WskazaniaW skojarzeniu z cyklofosfamidem wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu kobiet z rakiem piersi z przerzutami.DawkowaniePreparat może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Jeśli preparat jest stosowany w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m2 pc.), zalecana początkowa dawka wynosi 60-75 mg/m2 pc. co 3 tyg. Osoby starsze. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne produktu leczniczego w tej populacji i u pacjentekw wieku poniżej 65 lat były porównywalne. Pacjentki z niewydolnością wątroby. W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia produktem leczniczym, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci. Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie pierwszej dawki produktu leczniczego zgodnie z wytycznymi: bilirubina < górnej granicy normy i prawidłowa wartość AspAT: standardowa dawka 60-75mg/m2 pc.; bilirubina < górnej granicy normy i zwiększona wartość AspAT: rozważyć zmniejszenie dawki o 25%; bilirubina > górnej granicy normy ale<50 µmol/l: zmniejszyć dawkę o 50%; bilirubina >50 µmol/l: zmniejszyć dawkę o 75%. Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania produktu leczniczego pacjentom ze stężeniem bilirubiny >50 µmol/l. Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności, patrz ChPL. Pacjentki z niewydolnością nerek. Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 17 lat. Nie ma dostępnych danych.UwagiPrzed podaniem produkt leczniczy musi być najpierw odtworzony, a następnie musi być rozcieńczony. Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny w 1 ml. Lek jest podawany w inf. dożylnej przez 1 h. Nie wolno podawać produktu leczniczego domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyk. dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, dyspersję liposomów, rozpuszczalnik lub na którykolwiek ze składników preparatu.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościLeczenie preparatem powoduje mielosupresję. Produktu nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) <1500 komórek/µl lub liczbą płytek <100 000/µl przed kolejnym cyklem. Podczas leczenia produktem należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny). Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR=0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Jednakże nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej. W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku. Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący. Szczegóły toksyczności hematologicznej - patrz ChPL. Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku. Zapalenie błony śluzowej. 1. sropień: bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna bolesność - dawkowanie: bez zmian; 2. stopień: bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może przyjmować pokarm - dawkowanie: odczekać 1 tydz., jeśli objawy ulegną poprawie podawać 100% dawki; 3. stopień: bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, pacjent nie może przyjmować pokarmu - dawkowanie: odczekać 1 tydz., jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 25%; 4. stopień: pacjent wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego - dawkowanie: odczekać 1 tydz., jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 50%. Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca. Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR=0,20, p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca (RR=0,38, p<0,0001) u pacjentek leczonych produktem, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. W retrospektywnej analizie również wykazano zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001, współczynnik ryzyka=5,42). W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie produktem (60 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m2 pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w 1. grupie i u 21% pacjentek w 2. grupie. W badaniu III fazy porównującym monoterapię produktem (75 mg/m2 pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek. Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF), która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania produktu w monoterapii i 8% w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka produktu w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła >1260 mg/m2 pc. w porównaniu do 480 mg/m2 pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA. Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu leczniczego u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 m-cy przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca. U pacjentek leczonych jednocześnie produktem i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej. Podczas ustalania całkowitej dawki produktu należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami. Przed rozpoczęciem leczenia produktem zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m2 pc. lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o >20 punktów do wartości ostatecznej >50% lub o >10 punktów do wartości ostatecznej <50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca. U wszystkich pacjentów otrzymujących należy rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania produktu. Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia. Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą częstość występowania nudności i/lub wymiotów stopnia ł3 (RR=0,65, p=0,04) i biegunki stopnia ł3 (RR=0,3, p=0,03) u pacjentek leczonych produktem, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Lek należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 min. Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Lek można podawać do żyły centralnej lub obwodowej. Podczas programu klinicznego zdarzyło się 9 przypadków wynaczynienia produktu, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica. Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i/lub niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 h. W miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w terapii adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej produktu oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej. Lek powoduje zawroty głowy. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni unikać kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.InterakcjeNie przeprowadzono specyficznych badań zgodności produktu z innymi lekami. Prawdopodobne są interakcje produktu z substancjami, które powodują interakcje z konwencjonalną doksorubicyną. Stężenie doksorubicyny i jej metabolitu, doksorubicynolu, w osoczu może ulec zwiększeniu w przypadku podawania doksorubicyny z cyklosporyną, werapamilem, paklitakselem lub innymi lekami, które są inhibitorami glikoproteiny P. Interakcje z doksorubicyną odnotowano także w przypadku jednoczesnego stosowania streptozocyny, fenobarbitalu, fenytoiny i warfaryny. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania produktu na inne substancje. Niemniej jednak, doksorubicyna może potęgować toksyczność innych środków przeciwnowotworowych. Jednoczesne podawanie innych leków o znanym działaniu kardiotoksycznym lub leków o działaniu nasercowym (np. antagonistów wapnia) może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności. Jednoczesne podawanie innych leków w liposomach lub kompleksach z lipidami, lub dożylnych emulsji tłuszczowych może zmienić charakterystykę farmakokinetyczną produktu.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii produktem oraz w ciągu 6 m-cy po jej zakończeniu. W związku ze znanym działaniem cytotoksycznym, mutagennym i embriotoksycznym doksorubicyny, produktu nie należy stosować w czasie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne. Kobiety w trakcie leczenia produktem nie powinny karmić piersią.Działania niepożądaneZakażenia i infestacja: gorączka, półpasiec, zakażenie w miejscu podania, posocznica; zaburzenia krwi i układu chłonnego: neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia, posocznica neutropeniczna, plamica; zaburzenia metabolizmu i odżywiania: anoreksja, odwodnienie, hipokaliemia, hiperglikemia; zaburzenia psychiczne: pobudzenie; zaburzenia układu nerwowego: nieprawidłowy chód, dysfonia, bezsenność, senność; zaburzenia serca: arytmia, zastoinowa niewydolność serca, wysięk osierdziowy; zaburzenia naczyń: uderzenia gorąca, niedociśnienie; zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: ból klatki piersiowej, duszności, krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie gardła, wysięk opłucnowy, zapalenie płuc; zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, wrzód żołądka, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu, żółtaczka; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból pleców, osłabienie mięśni, ból mięśni; zaburzenia Skóry i tkanki podskórnej: wyłysienie, zapalenie mieszków włosowych, zaburzenie płytek paznokciowych, świąd, wysypka, suchość skóry; zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, skąpomocz; zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zawroty głowy, ból głowy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, bóle, dreszcze, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, złe samopoczucie, astenia.PrzedawkowanieOstre przedawkowanie produktu powoduje nasilenie objawów toksyczności. Leczenie podtrzymujące ostrego przedawkowania powinno zależeć od toksyczności i może polegać na hospitalizacji, podawaniu antybiotyków, transfuzji płytek krwi i granulocytów oraz objawowym leczeniu zapalenia błony śluzowej.DziałanieSubstancją czynną produktu leczniczego jest chlorowodorek doksorubicyny. Doksorubicyna może wywierać działanie przeciwnowotworowe i toksyczne za pomocą szeregu mechanizmów obejmujących hamowanie topoizomerazy II, jak również poprzez polimerazę DNA i RNA, tworzenie wolnych rodników oraz wiązanie z błoną komórkową. Doksorubicyna w liposomach w porównaniu do konwencjonalnej doksorubicyny nie okazała się bardziej aktywna w liniach komórek opornych na doksorubicynę in vitro. U zwierząt doksorubicyna w liposomach wykazywała zmniejszenie dystrybucji do serca, błony śluzowej żołądka i jelit w porównaniu z konwencjonalną doksorubicyną, jednocześnie utrzymując skuteczność przeciwnowotworową w doświadczalnych guzach.SkładPreparat zawiera kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku doksorubicyny.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]