podstawieniem biegunowym, wiążącą się z dużym powinowactwem bezpośrednio z domeną receptora wiążącą ligandy. Darolutamid konkurencyjnie hamuje wiązanie się androgenów, translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego i transkrypcję zależną od receptora androgenowego. Główny metabolit, keto-darolutamid, wykazywał podobną aktywność in vitro jak darolutamid. Leczenie darolutamidem zmniejsza proliferację komórek raka gruczołu krokowego, wykazując silne działanie przeciwnowotworowe.Skład1 tabl. powl. zawiera 300 mg darolutamidu.
Rx-z
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
DziurawiecNie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
Komentarze
[ z 0]