WskazaniaPierwotna hipercholesterolemia. Preparat, stosowany jednocześnie z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną), jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) hipercholesterolemią, u których sama statyna nie zapewnia odpowiedniej kontroli stężenia cholesterolu. Preparat stosowany w monoterapii zaleca się jako środek wspomagający dietę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane bądź lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Preparat, dołączany do prowadzonej terapii statyną lub włączany jednocześnie ze statyną, jest wskazany w celu zmniejszania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i z wywiadem ostrego zespołu wieńcowego. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia; HoFH). Preparat stosowany jednocześnie ze statyną, jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z HoFH. U pacjentów można stosować również inne metody leczenia (np. aferezę LDL).DawkowanieU pacjentów należy zastosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi i kontynuować ją podczas leczenia produktem leczniczym. Zalecana dawka to 1 tabl. 10 mg/dobę. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu ze statyną należy stosować zalecaną dawkę początkową lub kontynuować leczenie już ustaloną wyższą dawką danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania odpowiedniej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego. W celu dodatkowego zmniejszenia występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego produkt leczniczy można stosować łącznie ze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na zdarzenia sercowo-naczyniowe. Jednoczesne stosowanie leków wiążących kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy przyjmować co najmniej 2 h przed lub co najmniej 4 h po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Rozpoczynanie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty. Dzieci i młodzież ł6. rż.: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci w wieku 6-17 lat. W przypadku stosowania leku jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z informacją dotyczącą dawkowania tej statyny u dzieci. Dzieci w wieku <6 lat: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu u dzieci poniżej 6. rż. Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowaną (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką (>9 punktów wg skali Child-Pugh) niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.UwagiProdukt leczniczy może być stosowany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. W przypadku stosowania produktu leczniczego jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z ChPL danego leku. Leczenie produktem leczniczym w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Stosowanie produktu leczniczego jednocześnie ze statyną jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW przypadku stosowania produktu leczniczego w połączeniu ze statyną należy zapoznać się z ChPL danego leku. W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększone stężenie aminotransferaz (co najmniej 3-krotnie przekroczona górna granica normy). W przypadku stosowania leku w skojarzeniu ze statyną zaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby na początku leczenia, w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny. W badaniu IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 18144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespole wieńcowym, zostało losowo rozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10/40 mg dziennie (n=9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg/dobę (n=9077). W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz (ł3x górna granica normy) po włączeniu leczenia wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny. W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo rozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg/dobę (n=4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 lat) częstość występowania nowych przypadków zwiększenia aktywności transaminaz (>3 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,7% w grupie leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,6% w grupie placebo. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których stwierdzono rabdomiolizę, przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem. Rabdomiolizę odnotowywano jednak bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu w monoterapii, a także podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z innymi środkami o znanym działaniu zwiększającym ryzyko jej wystąpienia. Jeżeli istnieje podejrzenie miopatii oparte na objawach ze strony mięśni, bądź jest ona potwierdzona przez wynik badania stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK, ang. creatine phosphokinase), w którym górna granica normy przekroczona jest ponad 10-krotnie, należy natychmiast przerwać leczenie ezetymibem, jakąkolwiek statyną oraz innymi środkami stosowanymi jednocześnie z tymi lekami. Podczas rozpoczynania terapii z zastosowaniem ezetymibu należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii oraz konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia. W badaniu IMPROVE-IT 18144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespole wieńcowym, zostało losowo rozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10/40 mg/dobę (n=9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg/dobę (n=9077). W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w grupie symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ł10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ł5 i <10 razy ponad górną granicę normy. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ł10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ł5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ł10000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek. W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo rozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg/dobę (n=4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 lat) częstość występowania nowych przypadków miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w grupie leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,1% w grupie placebo. Brak danych dotyczących skutków zwiększonej ekspozycji na ezetymib u osób z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów. Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu u pacjentów w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną oceniono w 12-tyg. kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. W tej grupie wiekowej nie badano efektów stosowania ezetymibu w okresach dłuższych niż 12 tyg. Nie badano ezetymibu u pacjentów poniżej 6. rż. Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym dojrzewających chłopców (faza II lub wyższa wg Tannera) i dziewczynki będące co najmniej rok po pierwszej miesiączce. W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu klinicznym nie stwierdzono wykrywalnego wpływu leku na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dojrzewających chłopców i dziewcząt ani żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Nie badano jednak wpływu ezetymibu na wzrost i dojrzewanie płciowe w okresie leczenia >33 tyg. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg/dobę u młodzieży w wieku 10-17 lat. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów pediatrycznych w wieku <10 lat. Nie badano czy długotrwałe leczenie ezetymibem pacjentów poniżej 17 rż. wpływa na redukcję chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności działania ezetymibu stosowanego jednocześnie z fibratami. Jeżeli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia. Należy zachować ostrożność na początku stosowania preparatu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących preparat oraz cyklosporynę. W przypadku stosowania produktu leczniczego jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, zaleca się monitorowanie wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odnotowano jednak przypadki wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania leku, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.InterakcjeW badaniach przedklinicznych wykazano, iż ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu 450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem oraz lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono brak wpływu ezetymibu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonogestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające kwas solny: jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za klinicznie istotną. Cholestyramina: jednoczesne stosowanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu (substancja macierzysta + glukuronian ezetymibu ) o ok. 55 % . W wyniku tej interakcji redukcja stężenia cholesterolu LDL po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu i cholestyraminy może ulec osłabieniu. Fibraty: należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej lub choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i produkt leczniczy. Jeżeli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia. Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5 i 1,7 razy). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, jednak nie u wszystkich gatunków zwierząt. Nie można wykluczyć ryzyka litogennego działania ezetymibu. Statyny: nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z ClCr powyżej 50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne (w zakresie 2,3- 7,9 razy) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych pacjentów z innego badania (n=17), otrzymujących ezetymib w monoterapii. W kolejnym badaniu, u pacjenta po przeszczepie nerki, z ciężkim upośledzeniem czynności nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków, stwierdzono 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W dwuokresowym badaniu skrzyżowanym, przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych ochotników, stosowanie dawki dobowej 20 mg ezetymibu przez 8 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu leczenia powodowało zwiększenie wartości AUC dla cyklosporyny średnio o 15% (zakres od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia), w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania dotyczącego skutków jednoczesnego stosowania ezetymibu i cyklosporyny u pacjentów poddanych przeszczepowi nerki. Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Lipegis oraz cyklosporynę. Leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie ezetymibu (w dawce 10 mg raz/dobę) nie wykazało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny oraz czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych mężczyzn. Odnotowano jednak zwiększenie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących ezetymib jednocześnie z warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania produktu leczniczego w połączeniu z warfaryną, innym kumarynowym środkiem przeciwzakrzepowym lub fluindionem zaleca się monitorowanie wartości INR. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.Ciąża i laktacjaStosowanie leku w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniej statyny. Produkt leczniczy może być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego bądź pośredniego szkodliwego wpływu ezetymibu stosowanego w monoterapii na przebieg ciąży, rozwój zarodka i/lub płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Nie należy stosować leku w okresie karmienia piersią. Stwierdzono, iż ezetymib jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie ma dostępnych żadnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczura.Działania niepożądaneBadania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych trwających do 112 tyg., 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg/dobę w monoterapii lub w połączeniu ze statyną 11308 pacjentom oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib i w grupach przyjmujących placebo. Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2396) z częstością większą niż podczas stosowania placebo (N = 1159) jak również u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (N = 11308) z częstością większą niż podczas stosowania samej statyny (N = 9361). Po wprowadzeniu do obrotu informacje na temat reakcji niepożądanych uzyskiwano z doniesień dotyczących stosowania samego ezetymibu lub ezetymibu w połączeniu ze statyną. Monoterapia ezetymibem. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszony apetyt. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca, nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) bóle brzucha, biegunka, wzdęcia; (niezbyt często) dyspepsja, refluks żołądkowo- przełykowy, nudności. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawów, skurcze mięśni, bóle szyi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, ból. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT, zwiększenie aktywności CPK we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Dodatkowe działania niepożądane podczas stosowania ezetymibu łącznie ze statyną. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy; (niezbyt często) parestezje. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, wysypka, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśni; (niezbyt często) bóle pleców, osłabienie mięśni, ból kończyn. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) osłabienie, obrzęki obwodowe. Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu (z lub bez statyny). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (nieznana) zapalenie trzustki, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (nieznana) rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) bóle mięśni, miopatia/rabdomioliza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (nieznana) osłabienie. Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem. Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często) W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tyg., a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tyg., zaś 230 (w tym 109 otrzymujących ezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tyg.) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Badanie nie miało na celu porównania badanych grup pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (>3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) aminotransferaz w surowicy wynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie. Częstość cholecystektomii wynosiła 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem. Dzieci i młodzież 6-17 lat: w badaniu obejmującym pacjentów pediatrycznych (w wieku 6-10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną (n=138) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (ł3 x górna granica normy) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzano zwiększenia aktywności CPK (ł10 x górna granica normy). Nie opisywano przypadków miopatii. W oddzielnym badaniu obejmującym młodocianych pacjentów (10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) wzrost ALAT i/lub ASPAT ( ł3 x górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; w odniesieniu do wzrostu CPK ( ł10 x górna granica normy) analogiczne odsetki wynosiły odpowiednio 2% i 0%. Nie odnotowano żadnego przypadku miopatii. Badania te nie były zaplanowane do porównania rzadkich reakcji niepożądanych. Pacjenci z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego. W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18144 pacjentów leczonych albo ezetymibem/symwastatyną 10/40 mg (n=9067; u 6% z nich dawkę ezetymibu/symwastatyny zwiększono do 10/80 mg), albo symwastatyną 40 mg (n=9077; u 27% dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa leków w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, były podobne. Częstość odstawiania leku z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 10,6% w grupie leczonej ezetymibem/symwastatyną i 10,1% w grupie leczonej symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w przypadku symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ł10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ł5 i <10 razy ponad górną granicę normy. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ł10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ł5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ł10000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek. Częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz po włączeniu leczenia (ł3 razy ponad górną granicę normy) wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny. Objawy niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym zgłaszało 3,1% pacjentów przydzielonych do leczenia ezetymibem/symwastatyną i 3,5% pacjentów przydzielonych do leczenia symwastatyną. Częstość hospitalizacji związanej z cholecystektomią wyniosła 1,5% w obu grupach badania. Nowotwór (zdefiniowany jako każdy nowy przypadek nowotworu złośliwego) zdiagnozowano w trakcie badania odpowiednio u 9,4% i 9,5% pacjentów. W badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) obejmującym ponad 9000 pacjentów otrzymujących codziennie albo preparat złożony zawierający 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny (n=4650), albo placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie zdarzenia niepożądane i przypadki przerywania leczenia z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Wskaźniki przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Do zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x górna granica normy) doszło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. W tym badaniu nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania określonych wcześniej zdarzeń niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie ezetyminu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicy żółciowej czy zapalenie trzustki. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i/lub AspAT ł3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, wzrost aminotransferaz w surowicy wystąpił u 1,3% pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% pacjentów w grupie przyjmującej wyłącznie statynę. Zwiększenia aktywności enzymów przebiegało zwykle bez objawów, nie było związane z cholestazą i powracało do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania. W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii).PrzedawkowanieW badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.DziałanieEzetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym. Mechanizm jego działania różni się od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, leków wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego, stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.Skład1 tabl. zawiera 10 mg ezetymibu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Komentarze
[ z 0]