WskazaniaProdukt stosuje się u dorosłych w leczeniu chłoniaków nieziarniczych (NHL): produkt jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt jest wskazany w leczeniu podtrzymującym chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt jest wskazany w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).DawkowanieProdukt powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Przed każdym podaniem produktu należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze, którzy nie otrzymują produktu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. Zalecana stała dawka produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych stosowana u pacjentów dorosłych wynosi 1400 mg niezależnie od pc. pacjenta. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw dożylnie otrzymać pełną dawkę produktu leczniczego w postaci roztw. do wlewów dożylnych. Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać 1 pełnej dawki produktu we wlewie dożylnym, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt w postaci wlewu dożylnego aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej) i dawce. Produkt leczniczy w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. Dawka 1400 mg przeznaczona jest do stosowania podskórnego, wyłącznie w leczeniu chłoniaków nieziarniczych (NHL). Nieziarnicze chłoniaki grudkowe. Terapia skojarzona. Zalecana dawka produktu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: w pierwszym cyklu produkt w postaci roztw. do wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m2 pc., a następnie produkt w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg/cykl przez nie więcej niż 8 kolejnych cykli. Produkt leczniczy powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące. Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe. Zalecana dawka produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 1400 mg raz/2 m-ce (rozpoczynając leczenie po 2 m-ach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maks. okres 2 lat (w sumie 12 inf.). Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie. Zalecana dawka produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi: 1400 mg raz/3 m-ce (rozpoczynając leczenie po 3 m-ach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maks. okres 2 lat (w sumie 8 inf.). Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B. Produkt powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka: w pierwszym cyklu produkt w postaci wlewu dożylnego: 375 mg/m2 pc. następnie produkt w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg na cykl w sumie do 8 cykli. Produkt jest podawany w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Modyfikacje dawki podczas leczenia. Nie zaleca się redukcji dawki produktu. W przypadku gdy produkt stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy stosować standardowe redukcje dawki dla chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku >65 lat).UwagiProdukt w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany wyłącznie w iniekcji podskórnej w czasie około 5 min. Igłę do iniekcji podskórnych należy umieścić na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku, co pozwoli zapobiec jej zatkaniu. Produkt w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany podskórnie w brzuch. Nigdy nie należy podawać go w miejscach, w których występuje zaczerwienienie, tkliwość lub stwardnienie skóry oraz sińce, znamiona lub blizny. Brak danych dotyczących podawania zastrzyku w inne miejsca ciała, dlatego należy podawać je wyłącznie w brzuch. Podczas leczenia produktem w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych inne produkty lecznicze podawane podskórnie najlepiej podawać w różne miejsca. Jeśli podawanie iniekcji zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu, w stosownych przypadkach.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Inf. dotyczą stosowania produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych w zatwierdzonych wskazaniach, tj. leczenie chłoniaka nieziarniczego (moc 1400 mg) oraz leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (moc 1600 mg). Inf. dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL w postaci podawanej dożylnie. Stosowanie produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania klinicznego, opornych na chemioterapię lub w drugim lub kolejnym nawrocie po zastosowaniu chemioterapii nie powinno być zalecane, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych, podawanych raz/tydz. Stosowanie produktu może być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjenci muszą być regularnie monitorowani w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać podawanie leku do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Stosowanie produktu może wiązać się z występowaniem reakcji poinfuzyjnych/w miejscu wkłucia, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 min. do 2 h od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy. Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz ostra niewydolność oddechowa i zgon. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej inf. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać inf. i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (ł25 x 109/l) krążących komórek nowotworowych, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej inf. dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej inf. leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 109/l. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych min. po rozpoczęciu inf. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie inf. produktu należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 h przed inf. produktu. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z inf. zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem w postaci inf. dożylnej (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów). Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu inf. produktu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami w razie konieczności, tlenu, dożylnej inf. soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z podawaniem leku zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych produktem w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych. Do reakcji występujących w okresie 24 h od podania iniekcji podskórnej należały głównie rumień, świąd, wysypka i reakcje w miejscu wkłucia, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie. Objawy te były na ogół tymczasowe, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (1 lub 2 stopnia). U pacjentów przyjmujących produkt podskórnie w badaniach klinicznych bardzo często występowały miejscowe reakcje skórne. Do zaobserwowanych objawów należał ból, obrzęk, stwardnienie, krwawienie, rumień, świąd i wysypka. Niektóre miejscowe reakcje skórne występowały po upływie 24 h od podskórnego podania produktu. Większość z nich miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała bez specyficznego leczenia. Przed rozpoczęciem podawania produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw otrzymać pełną dawkę produktu w postaci podawanej dożylnie. Największe ryzyko wystąpienia reakcji związanej z podaniem leku obserwuje się na ogół w pierwszym cyklu leczenia. Rozpoczęcie leczenia od podania produktu w postaci podawanej dożylnie umożliwi skuteczniejsze złagodzenie niepożądanych reakcji poprzez spowolnienie lub przerwanie podawania inf. Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu w inf. dożylnej, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt w postaci inf. dożylnej, aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Podobnie jak w przypadku postaci podawanej dożylnie, produkt w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Przed podaniem każdej dawki produktu w postaci roztw. do wstrzyknięć podskórnych należy wykonać premedykację środkiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym. Należy także rozważyć premedykację glikokortykosteroidami. Pacjenci powinni znajdować się pod obserwacją przez min. 15 min. od podania produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych. W przypadku pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości okres ten powinien być dłuższy. Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na silną reakcję nadwrażliwości lub zespół uwalniania cytokin w dowolnym momencie podczas podawania produktu. U pacjentów leczonych produktem stwierdzano występowanie dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i/lub zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Pomimo, że produkt stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi <1,5 x 109/l i/lub liczba płytek wynosi <75 x 109/l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt w postaci inf. dożylnej stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Podczas terapii produktem mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie produktu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów ze schorzeniami zasadniczymi, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji. Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV [HBsAg i/lub HBcAb], przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL. Większość pacjentów otrzymywała produkt w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem u pacjentów z NHL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16% w porównaniu do 81%) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4% w porównaniu do 69% biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał). Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 m-cy po leczeniu preparatem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevens-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem, leczenie produktem powinno być na stałe przerwane. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeObecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu z innymi lekami. Równoczesne stosowanie produktu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie stwierdzono zauważalnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości.Ciąża i laktacjaZe względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 m-cy od zakończenia leczenia produktem. Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach klinicznych nie oceniano liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach. Z tych powodów produkt nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem oraz 12 m-cy po jego zakończeniu. Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu ani ludzkiej humanizowanej hialuronidazy (rHuPH20) na narządy rozrodcze.Działania niepożądaneInf. podane w bieżącym punkcie dotyczą stosowania produktu we wskazaniach onkologicznych. Inf. dotyczące wskazań autoimmunologicznych znajdują się w ChPL produktu w postaci podawanej dożylnie. Profil bezpieczeństwa produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych podczas badań klinicznych był zbliżony do obserwowanego dla leku w postaci podawanej dożylnie, za wyjątkiem miejscowych reakcji skórnych. Miejscowe reakcje skórne występowały bardzo często u pacjentów otrzymujących produkt podskórnie. W badaniu 3. fazy SABRINA (BO22334) reakcje skórne zgłoszono u 20% pacjentów otrzymujących produkt podskórnie. Najczęściej występującymi miejscowymi reakcjami skórnymi był rumień (13%), ból w miejscu wkłucia (7%) i obrzęk w miejscu wkłucia (4%). Zdarzenia niepożądane po podaniu podskórnym były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiła miejscowa reakcja skórna 3. stopnia (wysypka w miejscu wkłucia) po zastosowaniu pierwszej dawki produktu podskórnie (Cykl 2). Miejscowe reakcje skórne jakiegokolwiek stopnia w ramieniu badania, w którym pacjenci otrzymywali produkt podskórnie występowały najczęściej podczas pierwszego cyklu, następnie podczas drugiego cyklu, a ich częstość malała z każdym kolejnym wstrzyknięciem. Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem produktu w postaci podskórnej oceniono w dwóch otwartych badaniach z udziałem chorych na chłoniaka nieziarniczego grudkowego podczas fazy leczenia indukcyjnego i podtrzymującego (SABRINA/BO22334) oraz podczas fazy leczenia podtrzymującego (SparkThera/BP22333). W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem leku (ł3. stopnia) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu produktu w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych. Były to wysypka 3. stopnia w miejscu wkłucia oraz suchość w jamie ustnej. W badaniu SparkThera nie zgłoszono ciężkich reakcji związanych z podaniem leku. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS. U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych inf. i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach produktu. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych leku zalicza się: działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwalniania cytokin i zespołem lizy guza), infekcje, zaburzenia sercowo-naczyniowe. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zapalenie oskrzeli; (często) posocznica, zapalenie płuc, infekcje z gorączką, półpasiec, zakażenia układu oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B; (rzadko) ciężkie infekcje wirusowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, neutropenia z gorączką, trombocytopenia; (często) niedokrwistość, pancytopenia, granulocytopenia; (niezbyt często) zaburzenia krzepnięcia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia; (bardzo rzadko) przemijające podwyższenie poziomu IgM w surowicy; (nieznana) późna neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) działania niepożądane związane z wlewem, obrzęk naczynioworuchowy; (często) nadwrażliwość; (rzadko) anafilaksja; (bardzo rzadko) zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, choroba posurowicza; (nieznana) związana z wlewem ostra odwracalna małopłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia, zmniejszenie mc., obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH, hipokalcemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój; (niezbyt często) zaburzenia smaku; (bardzo rzadko) neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego; (nieznana) neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego; (nieznana) neuropatia nerwów czaszkowych, utrata innych zmysłów. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek; (bardzo rzadko) ciężka utrata widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne, ból ucha; (nieznana) utrata słuchu. Zaburzenia serca: (często) zawał serca, arytmia, migotanie przedsionków, tachykardia, zaburzenia sercowe; (niezbyt często) niewydolność lewokomorowa, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia serca, bradykardia; (rzadko) ciężkie zaburzenia sercowe; (bardzo rzadko) niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie; (bardzo rzadko) zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) skurcz oskrzeli, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżyt nosa; (niezbyt często) astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja; (rzadko) śródmiąższowa choroba płuc; (rzadko) niewydolność oddechowa; (nieznana) nacieki płucne. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnienie gardła; (niezbyt często) powiększenie obwodu brzucha; (bardzo rzadko) perforacja żołądka lub jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, wysypka, łysienie; (często) pokrzywka, potliwość, poty nocne, choroby skóry; (bardzo rzadko) poważne reakcje skórne o typie pęcherzowym, zespół Stevens-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka (zespół Lyella). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, ból szyi, ból. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy; (często) ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia, zmęczenie, dreszcze, niewydolność wielonarządowa; (niezbyt często) ból w miejscu wkłucia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) obniżony poziom IgG. Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących produktu w postaci podawanej dożylnie, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w nie więcej niż 12% przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych inf. i wynosi <1% pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem (lub zawierającym produkt). Produkt powoduje spadek liczby limfocytów B u ok. 70-80% pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt. Ciężkie zakażenia obserwowano u ok. 4% pacjentów leczonych produktem w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem. Większość pacjentów otrzymywała produkt w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt w monoterapii w okresie 4 tyg., nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2%, niedokrwistość u 1,1%, a małopłytkowość u 1,7% pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem trwającego do 2 lat leukopenia (5% wobec 2%, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10% wobec 4%, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1%, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88% wobec CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% wobec CVP 14%; R-CHOP 97% wobec CHOP 88%) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tyg. od daty ostatniego wlewu produktu. W badaniach dotyczących stosowania produktu u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 m-cy. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8% pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do ciężkich zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3% pacjentów leczonych produktem, w porównaniu z <1% w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9%) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykl), u czterech pacjentów (2%) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe w obrębie naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5%) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii/zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i/lub chemioterapią. W grupie pacjentów otrzymujących produkt w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt podawany był w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60% w grupie otrzymującej produkt przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36% po 2 latach). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo rzadko) zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevens-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). U pacjentów z guzem o znacznej masie obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4. niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6% wobec 15,4%). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Kolejne cykle leczenia. Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem był podobny.PrzedawkowanieBadań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu jest 5000 mg (2250 mg/m2). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Trzem pacjentom w badaniu SABRINA (BO22334) nieumyślnie podano dożylnie produkt w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych w dawce maks. 2780 mg bez nieprzewidzianych reakcji. Należy ściśle obserwować pacjentów, u których wystąpiło przedawkowanie lub pomyłka w leczeniu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu. Trzech przypadków nie zgłoszono jako zdarzenie niepożądane. Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane, dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem z powodu niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.DziałanieProdukt w postaci roztw. do wstrzykiwań podskórnych zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany do zwiększenia dyspersji i absorpcji jednocześnie podawanych podskórnie substancji. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w >95% przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B.Skład1 ml zawiera 120 mg rytuksymabu.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]