WskazaniaLeflunomid jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z: czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. DMARD), czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub jednoczesne leczenie produktami leczniczymi z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą stosunku korzyści do możliwego ryzyka. Ponadto zmiana leflunomidu na inny produkt leczniczy z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, nawet długo po dokonaniu zmiany.DawkowanieLeczenie powinien rozpoczynać i nadzorować specjalista z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Konieczne jest równoczesne i z jednakową częstością przeprowadzanie badania aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT lub SGPT - transferaza glutaminowo-pirogronowa) w surowicy oraz pełnej morfologii krwi, w tym obrazu białych krwinek i liczby płytek krwi: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni. Reumatoidalne zapalenie stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zazwyczaj od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 10-20 mg leflunomidu raz na dobę, zależnie od ciężkości (aktywności) choroby. Artropatia łuszczycowa: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg raz na dobę. Działanie lecznicze rozpoczyna się zazwyczaj po 4-6 tygodni, a stan pacjenta może się dalej poprawiać przez 4-6 miesięcy. Pacjenci z niewydolnością nerek. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku. Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów (MRZS).UwagiTabl. należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) lub nadwrażliwość na inną substancję wchodzącą w skład produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS. Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową. Pacjenci z ciężkimi zakażeniami. Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym. Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. Kobiety karmiące piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny T0,5, wynoszący zwykle 1-4 tyg. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedury wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży. U pacjentów leczonych leflunomidem notowano przypadki zapalenia jelita grubego, w tym mikroskopowego zapalenia jelita grubego. Pacjentów, u których podczas stosowania leflunomidu wystąpi przewlekła biegunka z niewyjaśnionej przyczyny, należy poddać odpowiednim badaniom diagnostycznym. Reakcje dotyczące wątroby. Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym zakończonych zgonem, podczas leczenia leflunomidem. Większość z nich wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często miało miejsce jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę. Za kluczowe uznaje się ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Aktywność AlAT (SGPT) trzeba kontrolować przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co dwa tygodnie) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia i następnie w odstępach 8-tyg. Jeśli aktywność AlAT (SGPT) jest 2-3 x większa niż górna granica normy, można rozważyć zmniejszenie dawki produktu z 20-10 mg i kontrolować aktywność enzymu w odstępach tyg. Jeśli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie ponaddwukrotnie większym od górnej granicy normy lub ponad 3 x przekracza górną granicę normy, podawanie leflunomidu trzeba przerwać i rozpocząć procedurę wymywania. Zaleca się kontynuację kontroli aktywności enzymów wątrobowych po przerwaniu leczenia leflunomidem, aż do uzyskania normalizacji wyników. Podczas leczenia leflunomidem należy unikać picia alkoholu ze względu na możliwość dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu (A771726) wiąże się w dużym stopniu z białkami i eliminowany jest drogą metabolizmu wątrobowego oraz wydzielania z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tyg. trzeba oznaczać aktywność AlAT i jednocześnie wykonywać pełną morfologię krwi, w tym badanie obrazu białych krwinek oraz oznaczenie liczby płytek krwi. Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku lub zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W razie ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide Sandoz i innego, jednocześnie stosowanego produktu hamującego czynność szpiku kostnego oraz rozpoczęcie procedury wymywania leflunomidu. Leczenie skojarzone z innymi lekami. Dotąd nie przeprowadzono odpowiednich, randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochiną i hydroksychlorochiną), związkami złota podawanymi domięśniowo lub doustnie, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-a. Nie jest znane ryzyko związane z leczeniem skojarzonym, zwłaszcza długotrwałym. Ponieważ leczenie takie może prowadzić do dodatkowego lub nawet synergicznego działania toksycznego (np. na wątrobę lub układ krwiotwórczy), nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z innymi produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksatem). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania teryflunomidu i leflunomidu, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Lek przez długi czas utrzymuje się w organizmie, dlatego zamiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz niżej) może zwiększyć ryzyko działania addytywnego (tj. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksatem) może nasilać działania niepożądane. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i dokładne monitorować stan pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej leczenie leflunomidem należy przerwać. U pacjentów leczonych leflunomidem opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu StevensaJohnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS). W razie wystąpienia zmian skórnych i/lub zmian na błonach śluzowych, które budzą podejrzenie rozwoju takich ciężkich reakcji, konieczne jest przerwanie podawania produku oraz każdego innego produktu leczniczego, który może mieć związek z reakcją i natychmiastowe wdrożenie procedury wymywania leflunomidu. W takich przypadkach zasadnicze znaczenie ma całkowite wymycie leflunomidu z organizmu, a jego ponowne podawanie jest przeciwwskazane. Po zastosowaniu leflunomidu notowano przypadki łuszczycy krostkowej i nasilenie objawów łuszczycy. Należy rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta oraz jego wywiad. Zakażenia. Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, jak leflunomid, mogą zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W razie wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano niżej. U pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi notowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy sprawdzić, zgodnie z lokalnymi zaleceniami, czy nie występuje aktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica,. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy wcześniejszy kontakt z gruźlicą i/lub odpowiednie badanie przesiewowe, takie jak prześwietlenie płuc, próba tuberkulinowa i/lub test uwalniania interferonu gamma, jeśli to możliwe. Lekarzom przepisującym leflunomid przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjentów z gruźlicą w wywiadzie należy uważnie monitorować ze względu na możliwość uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego. Podczas leczenia leflunomidem notowano śródmiąższową chorobę płuc a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową choroba płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc jest zagrażającym życiu zaburzeniem, które może wystąpić w trakcie leczenia w ostrej postaci. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być powodem przerwania leczenia oraz dalszych badań, jeśli wskazane. Neuropatia obwodowa. U pacjentów otrzymujących leflunomid notowano przypadki neuropatii obwodowej. Wprawdzie u większości z nich poprawa nastąpiła po odstawieniu leflunomidu, ale obserwowano dużą zmienność końcowego obrazu, tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustępowały, podczas gdy u niektórych utrzymywały się w dalszym ciągu. Ryzyko neuropatii obwodowej zwiększają takie czynniki, jak wiek powyżej 60 lat, jednoczesne stosowanie leków o działaniu neurotoksycznym oraz cukrzyca. Jeśli u pacjenta leczonego leflunomidem rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i zastosowanie procedury wymywania. Ciśnienie tętnicze krwi. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i okresowo w trakcie jego trwania należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn). Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić, że mogą pośredniczyć w toksycznym działaniu leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak szczególnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód, jednak nie prowadzono badań na zwierzętach w celu oceny takiego zagrożenia. Aby zminimalizować ryzyko mężczyźni planujący ojcostwo powinni przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g kolestyraminy 3 x/dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 x/dobę. W obu przypadkach należy wtedy po raz pierwszy oznaczyć stężenie A771726 w osoczu, a następnie powtórzyć oznaczenie po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania. Podaje się 8 g kolestyraminy 3 x/dobę. Alternatywnie można podawać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 x/dobę. Czas całkowitego wymywania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni, ale czas ten można modyfikować w zależności od parametrów klinicznych lub laboratoryjnych. Lek zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn.
InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10-20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10-25 mg/tydzień), u 5 pacjentów wystąpiło dwu - do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy - w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły - w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wykazano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (od 10-20 mg na dobę) i metotreksatem (od 10-25 mg na tydzień). Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się jednak szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane drobnoustroje. Przy planowaniu zastosowania szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po odstawieniu produktu, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny. Istnieją doniesienia o wydłużeniu czasu protrombinowego podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR) oraz monitorowanie stanu pacjenta. NLPZ/kortykosteroidy Pacjent otrzymujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może przyjmować je nadal po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid. Kolestyramina lub węgiel aktywny. Zaleca się, aby pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać kolestyraminy ani węgla aktywnego, gdyż prowadzi to do szybkiego i znaczącego zmniejszenia stężenia w osoczu A771726. Uznaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450. Badania hamowania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4. W badaniu in vivo z zastosowaniem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficznego słabego inhibitora cytochromu P450 [CYP]) wykazano brak znaczącego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) powodowało zwiększenie o około 40% stężenia A771726, przy czym wartość AUC nie zmieniła się znacząco. Mechanizm tego działania nie jest jasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze. W badaniu, w którym zdrowe ochotniczki otrzymywały jednocześnie leflunomid i trójfazowy doustny środek antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych A771726 (głównego czynnego metabolitu leflunomidu). Ponieważ nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek dla leflunomidu w zalecanych dawkach, u pacjentów leczonych leflunomidem należy brać pod uwagę poniższe wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8). Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż ekspozycja na te leki może być u nich większa. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zmniejszało średnich wartości Cmax i AUC kofeiny, substratu CYP1A2 (odpowiednio o 18 % i 55 %), co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter, 3OAT3) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty białka oporności raka piersi (ang. BCRP) i/lub polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotne). Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie podejmować jednoczesne stosowanie innych substratów BCRP (tj. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) i substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (tj. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotne) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotne). Mimo że nie przewiduje się niekorzystnego wpływu tej interakcji na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9). Wielokrotne podawanie A771726 nie miało wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną obserwowano zmniejszenie o 25% maks. wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie stanu pacjenta.Ciąża i laktacjaIstnieje podejrzenie, że w razie stosowania leflunomidu w okresie ciąży, jego czynny metabolit, A771726, może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Stosowanie produktu w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 2 lat po jego zakończeniu (patrz niżej „okres oczekiwania”) lub do 11 dni po zakończeniu leczenia. Pacjentce należy zalecić, aby w razie opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i wykonała test ciążowy. Jeśli wynik testu jest dodatni, lekarz musi przedyskutować z pacjentką zagrożenie dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi przez zastosowanie opisanej niżej procedury wymywania w pierwszym dniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W małym prospektywnym badaniu u kobiet (n=64), które niezamierzenie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu przez okres nie dłuższy niż 3 tyg. po zapłodnieniu i poddane były procedurze wymywania, nie obserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu z dwiema grupami badanych kobiet (4,2% w grupie 108 chorych kobiet w ciąży i 4,2% w grupie 78 zdrowych kobiet w ciąży). Kobietom leczonym leflunomidem, które planują ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania w celu zapewnienia, że płód nie będzie narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l). Można się spodziewać, że stężenie metabolitu A771726 w osoczu większe niż 0,02 mg/l utrzymuje się przez długi czas, a zmniejszenie do wartości poniżej 0,02 mg/l nastąpi po upływie około 2 lat od zakończenia leczenia leflunomidem. Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następne takie oznaczenie wykonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu pomiarach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l, nie ma zagrożenia działania teratogennego. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących oznaczenia stężenia należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawiciele. Procedura wymywania. Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: kolestyramina w dawce 8 g podawana 3 x/dobę przez 11 dni; alternatywnie, 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 x/dobę przez 11 dni. Jednak po zastosowaniu którejkolwiek z procedur wymywania konieczna jest weryfikacja dwoma odrębnymi pomiarami stężenia, przeprowadzonymi w odstępie 14 dni oraz zastosowanie półtoramiesięcznego okresu oczekiwania od pierwszego pomiaru, w którym stężenie metabolitu było mniejsze niż 0,02 mg/l, do zapłodnienia. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że od przerwania leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę muszą upłynąć 2 lata. Jeśli około dwuletni okres oczekiwania, podczas którego stosuje się skuteczną antykoncepcję, jest zbyt długi, można zalecić zapobiegawczo przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno kolestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego doustna hormonalna antykoncepcja może być w czasie wymywania zawodna. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu.Działania niepożądaneDziałaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi podczas stosowania leflunomidu są: niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie mc (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, lekkie reakcje alergiczne i zwiększenie wartości parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Rzadko: ciężkie zakażenia, w tym posocznica, która może zakończyć się zgonem. Tak jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Dlatego może się zwiększyć częstość zakażeń (zwłaszcza zapalenia błony śluzowej nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy). Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Często: leukopenia (liczba leukocytów >2 G/l). Niezbyt często: niedokrwistość, nieznaczna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/l). Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów <2 G/l), eozynofilia. Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem niepożądanych działań hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego. Często: lekkie reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne. Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego. Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca. Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może zakończyć się zgonem. Nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie jelita grubego, w tym mikroskopowe zapalenie jelita grubego, takie jak zapalenie jelita grubego limfocytowe, kolagenowe. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej. Często: nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Nieznana: skórny toczeń rumieniowaty, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Często: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie.PrzedawkowanieIstnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecane oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. W razie przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie kolestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Kolestyramina podawana doustnie przez 24 h w dawce 8 g 3x/dobę trzem zdrowym ochotnikom zmniejszała stężenie A771726 w osoczu o 40% po 24 h i od 49 do 65% po 48 h. Wykazano, że podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego w postaci zawiesiny sporządzonej z proszku (50 g co 6 h przez 24 h) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 h i o 48% w ciągu 48 h. W razie konieczności proces wymywania można powtórzyć. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie jest usuwany w trakcie dializy.DziałanieLeflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. A771726, czynny metabolit leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości przeciwproliferacyjne. Skład1 tabl. powl. zawiera 10 mg lub 20 mg leflunomidu. Tabl. zawiera 152 mg laktozy i 0,12 mg lecytyny sojowej.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]