WskazaniaProdukt leczniczy w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet po menopauzie chorych na miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. HR), bez nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. HER2) jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu.DawkowanieLeczenie produktem powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka wynosi 600 mg (3 tabl. powl. po 200 mg) rybocyklibu raz/dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, czyli pełen cykl leczenia trwa 28 dni. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści kliniczne z leczenia lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Produkt należy stosować w skojarzeniu z letrozolem w dawce 2,5 mg lub innym inhibitorem aromatazy lub z fulwestrantem w dawce 500 mg. Gdy produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, inhibitor aromatazy należy przyjmować doustnie raz/dobę, nieprzerwanie przez cały 28-dniowy cykl. Więcej inf. o inhibitorze aromatazy, patrz ChPL). Gdy produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem, fulwestrant jest podawany domięśniowo w dniu 1., 15. i 29., a następnie raz/m-ąc. Więcej inf. o fulwestrancie, patrz jego ChPL. Leczenie kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym zatwierdzoną terapią skojarzoną z produktem powinno również obejmować podawanie agonisty LHRH zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką kliniczną. Produkt można przyjmować z pokarmem lub bez. Należy zachęcać pacjentów do przyjmowania dawki produktu o mniej więcej tej samej porze każdego dnia, najlepiej rano. Jeżeli pacjent zwymiotuje po przyjęciu produktu lub nie przyjmie dawki produktu, nie należy przyjmować dodatkowej dawki produktu tego dnia. Należy przyjąć kolejną przewidzianą dawkę produktu o zwykłej porze. Modyfikacje dawkowania. Postępowanie z ciężkimi lub niemożliwymi do tolerowania działaniami niepożądanymi produktu może wymagać czasowego wstrzymania podawania produktu, zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania produktu. Jeżeli wymagane jest zmniejszenie dawki, poniżej podano wytyczne dotyczące zalecanego zmniejszenia dawki. Dawka początkowa: 600 mg/dobę: 3 tabl. 200 mg/dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki: 400 mg/dobę: 2 tabl. 200 mg/dobę. Drugie zmniejszenie dawki: 200 mg/dobę: 1 tabl. Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki do wielkości poniżej 200 mg/dobę, leczenie należy trwale przerwać. W ChPL podsumowanie zaleceń wstrzymania stosowania produktu, zmniejszenia dawki lub przerwania podawania produktu w przypadku wystąpienia poszczególnych działań niepożądanych. Plan leczenia dla każdego pacjenta powinien opierać się na ocenie klinicznej lekarza prowadzącego i uwzględniać indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy wykonać badanie morfologii krwi. Po rozpoczęciu leczenia morfologię krwi należy badać co 2 tyg. w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i inne istotne inf. o bezpieczeństwie w przypadku wystąpienia toksyczności, patrz ChPL jednocześnie stosowanego inhibitora aromatazy, fulwestrantu lub agonisty LHRH. Modyfikacja dawki w związku ze stosowaniem produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz rozważyć równoczesne stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o mniejszym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli stan pacjenta wymaga podania silnego inhibitora CYP3A4 równocześnie z rybocyklibem, dawkę produktu należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz/dobę. U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 400 mg/dobę rybocyklibu i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy dodatkowo zmniejszyć do 200 mg. U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 200 mg/dobę rybocyklibu, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, leczenie produktem należy przerwać. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Gdy stosowanie silnego inhibitora zostanie przerwane, dawkę produktu należy zmienić na dawkę stosowaną przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, po upływie przynajmniej 5-krotności T0,5 silnego inhibitora CYP3A4. Zaburzenia czynności nerek. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz uważnie monitorować ich stan pod kątem objawów toksyczności, ponieważ brak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Na podstawie badania farmakokinetycznego u zdrowych osób i pacjentów bez chorób nowotworowych z zaburzeniami czynności wątroby, stwierdzono, że dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększona (mniej niż 2-krotnie) ekspozycja na rybocyklib i zaleca się podawanie produktu w dawce początkowej 400 mg raz/dobę. Nie badano stosowania rybocyklibu u pacjentów z rakiem piersi oraz umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 rż. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane.UwagiProdukt należy przyjmować doustnie raz/dobę z pokarmem lub bez. Tabl. należy połykać w całości i nie należy ich ssać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabl., która jest połamana, pęknięta lub naruszona w inny sposób.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rybocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych. W zależności od stopnia nasilenia neutropenii, może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować parametry czynności wątroby. W zależności od stopnia nasilenia wzrostu aktywności aminotransferaz, może zajść konieczność wstrzymania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem, zgodnie z inf. zawartymi w ChPL. Nie opracowano zaleceń dla pacjentów z wyjściowo zwiększoną aktywnością AspAT/AlAT stopnia 3 lub wyższego. W badaniu E2301 (MONALEESA-7), wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych obserwowano u 14/87 (16,1%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w skojarzeniu z tamoksyfenem oraz u 18/245 (7,3%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w skojarzeniu z niesteroidowym inhibitorem aromatazy (NSAI). Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG. Leczenie produktem należy rozpoczynać tylko u pacjentów z wartością QTcF niższą niż 450 ms. EKG należy powtórzyć w około 14. dniu pierwszego cyklu i na początku drugiego cyklu, a następnie wykonywać EKG w zależności od wskazań klinicznych. Właściwa kontrola stężenia elektrolitów w surowicy (m.in. potasu, wapnia, fosforu i magnezu) powinno mieć miejsce przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego z pierwszych 6 cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Wszelkie nieprawidłowości należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem i podczas leczenia produktem. Należy unikać stosowania produktu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT lub pacjentów z istotnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc. Dotyczy to pacjentów: z zespołem długiego QT; z niekontrolowaną lub poważną chorobą serca, w tym przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub bradyarytmią; z zaburzeniami stężenia elektrolitów. Należy unikać stosowania produktu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i/lub z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QTcF. Jeżeli nie można uniknąć leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg raz/dobę. Na podstawie obserwowanego wydłużenia odstępu QT w czasie leczenia, może zajść konieczność wstrzymania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem. Rybocyklib jest silnym inhibitorem CYP3A4 w dawce 600 mg i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 w dawce 400 mg. Dlatego rybocyklib może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem CYP3A4, co może skutkować zwiększeniem stężenia substratów CYP3A4 w surowicy. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym oraz zapoznanie się z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 podanymi w ChPL drugiego produktu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego i przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Produkt zawiera lecytynę sojową. Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować produktu. Produkt może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby zachowali ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli odczuwają zmęczenie, zawroty głowy lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego w trakcie leczenia produktem.InterakcjeRybocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze, które mogą wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne rybocyklibu. Równoczesne podanie rytonawiru (w dawce 100 mg 2x/dobę przez 14 dni), będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu zwiększało ekspozycję na rybocyklib (AUCinf) i stężenie maks. (Cmax) u osób zdrowych odpowiednio 3,2-krotnie i 1,7-krotnie, w porównaniu z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu podaną w monoterapii. Wartości Cmax i AUClast dla LEQ803 (główny metabolit rybocyklibu odpowiadający za mniej niż 10% ekspozycji na produkt macierzysty) zmniejszyły się odpowiednio o 96% i 98%. Należy unikać równoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym m.in. z klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, rytonawirem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, werapamilem i worykonazolem. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które mają mniejszy potencjał hamowania CYP3A4 i należy monitorować stan pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z rybocyklibem. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu i silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu należy zmniejszyć. Brakuje jednak danych klinicznych dotyczących takich modyfikacji dawkowania. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta w kierunku zdarzeń niepożądanych związanych z rybocyklibem. Jeżeli wystąpi działanie toksyczne związane ze stosowaniem rybocyklibu, dawkę należy zmodyfikować lub wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności. Jeżeli stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 zostanie zakończone i po upływie czasu równego przynajmniej 5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4 (patrz ChPL danego inhibitora CYP3A4), podawanie produktu powinno zostać wznowione od takiej samej dawki, która była stosowana przed podaniem silnego inhibitora CYP3A4. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że przy dawce 600 mg rybocyklibu umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna) mogą zwiększać Cmax i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,2-krotnie i 1,3-krotnie. U pacjentek, u których dawkę rybocyklibu zmniejszono do 400 mg raz/dobę, szacowano, że Cmax i AUC w stanie stacjonarnym zwiększyło się odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie. Przewidywano, że dawka 200 mg podawana raz/dobę spowoduje odpowiednio 1,7- i 2,8-krotne zwiększenie Cmax i AUC. Dostosowanie dawki rybocyklibu nie jest wymagane w chwili rozpoczynania leczenia łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Jednak zaleca się monitorowanie zdarzeń niepożądanych związanych z rybocyklibem. Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania spożywania grejpfrutów i soku z grejpfrutów. Wiadomo, że wymienione produkty hamują działania enzymów cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na rybocyklib. Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce 600 mg/dobę przez 14 dni) z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu prowadziło do zmniejszenia AUCinf i Cmax rybocyklibu odpowiednio o 89% i 81%, w porównaniu z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu podaną w monoterapii osobom zdrowym. Cmax LEQ803 zwiększyło się 1,7-krotnie, a AUCinf, zmniejszyło się o 27%. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a w konsekwencji do ryzyka braku skuteczności stosowania. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Należy rozważyć stosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4. Nie badano wpływu umiarkowanego induktora CYP3A4 na ekspozycję na rybocyklib. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że umiarkowany induktor CYP3A4 (efawirenz) może zmniejszać Cmax i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 51% i 70%. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszonej ekspozycji i w konsekwencji do ryzyka zmniejszonej skuteczności, zwłaszcza u pacjentek leczonych rybocyklibem w dawce 400 mg lub 200 mg raz/dobę. Rybocyklib jest inhibitorem CYP3A4 o sile działania od umiarkowanej do dużej i może wchodzić w interakcje z substratami leków, które są metabolizowane przez CYP3A4, co może prowadzić do wzrostu stężenia w surowicy jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie midazolamu (substrat CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami produktu (400 mg) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na midazolam o 280% (3,8-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samego midazolamu. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że produkt podawany w klinicznie istotnej dawce 600 mg może zwiększać AUC midazolamu 5,2-krotnie. W związku z tym, gdy rybocyklib jest podawany z innymi produktami leczniczymi, generalnie należy zapoznać się z ChPL produktu podawanego z rybocyklibem, aby sprawdzić zalecenia związane z równoczesnym podawaniem inhibitorów CYP3A4. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania produktu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny, ewerolimusu, fentanylu, syrolimusu i takrolimusu, ponieważ rybocyklib może zwiększać ich ekspozycję. Należy unikać jednoczesnego podawania rybocyklibu w dawce 600 mg z następującymi substratami CYP3A4: alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, sildenafil, midazolam, triazolam. Jednoczesne podawanie kofeiny (substrat CYP1A2) z wielokrotnymi dawkami produktu (400 mg) zwiększało ekspozycję na kofeinę o 20% (1,2-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samej kofeiny. W przypadku stosowania klinicznie istotnej dawki 600 mg symulacje farmakokinetyczne oparte o modele fizjologiczne przewidywały jedynie słaby wpływ hamujący rybocyklibu na substraty CYP1A2 (<2-krotny wzrost AUC). Oceny w warunkach in vitro wykazały potencjał rybocyklibu do hamowania aktywności transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami tych transporterów, wykazującymi wąski indeks terapeutyczny, w tym m. in. digoksyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną i metforminą. Produkt może być podawany z pokarmem lub bez. Rybocyklib wykazuje wysoką rozpuszczalność w pH 4,5 lub niższym oraz bio-odpowiednich środowiskach (przy pH 5,0 i 6,5). Jednoczesne podawanie rybocyklibu z produktami leczniczymi, które podnoszą pH w żołądku nie było oceniane w badaniu klinicznym; nie obserwowano jednak zmian we wchłanianiu rybocyklibu w analizie farmakokinetyki populacyjnej ani w analizach farmakokinetyki niekompartmentowej. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi i z analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak interakcji pomiędzy rybocyklibem a letrozolem po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rybocyklibem a anastrozolem po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu fulwestrantu na ekspozycję na rybocyklib po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują, że ekspozycja na tamoksyfen zwiększyła się około 2-krotnie po jednoczesnym podaniu rybocyklibu i tamoksyfenu. Nie przeprowadzono badań interakcji typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu z produktami leczniczymi o znanym potencjale wydłużania odstępu QT, takimi jak antyarytmiczne produkty lecznicze (w tym m.in. amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol) oraz innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m.in. chlorochiną, halofantryną, klarytromycyną, ciprofloksacyną, lewofloksacyną, azytromycyną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną, beprydylem, pimozydem i ondansetronem podawanym dożylnie). Produkt nie jest również zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem.Ciąża i laktacjaPrzed rozpoczęciem leczenia produktem należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące produkt leczniczy powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. podwójną barierę antykoncepcyjną) w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia produktem. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Wyniki uzyskane u zwierząt wskazują, że rybocyklib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Nie wiadomo, czy rybocyklib przenika do mleka ludzkiego. Nie ma danych dotyczących wpływu rybocyklibu na niemowlę karmione piersią lub wpływu rybocyklibu na wytwarzanie mleka. Rybocyklib i jego metabolity bez trudności przenikały do mleka karmiących szczurów. Pacjentki przyjmujące produkt nie mogą karmić piersią przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu rybocyklibu na płodność. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że rybocyklib może zaburzać płodność samców posiadających zdolności reprodukcyjne.Działania niepożądaneOgólną ocenę profilu bezpieczeństwa produktu oparto na zestawie danych zbiorczych uzyskanych od 1065 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy w skojarzeniu z leczeniem hormonalnym (N=582 w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy oraz N=483 w skojarzeniu z fulwestrantem) i którzy zostali włączeni do randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (MONALEESA-2, MONALEESA-7 podgrupa stosująca NSAI i MONALEESA-3) w leczeniu HR-dodatniego, HER2-ujemnego zaawansowanego lub rozsianego raka piersi. Mediana czasu trwania ekspozycji na leczenie produktem w zestawie danych zbiorczych z badań III fazy wyniosła 16,5 miesiąca, przy czym u 61,7% pacjentów ekspozycja trwała ł12 m-cy. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, wystąpiło u 37,3% pacjentów przyjmujących produkt w badaniach klinicznych III fazy, niezależnie od leczenia skojarzonego oraz trwałe przerwanie leczenia zgłoszono u 7,0% pacjentów otrzymujących produkt i dowolne leczenie skojarzone w badaniach klinicznych III fazy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardo często) zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, niedokrwistość; (często) limfopenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często) hipokalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia oka: (często) nasilone łzawienie, suchość oka. Zaburzenia serca: (często) omdlenie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha; (często) zaburzenia smaku, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hepatotoksyczność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, wysypka, świąd; (często) rumień, suchość skóry, bielactwo nabyte. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, osłabienie, gorączka; (często) suchość jamy ustnej, ból jamy ustnej i gardła. Badania diagnostyczne: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby; (często) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym. Neutropenia była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (73,7%), natomiast spadek liczby neutrofilów stopnia 3 lub 4 (na podstawie wyników badań laboratoryjnych) zgłoszono u 58,6% pacjentów przyjmujących produkt w dowolnym leczeniu skojarzonym w badaniach III fazy. Wśród pacjentów, u których wystąpiła neutropenia w stopniu 2, 3 lub 4, mediana czasu do początku zdarzenia wyniosła 16 dni. Mediana czasu do ustąpienia zdarzenia stopnia 3 lub wyższego (powrót do normy lub do stopnia <3) wyniosła 12 dni w grupie pacjentów przyjmujących produkt w dowolnym leczeniu skojarzonym po wstrzymaniu leczenia i/lub zmniejszeniu dawki i/lub zakończeniu leczenia. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u ok. 1,4% pacjentów przyjmujących produkt w badaniach III fazy. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania każdego przypadku gorączki. W zależności od nasilenia, postępowanie z neutropenią obejmowało kontrolowanie wyników badań laboratoryjnych, wstrzymanie podawania leku i/lub modyfikację dawki. Częstość przypadków zakończenia leczenia z powodu neutropenii była niska (0,8%). W badaniach klinicznych III fazy zdarzenia toksycznego działania na wątrobę i drogi żółciowe występowały u większego odsetka pacjentów przyjmujących produkt w którymkolwiek leczeniu skojarzonym w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo w którymkolwiek leczeniu skojarzonym (odpowiednio, 23,2% i 16,5%), przy czym więcej przypadków zdarzeń stopnia 3 lub 4 zgłoszono w grupie pacjentów leczonych produktem w którymkolwiek leczeniu skojarzonym (odpowiednio, 11,4% i 5,4%). Obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3 lub 4 (9,7% w porównaniu z 1,5%) i AspAT stopnia 3 lub 4 (6,7% w porównaniu z 2,1%) zgłoszono w grupie przyjmującej odpowiednio produkt i placebo. Równoczesne zwiększenie aktywności AlAT i AspAT przekraczające 3-krotność górnej granicy normy oraz stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 2-krotność górnej granicy normy, przy zachowanej prawidłowej aktywności fosfatazy zasadowej i przy braku zastoju żółci, wystąpiło u 6 pacjentów (4 pacjentów w badaniu A2301 [MONALEESA-2], u których wartości te powróciły do normy w ciągu 154 dni i u 2 pacjentów w badaniu F2301 [MONALEESA-3], u których wartości te powróciły do normy odpowiednio po 121 i 532 dniach, po odstawieniu produktu leczniczego). Takich przypadków nie zgłaszano w badaniu E2301 (MONALEESA-7). Zdarzenia wymagające wstrzymania leczenia i/lub dostosowania dawki z powodu toksycznego działania na wątrobę i drogi żółciowe zgłoszono u 10,4% pacjentów z grupy przyjmującej produkt w którymkolwiek leczeniu skojarzonym, przede wszystkim z powodu zwiększonej aktywności AlAT (6,9%) i/lub AspAT (6,1%). Leczenie produktem w którymkolwiek leczeniu skojarzonym z powodu nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby lub toksycznego działania na wątrobę zakończono odpowiednio u 2,3% i 0,4% pacjentów. W badaniach klinicznych III fazy odnotowano 83,2% (89/107) przypadków zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Wśród pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4, mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 85 dni w grupie pacjentów leczonych produktem w którymkolwiek leczeniu skojarzonym. Mediana czasu do ustąpienia zdarzenia (do normalizacji lub osiągnięcia stopnia Ł2) wyniosła 22 dni w grupie pacjentów leczonych produktem w którymkolwiek leczeniu skojarzonym. W badaniu E2301 (MONALEESA-7) obserwowane średnie wydłużenie QTcF względem wartości wyjściowych było o około 10 ms większe w podgrupie stosującej tamoksyfen plus placebo niż w podgrupie stosującej NSAI plus placebo, sugerując, że to sam tamoksyfen wywierał efekt wydłużenia QTcF mogący przyczyniać się do wartości QTcF obserwowanych w grupie stosującej produkt plus tamoksyfen. W grupie otrzymującej placebo wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych wystąpiło u 6/90 (6,7%) pacjentów otrzymujących tamoksyfen i u żadnego pacjenta otrzymującego NSAI. Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych obserwowano u 14/87 (16,1%) pacjentów otrzymujących produkt plus tamoksyfen oraz u 18/245 (7,3%) pacjentów otrzymujących produkt plus NSAI. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem. W badaniach klinicznych III fazy przynajmniej jedno zdarzenie wydłużenia odstępu QT (w tym wydłużenie odstępu QT potwierdzone w EKG i omdlenie) wystąpiło u 8,4% pacjentów z grup leczonych produktem Kisqali w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem oraz u 3,2% pacjentów z grup leczonych placebo w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem. Przegląd danych z zapisów EKG wykazał, że u 14 pacjentów (1,3%) wartość QTcF była większa niż 500 ms w stosunku do wyniku wyjściowego, a u 59 pacjentów (5,6%) odstępy QTcF były dłuższe od wyjściowych o ponad 60 ms. Nie zgłoszono przypadków częstoskurczu typu torsade de pointes. Wstrzymanie leczenia/dostosowanie dawki zgłoszono u 2,3% pacjentów z grupy leczonej produktem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem z powodu wydłużenia odstępu QT potwierdzonego w EKG i omdlenia. Analiza danych uzyskanych w badaniu EKG ujawniła 52 pacjentów (4,9%) i 11 pacjentów (1,4%) z przynajmniej jednym odstępem QTcF >480 ms w porównaniu z wartością początkową odpowiednio w grupach leczonych produktem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem i w grupach otrzymujących placebo w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem. Wśród pacjentów z wydłużeniem QTcF >480 ms mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 15 dni niezależnie od stosowanego leczenia skojarzonego, a zmiany te były odwracalne po wstrzymaniu leczenia i/lub zmniejszeniu dawki.PrzedawkowanieIstnieje tylko ograniczone doświadczenie dotyczące zgłoszonych przypadków przedawkowania produktu. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić takie objawy, jak nudności i wymioty. Ponadto mogą wystąpić toksyczne działania hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość) i możliwe wydłużenie odstępu QT. W każdym przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące w zależności od potrzeb.DziałanieRybocyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (ang. CDK) 4 i 6, powodując, że wartość ich 50% zahamowania (IC50) wynosi odpowiednio 0,01 (4,3 ng/ml) i 0,039 mM (16,9 ng/ml) w badaniach biochemicznych. Wymienione kinazy są aktywowane po związaniu z D-cyklinami i odgrywają kluczową rolę w szlakach sygnałowych prowadzących do progresji cyklu komórkowego i proliferacji komórek. Kompleks cyklina D-CDK4/6 reguluje postęp cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy.Skład1 tabl. powl. zawiera bursztynian rybocyklibu, odpowiadający 200 mg rybocyklibu.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]