WskazaniaProdukt wskazany jest do leczenia: czynna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych; ciężka postać łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, która nie może być odpowiednio leczona za pomocą standardowych terapii a także łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych; podtrzymująco w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. ALL) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 3 lat i starszych.DawkowanieWażne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu: metotreksat wolno podawać tylko raz w tyg. Niewłaściwe dawkowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, łącznie ze zgonem. Należy dokładnie zapoznać się z treścią niniejszego rozdziału ChPL. Metotreksat powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie związane z różnymi właściwościami produktu leczniczego oraz jego sposobem działania. Metotreksat przyjmuje się raz w tyg. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry metotreksat podawany jest tylko raz w tyg. Zaleca się zapisanie na recepcie określonego dnia tyg. jako „dzień podawania metotreksatu”. Reumatoidalne zapalenie stawów. Standardowa dawka to 7,5-15 mg przyjmowanych raz w tyg. Schemat ten można stopniowo dostosowywać w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie, jednak nie należy przekraczać całkowitej dawki 25 mg na tydz. Po osiągnięciu zamierzonego efektu terapeutycznego dawkę należy zmniejszać do najniższej skutecznej, zazwyczaj osiąganej w ciągu 6 tyg. Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5-5,0 mg w celu wykluczenia niespodziewanego działania toksycznego. Jeżeli po upływie tyg. wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych będą w normie, można rozpocząć leczenie. Standardowa dawka to 7,5-15 mg przyjmowanych raz w tyg. W razie konieczności można zwiększyć całkowitą dawkę tyg. do 25 mg. Po osiągnięciu zamierzonego efektu terapeutycznego dawkę należy zmniejszyć do najniższej skutecznej, zgodnie z odpowiedzią na leczenie, co następuje w większości przypadków w okresie 4-8 tyg. Pacjenta należy poinformować o wszystkich zagrożeniach związanych z terapią, a lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów toksyczności wobec wątroby, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem metotreksatu, a następnie powtarzając je co 2-4 m-ce w trakcie trwania terapii. Celem leczenia powinno być zmniejszenie dawki produktu leczniczego do jak najniższego poziomu, przy zachowaniu możliwie długich przerw w stosowaniu leku. Stosowanie metotreksatu umożliwia powrót do konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać. Ostra białaczka limfoblastyczna. Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL u dzieci w wieku 3 lat i starszych, młodzieży i dorosłych w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi. Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m2 pc., podawana raz w tyg. Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie. Dawki większe należy podawać pozajelitowo. Dzieci i młodzież. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci. Leczenie powinno być zgodne z aktualnymi protokołami terapeutycznymi u dzieci. Dawki są zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała pacjenta; leczenie podtrzymujące jest leczeniem długotrwałym. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować wyjątkową ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej), i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zmniejszoną czynność wątroby oraz nerek, jak również mniejsze zapasy kwasu foliowego związane z wiekiem. Pacjenci z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów należy dostosować w poniższy sposób. Zatwierdzone protokoły leczenia we wskazaniach onkologicznych powinny również uwzględniać poniższe: ClCr ł60 ml/min: dawka - 100%; ClCr 30-59 ml/min: dawka - 50%; ClCr <30 ml/min: nie należy stosować metotreksatu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 mikromol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Istotne zaburzenia czynności wątroby [stężenie bilirubiny >5 mg/dl (85,5 µmol/l)]. Choroba alkoholowa. Istotne zaburzenia czynności nerek (ClCr poniżej 30 ml/min). Istniejące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia bądź zespół niedoboru odporności. Ciąża we wskazaniach nieonkologicznych. Karmienie piersią. Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościMetotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów. Pacjent powinien mieć świadomość, jak ważne jest przestrzeganie zasady przyjmowania produktu leczniczego raz w tyg. oraz że niewłaściwy schemat przyjmowania może skutkować poważnymi reakcjami toksycznymi. Lekarz przepisujący produkt leczniczy może wskazać dzień przyjmowania na recepcie. Nie zaleca się równoczesnego stosowania z lekami DMARDS (leki modyfikujące przebieg choroby, np. leflunomid) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym. Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwację pacjenta. Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często związanego z eozynofilią, w tym przypadki śmiertelne. Objawy zazwyczaj obejmują duszności, kaszel (zwłaszcza suchy i nieproduktywny) oraz gorączkę, zatem podczas każdej wizyty kontrolnej należy zwracać na nie uwagę. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz zalecić bezzwłoczne zgłoszenie lekarzowi występowania uporczywego kaszlu lub duszności. Należy zaprzestać stosowania metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi oraz przeprowadzić szczegółowe badania w celu wykluczenia infekcji. W przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej stosowaniem metotreksatu, należy wdrożyć terapię kortykosteroidową i nie stosować ponownie metotreksatu. Zgłaszano przypadki zgonów w związku ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu łuszczycy. Dawki przekraczające 20 mg/tydzień mogą wiązać się ze znacznym wzrostem toksyczności, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwację wyników badań morfologicznych krwi. Należy bezzwłocznie zakończyć stosowanie metotreksatu, jeżeli wystąpi znaczące obniżenie liczby białych krwinek lub płytek krwi. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania wszelkich objawów lub oznak infekcji. Metotreksat może wykazywać działanie hepatotoksyczne, zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek lub w przypadku terapii długookresowej. Zgłaszano przypadki atrofii wątroby, martwicy, marskości, zmian stłuszczeniowych oraz włóknienia okołowrotnego. Zmiany te mogą wystąpić pomimo braku wcześniejszych oznak toksyczności dotyczącej układu pokarmowego lub hematologicznej, zatem przed rozpoczęciem terapii należy koniecznie przeprowadzić badania czynności wątroby, a następnie kontynuować ścisłą obserwację w trakcie leczenia. Próby czynnościowe wątroby: należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie toksyczności względem wątroby. Nie należy rozpoczynać terapii w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odstępstw od normy w wynikach prób czynnościowych lub biopsji wątroby, a jeżeli zmiany pojawią się w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie metotreksatu. Nieprawidłowości te powinny wrócić do normy w ciągu 2 tyg., po czym lekarz może podjąć decyzję o ponownym wdrożeniu terapii. Kontrola aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi: u 13-20% pacjentów zgłaszano okresowy wzrost aktywności transaminaz do 2-krotności lub 3-krotności górnej granicy normy. W przypadku stale podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego. Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć. W przypadku pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym wobec wątroby (np. leflunomid) należy prowadzić ścisłą obserwację aktywności enzymów wątrobowych. Podobnie należy postępować w przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid). Brak jest dowodów naukowych na poparcie stosowania biopsji wątroby w celu monitorowania działania hepatotoksycznego w przypadku wskazań reumatologicznych. W przypadku długookresowego leczenia ciężkich postaci łuszczycy za pomocą metotreksatu należy przeprowadzać biopsje wątroby ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne. Wydaje się, że przydatne jest rozróżnienie pomiędzy pacjentami bez i z podwyższonym ryzykiem hepatotoksyczności. Pacjenci bez czynników ryzyka: zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi, biopsja wątroby nie jest konieczna przed uzyskaniem dawek skumulowanych wynoszących 1,0-1,5 g. Pacjenci z czynnikami ryzyka: należą do nich głównie: nadużywanie alkoholu w wywiadzie; stale podwyższona aktywność enzymów wątrobowych; choroby wątroby w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C; dziedziczne schorzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym; oraz dodatkowo (o możliwie mniejszym znaczeniu): cukrzyca; nadwaga; narażenie na hepatotoksyczne działanie leków lub środków chemicznych w wywiadzie. U tych pacjentów zaleca się wykonanie biopsji na początku leczenia metotreksatem lub wkrótce potem. Niewielki odsetek pacjentów przerywa leczenie z różnych przyczyn po 2-4 m-cach, dlatego pierwszą biopsję można opóźnić do czasu zakończenia tej wstępnej fazy. Biopsję należy wykonać, gdy planowane jest dłuższe leczenie. Powtarzane biopsje wątroby są zalecane po uzyskaniu dawki skumulowanej 1,0-1,5 g. Biopsja wątroby nie jest konieczna u pacjentów: w podeszłym wieku, z ostrą chorobą, z przeciwwskazaniami do wykonania biopsji (np. niestabilnych krążeniowo, z zaburzeniami krzepnięcia), ze złym rokowaniem. Częstsze badania mogą być konieczne: w trakcie wstępnej fazy leczenia, kiedy zwiększana jest dawka, w trakcie epizodów zwiększonego ryzyka wystąpienia podwyższonego poziomu metotreksatu we krwi (np. odwodnienie, nieprawidłowa czynność nerek, dodatkowa lub podwyższona dawka leków podawanych jednocześnie, takich jak NLPZ). Wykazano teratogenne działanie metotreksatu; jego stosowanie powodowało obumarcie płodu i/lub występowanie wad wrodzonych. Stosowanie metotreksatu nie jest zatem zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie ma dowodów medycznych, że przewidywane korzyści z terapii mogą przewyższyć ewentualne zagrożenia. Nie wolno stosować metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych u pacjentek w ciąży. Przed rozpoczęciem, podczas oraz po zakończeniu terapii należy prowadzić staranną obserwację czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku wykazania znaczącej niewydolności nerek. Należy zmniejszyć dawkę metotreksatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Duże dawki mogą powodować osadzanie się metotreksatu bądź jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Aby przeciwdziałać temu, zaleca się picie dużej ilości płynów oraz alkalizację moczu do poziomu pH 6,5-7,0 po przez doustną lub dożylną podaż wodorowęglanu sodu (tabl. 5× 625 mg co 3 h) lub acetazolamidu (500 mg doustnie 4x/dobę). Metotreksat wydalany jest głównie przez nerki. Jego stosowanie w przypadku niewydolności nerek może powodować kumulację toksycznych ilości a nawet dodatkowe uszkodzenie nerek. Często obserwowane działania toksyczne obejmują biegunkę oraz wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, które wymagają przerwania terapii; w przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit oraz zgon w wyniku perforacji jelit. Metotreksat wpływa na gametogenezę w okresie podawania i może doprowadzić do zmniejszenia płodności, co uważa się za odwracalne z chwilą przerwania leczenia. Metotreksat wywiera w pewnym stopniu działanie immunosupresyjne i może dojść do zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej na równocześnie wykonywane szczepienia. Nie należy wykonywać jednoczesnych szczepień z użyciem żywych szczepionek. Należy wziąć pod uwagę immunosupresyjne działanie metotreksatu, gdy reakcje immunologiczne pacjentów są ważne lub o kluczowym znaczeniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość ponownego uczynnienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej i z wodobrzusza. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zgony, gdy metotreksat podawano jednocześnie (zazwyczaj w dużych dawkach) z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi NLPZ. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można kontynuować leczenie ASA i NLPZ, a także steroidami w małych dawkach. Należy jednak wziąć pod uwagę, że jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i metotreksatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Dawkę sterydów można stopniowo zmniejszać u pacjentów, u których uzyskuje się odpowiedź terapeutyczną na leczenie metotreksatem. Nie badano kompleksowo interakcji pomiędzy metotreksatem a innymi lekami przeciwreumatycznymi, takimi jak związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna lub inne leki cytotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może wiązać się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprim/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej. Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po okresie przerwy należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego poprzez zebranie wywiadu oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych. U chorych otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się złośliwe chłoniaki; w takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest rozpoczęcie terapii cytostatykami. Istnieją zgłoszenia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń płodności, oligospermii, zaburzeń miesiączkowania oraz braku miesiączkowania podczas trwania terapii i przez pewien okres po jej zakończeniu. Ponadto metotreksat wykazuje embriotoksyczność oraz powoduje poronienia i wady wrodzone u płodów ludzkich. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu leku na reprodukcję. Pacjenci przyjmujący metotreksat powinni zostać poddani odpowiedniej obserwacji, która pozwoli na wykrycie objawów podmiotowych lub przedmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych i dokonanie jak najszybszej ich oceny. Do zapewnienia bezpieczeństwa stosowania metotreksatu w chemioterapii bezwzględnie konieczne jest wykonywanie badań hematologicznych przed podjęciem leczenia a następnie okresowo, ze względu na często występujące zahamowanie hematopoezy. Może ono wystąpić bez ostrzeżenia podczas stosowania u pacjenta pozornie bezpiecznej dawki, przy czym każde znaczne obniżenie liczby krwinek wskazuje na konieczność natychmiastowego przerwania stosowania leku i podjęcia właściwego leczenia. Zasadniczo zaleca się wykonywanie następujących badań laboratoryjnych w ramach niezbędnej oceny klinicznej i właściwego monitorowania pacjentów zakwalifikowanych do leczenia metotreksatem lub otrzymujących metotreksat: morfologia krwi pełnej, hematokryt, badanie ogólne moczu, badania czynnościowe nerek, próby czynnościowe wątroby i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Celem tych badań jest rozpoznanie wszelkich istniejących zaburzeń czynności narządów lub układów. Należy je wykonać przed rozpoczęciem, w odpowiednich odstępach czasu w trakcie i po zakończeniu leczenia. Metotreksat wiąże się po wchłonięciu częściowo z albuminami surowicy, przy czym może dochodzić do zwiększenia toksyczności z powodu wypierania go z tych wiązań przez pewne leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, fenytoina i niektóre leki przeciwbakteryjne, w tym tetracyklina, chloramfenikol oraz kwas p-aminobenzoesowy. Leków tych, zwłaszcza salicylanów i sulfonamidów, niezależnie od tego, czy należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, przeciwcukrzycowych, czy moczopędnych, nie należy podawać jednocześnie z metotreksatem, aż nie zostanie ustalone znaczenie tych zmian. Produkty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą wpływać na skuteczność leczenia metotreksatem. U pacjentów leczonych metotreksatem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Istnieją dowody, że zapobiega to występowaniu działań niepożądanych. Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z zakażeniami, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wyniszczonych oraz bardzo młodych i w podeszłym wieku. W przypadku stwierdzenia głębokiej leukopenii w trakcie leczenia, może wystąpić zakażenie bakteryjne lub może istnieć zagrożenie wystąpieniem takiego zakażenia. Na ogół jest wskazane przerwanie stosowania leku i wdrożenie odpowiedniej antybiotykoterapii. W przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej. U pacjentów z chorobami nowotworowymi przyjmujących metotreksat zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i schorzeń tych nie można wykluczyć w przypadku stosowania metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych. Tabl. te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony OUN, np. zmęczenie i zawroty głowy. Produkt leczniczy wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjePo wchłonięciu metotreksat wiąże się częściowo z białkami osocza. Niektóre produkty medyczne (np. salicylany, sulfonamidy i fenytoina) ograniczają stopień tego wiązania. Jednoczesne stosowanie metotreksatu z tymi lekami może prowadzić do wzrostu toksyczności metotreksatu. Ponieważ probenecyd, słabe kwasy organiczne takie jak pętlowe leki moczopędne, a także pirazole zmniejszają kanalikowe wydalanie metotreksatu należy zachować szczególną ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z metotreksatem. Penicyliny mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, zgłaszano przypadki wystąpienia toksyczności hematologicznej i pokarmowej podczas jednoczesnego stosowania penicylin oraz małych i dużych dawek metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jelitowowątrobowe krążenie metotreksatu, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie. Należy unikać jednoczesnego podawania metotreksatu z innymi potencjalnie nefro - lub hepatotoksycznymi środkami (sulfalazyna, leflunomid i alkohol). Szczególną obserwacją należy objąć pacjentów leczonych metotreksatem w skojarzeniu z azatiopryną lub retinoidami. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. W przypadku jednoczesnego stosowania dużych dawek metotreksatu w skojarzeniu z potencjalnie nefrotoksycznym lekiem stosowanym podczas chemioterapii (np. cisplatyną) może nasilić objawy nefrotoksyczności. Nie należy podawać NLPZ przed stosowaniem lub równocześnie z metotreksatem w dużej dawce. Stwierdzano, że jednoczesne podawanie pewnych NLPZ i metotreksatu w dużej dawce prowadzi do zwiększenia i przedłużenia utrzymywania się stężenia tego ostatniego w surowicy oraz do zwiększenia toksycznego wpływu leku na przewód pokarmowy i układ krwiotwórczy. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem mniejszych dawek metotreksatu stwierdzono, że leki te prowadzą do zmniejszenia wydzielania kanalikowego metotreksatu i być może do zwiększenia jego toksyczności. Mimo tego pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów byli często leczeni NLPZ równocześnie z metotreksatem, bez jakichkolwiek powikłań. Należy jednak zauważyć, że dawki metotreksatu stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (7,5-15 mg/tydzień) są nieco mniejsze niż stosowane w leczeniu łuszczycy, a stosowanie większych dawek może się wiązać z nieoczekiwaną toksycznością. Produkty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą wywoływać zmianę reakcji terapeutycznej na metotreksat. U pacjentów leczonych metotreksatem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Istnieją dowody, że zapobiega to występowaniu działań niepożądanych. Donoszono, że w rzadkich przypadkach stosowanie trimetoprymu/sulfametoksazolu prowadzi do nasilenia zahamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie ze względu na nasilenie działania antagonistycznego w stosunku do kwasu foliowego. Podczas równoczesnego stosowania triamterenu i metotreksatu stwierdzono zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszenie stężenia kwasu foliowego. Istnieją dowody na to, że jednoczesne podawanie metotreksatu i omeprazolu prowadzi do wydłużenia eliminacji metotreksatu przez nerki. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może wywołać interakcje. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; konieczne jest monitorowanie stężenia teofiliny po równoczesnym stosowaniu z metotreksatem. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; konieczne jest monitorowanie stężenia teofiliny po równoczesnym stosowaniu z metotreksatem. Szczepienie z użyciem żywych szczepionek pacjentów otrzymujących leki chemioterapeutyczne może prowadzić do ciężkich i śmiertelnych zakażeń. Nie należy stosować żywych szczepionek. Ryzyko nasilenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez lek cytotoksyczny lub ryzyko nasilenia toksyczności lub utraty skuteczności leku cytotoksycznego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Cyklosporyna może zwiększać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji po równoczesnym zastosowaniu tych leków.Ciąża i laktacjaStosowanie metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane podczas ciąży, ponieważ wykazuje on działanie teratogenne u ludzi (wady rozwojowe czaszki, układu krążenia i kończyn) i u kilku gatunków zwierząt. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć z całą pewnością ciążę, stosując właściwą metodę, np. wykonanie próby ciążowej. Kobietom nie wolno zachodzić w ciążę podczas leczenia i przynajmniej przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia metotreksatem, w związku z czym muszą one stosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia kobieta powinna zasięgnąć porady lekarskiej dotyczącej ryzyka wystąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych u dziecka. Ponieważ metotreksat może być genotoksyczny, kobietom, które chcą zajść w ciążę zaleca się zasięgnięcie porady ośrodka poradnictwa genetycznego, w miarę możliwości jeszcze przed rozpoczęciem leczenia. Podczas stosowania leku w wskazaniach onkologicznych metotreksat nie powinien być podawany w okresie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. W każdym indywidualnym przypadku korzyści związane z leczeniem należy rozważyć w porównaniu z możliwym ryzykiem dla płodu. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego i może powodować wystąpienie objawów toksyczności u niemowląt karmionych piersią, leczenie w trakcie laktacji jest przeciwwskazane. Należy zatem przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii. Metotreksat może być genotoksyczny. Dlatego mężczyznom otrzymującym ten lek zaleca się unikanie poczęcia dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 6 m-cy po jego zakończeniu. Ponieważ leczenie metotreksatem może prowadzić do ciężkich i być może nieodwracalnych zaburzeń spermatogenezy, mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia. Zarówno mężczyzn, jak i kobiety otrzymujące metotreksat należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia niekorzystnego wpływu leku na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym należy w pełni poinformować o możliwych zagrożeniach dla płodu, w przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia metotreksatem. Istnieją zgłoszenia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń oogenezy lub spermatogenezy, przemijającej oligospermii, zaburzeń miesiączkowania i bezpłodności.Działania niepożądaneNa ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstości dawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę, przerwać leczenie oraz wdrożyć niezbędne postępowanie zaradcze, np. rozpocząć podawanie folinianu wapnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi metotreksatu są zahamowanie czynności szpiku kostnego i uszkodzenie błon śluzowych objawiające się wrzodziejącym zapaleniem jamy ustnej, leukopenią, nudnościami i innymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Te działania niepożądane są na ogół odwracalne i ustępują w ciągu około 2 tyg. po zmniejszeniu pojedynczej dawki metotreksatu lub po zwiększeniu odstępu pomiędzy poszczególnymi dawkami i/lub zastosowaniu folinianu wapnia. Do innych często występujących działań niepożądanych należą np. złe samopoczucie, nadmierne zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy i zmniejszona odporność na zakażenia. Metotreksat wywołuje działania niepożądane najczęściej po stosowaniu dużych i często powtarzanych dawek, np. w ramach leczenia chorób nowotworowych. Poniżej przedstawiono zgłoszone działania niepożądane metotreksatu według poszczególnych układów i narządów. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) chłoniak. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia; (niezbyt często) zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość; (bardzo rzadko) hipogammaglobulinemia; (nieznana) pancytopenia, eozynofilia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, parestezje kończyn; (rzadko) porażenie połowicze; (bardzo rzadko) podrażnienie, dyzartria, afazja, senność. Zaburzenia oka: (bardzo rzadko) zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (bardzo rzadko) zapalenie osierdzia, wysięk w osierdziu. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) krwawienie z nosa; (rzadko) niedociśnienie, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe; (bardzo rzadko) zapalenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc (w tym zakończone zgonem), włóknienie śródmiąższowe; (rzadko) duszność, zapalenie gardła; (bardzo rzadko) zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, przewlekła śródmiąższowa obturacyjna choroba płuc, zapalenie opłucnej, suchy kaszel; (nieznana) zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka; (rzadko) owrzodzenia w przewodzie pokarmowym i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie dziąseł, zapalenie jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (rzadko) ostre zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, włóknienie wokół żyły wrotnej, marskość wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka rumieniowa, łysienie; (niezbyt często) świąd, zespół Stevens-Johnsona, toksycznorozpływna martwica naskórka; (rzadko) nadwrażliwość na światło, depigmentacja, trądzik, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, bolesne uszkodzenie zmiany łuszczycowej, owrzodzenie skóry; (bardzo rzadko) wylewy podskórne, czyraczność, teleangiektazje; (nieznana) Zwiększone ryzyko reakcji toksycznych (martwica tkanek miękkich, martwica kości) w trakcie radioterapii. Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnego narażenia na metotreksat i promieniowanie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) ból stawów, ból mięśni, osteoporoza, nasilenie występowania guzków reumatycznych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, nefropatia; (bardzo rzadko) dyzuria, azotemia, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) owrzodzenie pochwy; (rzadko) osłabienie popędu płciowego, impotencja, zaburzenia miesiączkowania; (bardzo rzadko) powstawanie wadliwych komórek jajowych lub plemników, przemijająca oligospermia, bezpłodność, krwawienie z pochwy, ginekomastia; (nieznana) poronienia, uszkodzenia płodu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia; (niezbyt często) zakażenia oportunistyczne; (rzadko) półpasiec, posocznica; (nieznana) posocznica zakończona zgonem. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje typu anafilaktycznego. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) cukrzyca. Zaburzenia psychiczne: (rzadko) depresja, splątanie, szczegóły patrz ChPL.PrzedawkowanieZgłoszono przypadki przedawkowania, w tym zakończonego zgonem, wskutek błędnego codziennego przyjmowania metotreksatu doustnie, zamiast stosowania raz w tyg. W tych przypadkach zwykle zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i ze strony przewodu pokarmowego. Toksyczność metotreksatu dotyczy przede wszystkim układu krwiotwórczego. Folinian wapnia skutecznie neutralizuje bezpośredni toksyczny wpływ metotreksatu na hematopoezę. W ciągu 1 h po podaniu metotreksatu należy rozpocząć pozajelitowe podawanie folinianu wapnia. Dawka folinianu wapnia powinna być co najmniej tak samo duża, jak dawka metotreksatu otrzymana przez pacjenta. Znaczne przedawkowanie wymaga nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Stwierdzono, że hemodializa lub dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację metotreksatu. Uzyskano natomiast skuteczny klirens metotreksatu w badaniu, w którym zastosowano przerywaną hemodializę z użyciem dializatora wysokoprzepływowego. Dla ustalenia dawki folinianu wapnia i czasu trwania leczenia istotne znaczenie ma obserwacja zmian stężenia metotreksatu w surowicy.DziałanieMetotreksat (4-amino-10-metylo kwas foliowy) jest antagonistą kwasu foliowego, który hamuje redukcję kwasu foliowego i namnażanie komórek tkankowych. Metotreksat przedostaje się do komórki w mechanizmie transportu czynnego zredukowanych folianów. Poliglutaminacja metotreksatu przez enzym folilopoliglutamylan prowadzi do wydłużenia czasu trwania działania cytotoksycznego substancji leczniczej w komórce. Metotreksat jest substancją swoistą fazowo, której główne działanie jest ukierunkowane na fazę S mitozy komórkowej. Działa zasadniczo najskuteczniej na czynnie dzielące się tkanki, takie jak komórki nowotworów złośliwych, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry, śluzówka jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza moczowego. Ponieważ proliferacja komórek nowotworów złośliwych jest większa niż większości prawidłowych komórek, metotreksat może spowalniać proliferację tych 1-szych bez powodowania nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowych tkanek. Folinian wapnia jest solą kwasu folinowego stosowaną do ochrony prawidłowych komórek przed działaniami toksycznymi metotreksatu. Folinian wapnia przedostaje się do komórek w swoistym mechanizmie transportowym, jest przekształcany w komórce do czynnych folianów i odwraca zahamowanie syntezy prekursorów spowodowane przez DNA i RNA.Skład1 tabl. zawiera 2,5 mg lub 10 mg metotreksatu.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
ŚwiatłoJednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]