WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do <18 lat.DawkowanieTerapię produktem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Zalecana dawka produktu to 300 mg/120 mg (3 tabl. 100 mg/40 mg), przyjmowana doustnie raz/dobę z jedzeniem. Zalecany czas trwania leczenia produktem u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby: 8 tyg. lub 12 tyg. Zalecany czas trwania leczenia produktem u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne: GT 1, 2, 4-6: bez marskości wątroby: 8 tyg.; GT 1, 2, 4-6: przy marskości wątroby: 12 tyg.; GT 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby: 16 tyg. U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i/lub inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz ChPL. Pominięcie przyjęcia dawki. W przypadku pominięcia dawki produktu, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 h od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt minęło więcej niż 18 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 h po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 h po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki. Leczenie przez 12 tyg. było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby. Leczenie przez 16 tyg. należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg-IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1: stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane powyżej. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.UwagiNależy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości z jedzeniem i nie rozgryzali, nie rozkruszali ani nie dzielili tabletek, ponieważ może to wpływać na biodostępność substancji czynnych.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoina i prymidon).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Produkt nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniu MAGELLAN-1. Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6. Produkt nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i/lub NS5A. Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi nie jest zalecane. U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 m-ce, i modyfikować leczenie cukrzycy w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeGlekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz ChPL. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo. Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych (ang. BSEP) in vitro. Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem jest przeciwwskazane. Podawanie produktu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami. Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i/lub BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np. cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi, szczegóły patrz ChPL. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.Ciąża i laktacjaBrak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej. W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i/lub pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę.Działania niepożądaneOceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u leczonych przez 8, 12 lub 16 tyg. pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) dokonano na podstawie rejestracyjnych badań fazy II i III w przybliżeniu u 2300 uczestników. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ł10%) były bóle głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem leczniczym. Odsetek uczestników leczonych produktem leczniczym, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Ogólnie, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u uczestników z marskością wątroby były porównywalne do obserwowanych u uczestników bez marskości wątroby. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) bóle głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (nieznana) świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia; (często) astenia. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego oceniano u 100 pacjentów po przeszczepieniu wątroby lub nerki, z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2). Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt leczniczy przez 12 tyg. były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych wyłącznie HCV. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat leczonych produktem leczniczym przez 8-16 tygodni (DORA – część 1). Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu leczniczego u dorosłych. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2 razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań.PrzedawkowanieNajwiększymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1200 mg raz/dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz/dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (>5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700-800 mg) raz/dobę przez ł7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności. Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.DziałanieProdukt jest lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym 2 pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów. Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki.Skład1 tabl. powl. zawiera 100 mg glekaprewiru i 40 mg pibrentaswiru.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]