WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, wywołanych przez bakterie wrażliwe na klarytromycynę, u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na antybiotyki b-laktamowe lub gdy antybiotyki b-laktamowe są nieodpowiednie z innych powodów. Paciorkowcowe zapalenie gardła. Ostre bakteryjne zapalenie zatok (właściwie rozpoznane). Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane). Łagodne i umiarkowane pozaszpitalne bakteryjne zapalenie płuc. Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu małym do umiarkowanego (np. liszajec zakaźny, róża, łupież rumieniowy). W skojarzeniu z odpowiednim leczeniem przeciwbakteryjnym oraz lekiem gojącym owrzodzenie, w celu eradykacji zakażenia Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową, związaną z tym zakażeniem. To wskazanie jest ograniczone wyłącznie do osób dorosłych. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.DawkowanieDawkowanie leku zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia i musi być określone w każdym przypadku przez lekarza. Dorośli. (oraz młodzież 12 lat i starsza i osoby w podeszłym wieku). Zazwyczaj stosowana dawka to 250 mg, 2x/dobę (rano i wieczorem). Leczenie dużymi dawkami (ciężkie zakażenia): zazwyczaj stosowana dawka może być zwiększona do 500 mg, 2x/dobę, w ciężkich zakażeniach. Stosowanie leku nie jest zalecane u dzieci poniżej 12 lat. Dla dzieci poniżej 12 lat dostępna jest odpowiednia postać farmaceutyczna (zaw. dla dzieci). W przypadku skojarzonego leczenia zakażenia H. pylori, należy wziąć pod uwagę zalecenia dotyczące eradykacji H. pylori. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawkowania zwykle nie jest wymagane z wyjątkiem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min). Jeśli konieczne jest dostosowanie, całkowita dawka dobowa powinna być zmniejszona o połowę, np. 250 mg raz/dobę lub 250 mg 2x/dobę w przypadku cięższych zakażeń. U tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni. Czas trwania leczenia klarytromycyną zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz rodzaju i ciężkości zakażenia. W każdym przypadku, czas trwania terapii powinien być określony przez lekarza. Okres leczenia zazwyczaj wynosi 6-14 dni. Leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów. W zakażeniach paciorkowcem b-hemolizującym, czas trwania leczenia powinien wynosić co najmniej 10 dni w celu uniknięcia powikłań, takich jak gorączka reumatyczna i kłębuszkowe zapalenie nerek.UwagiTabl. należy połykać popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Lek można przyjmować niezależnie od posiłków.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, jakikolwiek inny antybiotyk makrolidowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i następujących substancji czynnych jest przeciwwskazane: ergotamina, dihydroergotamina; astemizol, cyzapryd, pimozyd i terfenadyna; kolchicyna; tikagrelor i ranolazyna; inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna i symwastatyna). Klarytromycyna nie należy stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca, w tym torsade de pointes w wywiadzie. Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT). Klarytromycyna nie może być stosowana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w połączeniu z zaburzeniami czynności nerek.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPrzy wyborze klarytromycyny w leczeniu danego pacjenta należy wziąć pod uwagę zasadność zastosowania antybiotyku makrolidowego na podstawie odpowiedniego rozpoznania, aby ustalić etiologię bakteryjną zakażenia w zatwierdzonych wskazaniach i występowanie oporności na klarytromycynę lub inne makrolidy. Na obszarach o dużej częstości występowania oporności na erytromycynę A, szczególnie ważne jest, aby wziąć pod uwagę zmiany wzorca wrażliwości na klarytromycynę i inne antybiotyki. Wysokie wskaźniki oporności Streptococcus pneumoniae na klarytromycynę, zgłaszano w niektórych krajach europejskich. Należy to uwzględnić podczas leczenia zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae. W leczeniu bakteryjnego zapalenia gardła stosowanie klarytromycyny jest zalecane tylko w przypadkach, gdy nie jest możliwe zastosowanie leków 1-szego wyboru - antybiotyków b-laktamowych. Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez starannego rozważenia korzyści i ryzyka, zwłaszcza w ciągu 1-szych 3 m-cy ciąży. Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Klarytromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę. Należy zatem zachować ostrożność podając ten antybiotyk pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem. U niektórych pacjentów mogła wcześniej występować choroba wątroby lub mogli oni przyjmować inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Należy zalecić pacjentom, aby przerwali leczenie i zwrócili się do lekarza prowadzącego, jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby wątroby, np. jadłowstręt, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub tkliwość uciskowa w okolicy brzucha. Zgłaszano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego w przypadku niemal wszystkich antybiotyków, w tym makrolidowych, którego przebieg może być zarówno lekki, jak i zagrażający życiu. W przypadku niemal wszystkich antybiotyków, w tym klarytromycyny, donoszono o występowaniu biegunki związanej z Clostridium difficile, o nasileniu od małego do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem. Stosowanie antybiotyków powoduje zmiany prawidłowej flory bakteryjnej jelita grubego, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. W przypadku każdego pacjenta, który zgłasza się do lekarza z biegunką po przyjęciu antybiotyku, należy rozważyć występowanie tego rodzaju biegunki. Konieczne jest przeprowadzenie starannego wywiadu, ponieważ donoszono o występowaniu biegunki związanej z Clostridium difficile ponad 2 m-ce po podaniu antybiotyków. W związku z tym należy rozważyć odstawienie klarytromycyny niezależnie od wskazania. Należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne na obecności bakterii oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy unikać podawania leków hamujących perystaltykę jelit. W przypadku pacjentów leczonych klarytromycyną donoszono o nasileniu objawów miastenii. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, np. triazolamu i midazolamu. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i innych leków ototoksycznych, w szczególności aminoglikozydów. W okresie leczenia i po jego zakończeniu
należy kontrolować czynność przedsionka i słuch. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT, klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, hipomagnezemią, bradykardią (<50 uderzeń/minutę) lub w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków powodujących wydłużenie odstępu QT. Nie wolno podawać klarytromycyny pacjentom z wrodzonym lub nabytym i potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT lub niemiarowością komorową w wywiadzie. Zapalenie płuc: w związku z pojawiającą się opornością Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe ważne jest, aby przy przepisywaniu klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc przeprowadzić badania wrażliwości. W przypadku szpitalnego zapalenia płuc należy podawać klarytromycynę w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami. Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu małym do umiarkowanego: zakażenia te są najczęściej spowodowane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, przy czym oba drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Jest więc istotne, aby przeprowadzić badania wrażliwości. Jeśli nie jest możliwe podanie antybiotyków b-laktamowych (np. z powodu alergii), lekami 1-szego wyboru mogą być inne antybiotyki, np. klindamycyna. Uważa się obecnie, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w przypadku niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywoływanych przez Corynebacterium minutissimum (łupież rumieniowy), trądziku i róży oraz w przypadku, gdy nie można zastosować penicyliny. Jeśli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, zespół Stevens-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, zespół DRESS i choroba Schönleina-Henocha, należy natychmiast przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków powodujących indukcję cytochromu CYP3A4. Inhibitory reduktazy HMG-CoA: równoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klarytromycyny z innymi statynami. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę i statyny. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisywanie najmniejszej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyna). Równoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (np. pochodne sulfonylomocznika) i/lub insuliny może powodować znaczną hipoglikemię. Zalecana jest staranna kontrola stężenia glukozy. Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku lub znacznego zwiększenia wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) oraz czasu protrombinowego w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i warfaryny. W przypadku równoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych należy często kontrolować INR i czas protrombinowy. Stosowanie wszelkich antybiotyków, w tym klarytromycyny, w leczeniu zakażenia H. pylori może powodować selekcję organizmów opornych na lek. Długotrwałe stosowanie może doprowadzić do kolonizacji przez znaczną liczbę niewrażliwych bakterii i grzybów. W przypadku nadkażenia należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy również zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarytromycyną a innymi antybiotykami makrolidowymi, a także linkomycyną i klindamycyną. Nie ma danych dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent zamierza prowadzić pojazd lub obsługiwać maszynę, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zawrotów głowy (ośrodkowych i błędnikowych), splątania i dezorientacji po przyjęciu leku.InterakcjeStosowanie poniższych leków jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji z innymi lekami. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu w surowicy. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd. Istnieją doniesienia o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny, powodującym zwiększenie stężenia terfenadyny związane sporadycznie z wystąpieniem zaburzeń rytmu, takich jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia typu torsade de pointes. W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny powodowało 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez klinicznie wykrywalnych objawów. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym OUN. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane. Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), biorącej udział w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami CYP3A i Pgp. Jeśli klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, narażenie na kolchicynę może wzrosnąć, co zwiększa działania niepożądane z potencjalnie śmiertelnym skutkiem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy również stosują inhibitor glikoproteiny P lub silny inhibitor CYP3A. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ te statyny są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a leczenie skojarzone z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co podnosi ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami. Jeśli nie można uniknąć leczenia klarytromycyną, stosowanie lowastatyny i symwastatyny należy przerwać na czas trwania leczenia. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z pozostałymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisywanie najmniejszej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu przez CYP3A (np. fluwastatyna). Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych miopatii. Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę. Leki indukujące CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca), mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny. Może to prowadzić do zmniejszenia stężenia klarytromycyny do wartości subterapeutycznych i zmniejszać skuteczność leczenia. Konieczna może być również kontrola stężenia induktora CYP3A w osoczu, które może wzrosnąć wskutek hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz także odpowiednie informacje o leku dla podawanego inhibitora CYP3A). Równoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny prowadziło do zwiększenia stężenia ryfabutyny i zmniejszenia stężenia klarytromycyny w surowicy, przy zwiększonym ryzyku zapalenia błony naczyniowej oka. O następujących lekach wiadomo lub podejrzewa się ich wpływ na stężenie krążącej klarytromycyny; może być konieczne dostosowanie dawkowania klarytromycyny lub rozważenie innych możliwości terapeutycznych. Silne induktory metabolizmu cytochromu P450, np. efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i w ten sposób zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu, zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny, metabolitu, który także wykazuje aktywność mikrobiologiczną. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny różni się w przypadku różnych bakterii, zamierzone działanie lecznicze może się zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny i induktorów enzymów. Ekspozycja na klarytromycynę zmniejszała się pod wpływem etrawiryny. Jednak stężenie czynnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, ulegało zwiększeniu. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna słabiej działa na Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może ulec zmianie. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku dla klarytromycyny. Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg 2x/dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenie w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania klarytromycyny. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z warfaryną może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe. Zgłaszano liczne przypadki nasilenia działania doustnych leków przeciwzakrzepowych u pacjentów otrzymujących leki przeciwbakteryjne, w tym makrolidy. Ryzyko to może zmieniać się w zależności od rodzaju zakażenia, wieku i ogólnego stanu pacjenta, toteż trudno ocenić wpływ makrolidów na zwiększenie INR. Zaleca się częste kontrolowanie wartości INR podczas i tuż po
jednoczesnym stosowaniu makrolidów i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 h i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 h powodowało wyraźne hamowanie metabolizmu klarytromycyny. W wyniku jednoczesnego stosowania rytonawiru, Cmax klarytromycyny wzrastało o 31%, Cmin o 182%, a wartość AUC o 77%. Zahamowaniu ulegało tworzenie czynnego metabolitu - 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmniejszenia dawki, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć następującą modyfikację dawkowania: jeśli ClCr 30-60 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%; u pacjentów z ClCr <30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawek klarytromycyny większych od 1 g/dobę nie należy podawać jednocześnie z
rytonawirem. Podobne dostosowanie dawkowania należy rozważyć u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek, jeśli rytonawir stosuje się do wzmocnienia farmakokinetyki innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru. Wpływ klarytromycyny na inne leki. Podawanie klarytromycyny, która hamuje CYP3A, w skojarzeniu z lekiem metabolizowanym głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężenia leku, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych jednocześnie podawanego leku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki, będące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza, jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenie w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna. Podobny mechanizm interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów cytochromu P450, dotyczy fenytoiny, teofiliny i walproinianu. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych i/lub insuliny może doprowadzić do znacznej hipoglikemii. W przypadku niektórych leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid, pioglitazon, repaglinid i rozyglitazon, może wystąpić hamowanie enzymu CYP3A przez klarytromycynę, co może spowodować hipoglikemię, gdy leki te są stosowane jednocześnie. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes w następstwie jednoczesnego podawania klarytromycyny z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawania klarytromycyny w skojarzeniu z tymi lekami należy kontrolować zapis EKG pod kątem wydłużenia QTc. Należy kontrolować stężenie chinidyny i dyzopiramid w surowicy krwi, kiedy stosowane są jednocześnie z klarytromycyną. Klarytromycynę (500 mg co 8 h) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg/dobę) zdrowym dorosłym ochotnikom. Klarytromycyna powodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i T0,5 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii oraz 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną. Syldenafil, tadalafil i wardenafil: każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałem izoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnie klarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są jednocześnie z klarytromycyną. Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale istotne statystycznie (p Ł0,05) zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne rozważenie zmniejszenia dawki. Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P-450 (CYP2D6). Jednak w części populacji bez ekspresji CYP2D6 stwierdzono, że metabolizm przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A powoduje istotne zwiększenie stężenia tolterodyny w surowicy z ryzykiem przedawkowania. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów wolno metabolizujących przy udziale izoenzymu CYP2D6. Gdy midazolam podawano jednocześnie z tabl. klarytromycyny (500 mg 2x/dobę), wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7 x po dożylnym podaniu midazolamu i 7 x po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny drogą doustną. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się jednocześnie z klarytromycyną, konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Takie same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku benzodiazepin, których eliminacja nie zależny od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną jest mało prawdopodobna. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie interakcji z innymi lekami oraz wpływ na OUN (np. senność i splątanie) podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu. Wskazane jest monitorowanie pacjenta pod kątem nasilonego działania farmakologicznego na OUN. Inne interakcje z lekami. Uważa się, że digoksyna jest substratem białka transportowego - glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działa hamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przez klarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę stwierdzano również zwiększone stężenie digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należy starannie monitorować stężenie digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę. Jednoczesne, doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabl. i zydowudyny dorosłym pacjentom, zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć podając klarytromycynę i zydowudynę w odstępie 4 h. Wydaje się, że interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zaw. oraz zydowudynę lub didanozynę. Interakcja ta jest mało prawdopodobna, kiedy klarytromycyna jest podawana we wlewie dożylnym. Pojawiły się spontaniczne doniesienia i opublikowane zgłoszenia dotyczące interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami o których nie sądzono, że są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Jeśli te leki podaje się równocześnie z klarytromycyną, zaleca się oznaczenie ich stężenia w surowicy. Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu w surowicy. Dwukierunkowe interakcje między lekami. Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg 2x/dobę) i atazanawiru (400 mg raz/dobę) powodowało dwukrotny wzrost narażenia na klarytromycynę, zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie ma konieczności zmniejszania dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-60 ml/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z ClCr <30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiedni preparat klarytromycyny. Klarytromycyna w dawkach większych niż 1000 mg/dobę nie powinna być podawana jednocześnie z inhibitorami proteazy. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Stężenie klarytromycyny w osoczu, jak również antagonistów kanału wapniowego, może wzrastać w wyniku interakcji. Niedociśnienie, bradyarytmię oraz kwasicę mleczanową obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil. Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co powoduje wzajemne oddziaływanie między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększenie stężenia itrakonazolu w osoczu, natomiast itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego. Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg 2x/dobę) i sakwinawiru (kaps. miękkie, 1200 mg 3x/dobę), w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu 40% większe niż obserwowane w przypadku samej klarytromycyny. Jeśli oba leki podaje się równocześnie przez ograniczony czas w badanych dawkach i postaciach, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Obserwacje na podstawie badań interakcji między lekami z użyciem preparatu w postaci miękkich kaps. żelatynowych mogą nie być reprezentatywne wobec działań obserwowanych w przypadku sakwinawiru w postaci twardych kaps. żelatynowych. Obserwacje na podstawie badań interakcji między lekami z użyciem samego sakwinawiru mogą nie być reprezentatywne wobec działań obserwowanych w przypadku podawania sakwinawiru/rytonawiru. Jeśli sakwinawir podaje się równocześnie z rytonawirem, należy uwzględnić potencjalne działanie rytonawiru na klarytromycynę. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotonię, bradyarytmię i kwasicę mleczanową. Nie wykazano interakcji klarytromycyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.Ciąża i laktacjaDane dotyczące ponad 200 ciąż, w których stosowano klarytromycynę w I trymestrze, nie wskazują na istnienie wyraźnych dowodów na działanie teratogenne lub negatywny wpływ na zdrowie noworodka. Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet w ciąży, narażonych w I trymestrze ciąży wskazują na możliwy wzrost ryzyka poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. Dane z badań na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Klarytromycyna powinna być stosowana w okresie ciąży tylko po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści względem ryzyka. Klarytromycyna i jej czynny metabolit przenikają do mleka. U karmionego piersią niemowlęcia może wystąpić biegunka i zakażenia grzybicze błon śluzowych, dlatego może być konieczne przerwanie karmienia piersią. Należy wziąć pod uwagę możliwość uczulenia. Należy rozważyć korzyści z leczenia matki wobec potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia. Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu klarytromycyny na płodność u ludzi. U szczurów, ograniczone dane nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek wpływu na płodność.Działania niepożądaneNajczęściej występującymi oraz częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem klarytromycyny w populacji dorosłych oraz dzieci i młodzieży są: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty oraz zaburzenia smaku. Te działania niepożądane mają zazwyczaj małe nasilenie i pozostają zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. Nie ma istotnych różnic odnośnie częstości występowania tych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego w badaniach klinicznych między populacją pacjentów z wcześniej występującymi zakażeniami mykobakteriami i bez nich. Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabl. o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu do sporz. zaw. doustnej, prosz. do sporz. roztw. do wstrzykiwań, tabl. o przedł. uwalnianiu i tabl. o zmodyf. uwalnianiu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie tkanki podskórnej, kandydoza, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie, zakażenia pochwy; (nieznana) rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, róża, łupież rumieniowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia, neutropenia, nadpłytkowość, eozynofilia; (nieznana) agranulocytoza, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja rzekomo anafilaktyczna, nadwrażliwość; (nieznana) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) jadłowstręt, zmniejszenie apetytu; (nieznana) hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) niepokój, nerwowość, krzyk; (nieznana) zaburzenia psychotyczne, stany splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku, bóle głowy, zmiana smaku; (niezbyt często) utrata przytomności, dyskinezy, zawroty głowy, senność, drżenie; (nieznana) drgawki, brak smaku, omamy węchowe, brak węchu, myasthenia gravis. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, zaburzenia słuchu, szumy uszne; (nieznana) głuchota. Zaburzenia serca: (niezbyt często) nagłe zatrzymanie krążenia, migotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT w EKG, skurcze dodatkowe, kołatanie serca; (nieznana) torsade de pointes, częstoskurcz komorowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) rozszerzenie naczyń; (nieznana) krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) astma, krwawienie z nosa, zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, ból brzucha; (niezbyt często) zapalenie przełyku, choroba refluksowa przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, ból odbytu, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, wzdęcia, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia; (nieznana) ostre zapalenie trzustki, przebarwienie języka, przebarwienie zębów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; (niezbyt często) cholestaza, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność g-glutamylotransferazy; (nieznana) niewydolność wątroby, żółtaczka wątrobowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, nadmierne pocenie; (niezbyt często) pęcherzowe zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, wysypka grudkowo-plamista; (nieznana) zespół Stevens-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), trądzik, choroba Schónleina-Henocha. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) skurcze mięśni, sztywność mięśni i stawów, bóle mięśni; (nieznana) rabdomioliza, miopatia. Skład1 tabl. powl. zawiera 250 mg klarytromycyny.
Rx
Rx
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
DziurawiecNie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.
Komentarze
[ z 0]