WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z ewerolimusem w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkokomórkowym (RCC, ang. Renal cell carcinoma), którzy otrzymali już jeden rzut terapii ukierunkowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. VEGF).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika fachowego personelu medycznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Zalecana dawka lenwatynibu to 18 mg (1 kaps. 10 mg oraz 2 kaps. 4 mg) raz/dobę, w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu raz/dobę. Dawka dobowa lenwatynibu, a jeżeli konieczne również ewerolimusu, powinna być zmodyfikowana w razie konieczności, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 h, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną w prawidłowym czasie podania. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do czasu, kiedy wystąpią nieakceptowalne objawy toksyczności. Przed przerwaniem leczenia lenwatynibem lub zmniejszeniem dawki należy wdrożyć optymalną kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. podawanie leków lub terapia). Należy jednak wdrożyć aktywne leczenie ograniczające toksyczny wpływ na układ pokarmowy w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju zaburzeń ze strony nerek lub niewydolności nerek. Dostosowanie dawki. Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać przerwania podania leku, dostosowania dawki lub zaprzestania terapii skojarzonej. Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1 lub 2) w zasadzie nie musi prowadzić do przerwania terapii skojarzonej, chyba że są one nietolerowane przez pacjenta, niezależnie od zastosowanego kontrolowania toksyczności. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3) lub nietolerowanych przez pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania terapii skojarzonej do czasu złagodzenia objawów reakcji niepożądanej do stopnia 0-1 lub do stanu początkowego. W przypadku reakcji toksyczności, które uważa się za związane są z podawaniem lenwatynibu, po ustąpieniu objawów lub złagodzeniu objawów reakcji niepożądanej do stopnia 0-1 lub do stanu początkowego, należy wznowić leczenie lenwatynibem w mniejszej dawce, zgodnie z zaleceniami. W przypadku reakcji toksyczności, które uważa się za związane są z podawaniem ewerolimusu, leczenie należy przerwać, zmniejszyć dawkę poprzez podawanie produktu co drugi dzień lub zakończyć leczenie (w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących charakterystycznych objawów niepożądanych należy zapoznać się z ChPL dla ewerolimusu). W przypadku reakcji toksyczności, które prawdopodobnie związane są z podawaniem lenwatynibu oraz ewerolimusu, dawkę lenwatynibu należy zmniejszyć przed zmniejszeniem dawki ewerolimusu. Należy przerwać leczenie w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3). Stopień ciężkości na podstawie kryteriów opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. CTCAE) Narodowego Instytutu Raka. Objawy niepożądane wymagające zmiany dawki lenwatynibu, szczegóły patrz ChPL. Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibua (istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 8 mg): zalecana dawka dobowa 18 mg doustnie raz/dobę 1 kaps. 10 mg oraz 2 kaps. 4 mg; 1-sze zmniejszenie dawki 14 mg doustnie raz/dobę 1 kaps. 10 mg oraz 1 kaps. 4 mg; drugie zmniejszenie dawki 10 mg doustnie raz/dobę 1 kaps. 10 mg; trzecie zmniejszenie dawki 8 mg doustnie raz/dobę 2 kaps. 4 mg. Szczególne grupy pacjentów. Dla terapii skojarzonej brak danych dotyczących większości szczególnych grup pacjentów. Poniższe informacje pozyskane zostały w warunkach klinicznych dla lenwatynibu podawanego osobno u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima). U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 18 mg lenwatynibu oraz 5 mg ewerolimusu raz/dobę. Następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji. Pacjenci z nadciśnieniem. Ciśnienie krwi powinno zostać dokładnie sprawdzone przed leczeniem lenwatynibem i powinno być regularnie monitorowane w czasie leczenia. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby. Dla terapii skojarzonej brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktów w terapii skojarzonej z powodu zaburzenia czynności wątroby u dzieci z łagodnym (Child-Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C), zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz/dobę w skojarzeniu z ewerolimusem w dawce zalecanej w ChPL ewerolimusu dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Terapia skojarzona powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające ze stosowania są większe niż związane z tym ryzyko. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 10 mg lenwatynibu oraz 5 mg ewerolimusu raz/dobę. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku ł75 lat. Dzieci i młodzież. Lenwatynibu nie należy stosować u dzieci do 2 lat, ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci od 2 do <18 lat. Dane nie są dostępne. Rasa. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska i azjatycka. Masa ciała poniżej 60 kg. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od mc. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z rakiem nerkokomórkowym o mc. poniżej 60 kg. Pacjenci z wysoką oceną w skali sprawności ECOG. Pacjenci, którzy uzyskali w skali sprawności ECOG ocenę 2 lub wyższą zostali wyłączeni z badania dotyczącego raka nerkokomórkowego. Stosunek korzyści do ryzyka nie został oznaczony dla tej grupy pacjentów.UwagiLenwatynib przeznaczony jest do podawania doustnego. Kaps. powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Kaps. można połykać w całości, popijając wodą. Opiekun nie powinien otwierać kaps., aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kaps. Kaps. lenwatynibu można również umieścić w łyżce wody lub soku jabłkowego w niewielkiej szklance, i przygotować zawiesinę. Nie należy przełamywać ani miażdżyć kaps. Należy pozostawić kaps. w zawiesinie na co najmniej 10 minut, a następnie mieszać przez przynajmniej 3 minuty w celu rozpuszczenia otoczek kaps. Zawiesinę należy połknąć. Po wypiciu należy nalać do szklanki taką samą objętość wody lub soku jabłkowego (1 łyżka), kilka razy zamieszać zawartość i połknąć cały płyn.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNadciśnienie: u pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez przynajmniej 1 tydz. przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawką leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienie aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszenia dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy monitorować po 1 tyg. leczenia lenwatynibem, następnie co 2 tyg. przez 1-sze 2 m-ce, a następnie raz w m-cu. Dobór leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku osób, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z zastosowaniem leków z jednej z grup leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie dawkę stosowanego leku można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami. Zalecane leczenie nadciśnienia. Skurczowe ciśnienie krwi ł140 mmHg do <160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ł90 mmHg do <100 mmHg: kontynuować leczenie lenwatynibem i rozpocząć leczenie nadciśnienia, jeżeli jeszcze nie zostało włączone lub kontynuować leczenie lenwatynibem i zwiększyć dawkę obecnie stosowanych leków na nadciśnienie lub włączyć dodatkowe leczenie nadciśnienia. Skurczowe ciśnienie krwi ł160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ł100 mmHg, niezależnie od stosowanego leczenia nadciśnienia: wstrzymać leczenie lenwatynibem i jeżeli przez co najmniej 48 h skurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość Ł150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość Ł95 mmHg, przy leczeniu pacjenta ustaloną dawką leków na nadciśnienie, należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce. Skutki zagrażające życiu (nadciśnienie złośliwe, deficyty neurologiczne lub przełom nadciśnieniowy): wskazane jest jak najszybsze działanie. Należy zaprzestać podawania lenwatynibu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 m-ca po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej przy równoczesnym podawaniu doustnych środków antykoncepcyjnych. Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia. Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu. Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ł2+ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem. Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i/lub hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego, w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek. W przypadku pacjentów otrzymujących produkty wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność, ponieważ w leczeniu skojarzonym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia. Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową lenwatynibu. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (<1%). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi. U pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia. U pacjentów leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym były objawy niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tyg. przez 1-sze 2 m-ce, a następnie raz w m-cu. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby konieczne może być dostosowanie dawki początkowej lenwatynibu. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowozatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego). Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 m-cy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, w tym przypadki śmiertelne. W czasie monitorowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy lub z innymi rodzajami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu/naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna), w związku z możliwym ryzykiem ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/nekrozą guza po leczeniu lenwatynibem. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą o przełykiem. Zgłaszano przypadki krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu. Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). W przypadku krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia. W czasie leczenia lenwatynibem u pacjentów ryzyko utworzenia się przetoki może być zwiększone. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w miejscach w organizmie innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka skórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Wcześniejszy zabieg chirurgiczny i radioterapia może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie zakończyć w u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku przetoki stopnia 4. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące znaczenia wstrzymania lub zmniejszenia dawki w leczeniu innych przypadków. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo. U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG, szczególnie u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III. W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT o więcej niż 500 ms należy wstrzymać stosowanie lenwatynibu. Należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce po skróceniu odstępu QT do < 480 ms lub do stanu początkowego. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy rozważyć okresowe monitorowanie wyników EKG oraz badanie poziomu elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). W czasie leczenia lenwatynibem należy kontrolować przynajmniej raz w m-cu poziom wapnia i jeżeli jest to konieczne uzupełniać jego niedobory. W zależności od ciężkości objawów, występowania zmian w EKG oraz utrzymywania się hipokalcemii należy przerwać stosowanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Czynność tarczycy była kontrolowana przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w czasie leczenia lenwatynibem. Niedoczynność tarczycy powinna być leczona zgodnie ze standardową praktyką medyczną, aby utrzymać eutyreozę. Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy. Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta. U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano występowanie biegunki, zazwyczaj na początku leczenia. Aby zapobiec odwodnieniu, należy niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4 pomimo zastosowanego leczenia, należy przerwać stosowanie lenwatynibu. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran. U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznych należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ł75 lat. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku. Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego produktu stosowanego w leczeniu nowotworów. Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem produktów zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację 1-szego produktu z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie produktu z organizmu wynosił 4 tyg. Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie oraz zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjeWpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib. Chemioterapeutyki. Równoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze. Substraty CYP3A4. Brak danych pozwalających na wykluczenie ryzyka indukcji CYP3A4 lub glikoproteiny P przez lenwatynib w przewodzie pokarmowym. Potencjalnie, może to prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na doustne substraty CYP3A4/glikoproteiny P. Należy uwzględnić to, jeżeli równocześnie podaje się doustne substraty CYP3A4/glikoproteiny P, dla których utrzymanie skuteczności jest bardzo istotne. Należy w związku z tym zachować ostrożność przy podawaniu pacjentom przyjmującym lenwatynib substratów CYP3A4 o znanym, wąskim oknie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkoloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)). Doustne środki antykoncepcyjne. Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 m-ca po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom. Lenwatynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego podawanie jest zdecydowanie konieczne, wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego. Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/ dzieci. W związku z tym lenwatynib jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Wpływ u ludzi jest nieznany. Jednakże, u szczurów, psów i małp obserwowano szkodliwy wpływ na jądra i jajniki.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa dla lenwatynibu w terapii skojarzonej z ewerolimusem został ustalony w oparciu o dane dotyczące 62 osób i pozwala na identyfikację wyłącznie częstych działań niepożądanych u pacjentów z rakiem nerkokomórkowym. Działania niepożądane przedstawione w tym punkcie zostały określone na podstawie danych dotyczących 62 pacjentów z rakiem nerkokomórkowym oraz 458 pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia układu moczowego; (niezbyt często) ropień krocza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia; (często) limfopenia; (niezbyt często) zawał śledziony. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy, zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipokalcemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zmniejszenie mc., (często) odwodnienie, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku; (często) udar mózgu; (niezbyt często) zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, osłabienie lub niedowład jednej kończyny, przemijający napad niedokrwienny. Zaburzenia serca: (często) zawał mięśnia sercowegoc, niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok, nadciśnienie, niedociśnienie; (niezbyt często) rozwarstwienie aorty. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) dysfonia; (często) zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit; (bardzo często) biegunka, bóle w obrębie układu pokarmowego i brzucha, wymioty, nudności, zapalenie w obrębie jamy ustnej, ból w obrębie jamy ustnej, zaparcie, niestrawność, suchość w ustach; (często) przetoka w odbycie, wzdęcia, zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność amylazy; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność AspAT, niedobór albumin we krwi, zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi; nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zapalenie pęcherzyka żółciowego; (niezbyt często) uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (bardzo często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo - podeszwowej, rumień dłoni, wysypka, łysienie; (często) hiperkeratoza. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból w obrębie kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) proteinuria; (często) niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększone stężenie mocznika we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy; (często) złe samopoczucie; (niezbyt często) zaburzenia gojenia; (nieznana) przetoka poza układem pokarmowym. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W badaniu klinicznym dotyczącym raka nerkokomórkowego wystąpienie nadciśnienia zgłoszono u 41,9% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem (częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 oraz stopnia 4 wynosiła 12,9%) oraz u 10,0% pacjentów przyjmujących ewerolimus (częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 oraz stopnia 4 wynosiła 2,0%). Mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 4,9 tyg. (wszystkie stopnie) oraz 6,9% (stopnie ł3) u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) nadciśnienie (w tym nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi oraz podwyższone ciśnienie krwi) zgłoszono u 72,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 16,0% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawu wynosiła 16 dni. Reakcje stopnia 3 lub wyższego (w tym 1 działanie stopnia 4) wystąpiły u 44,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,8% pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków stan pacjentów uległ poprawie lub objawy ustąpiły po wstrzymaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, co nastąpiło odpowiednio u 13,0% oraz 13,4% pacjentów. W przypadku 1,1% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do trwałego zaprzestania leczenia. W badaniu klinicznym dotyczącym raka nerkokomórkowego wystąpienie proteinurii zgłoszono u 30,6% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem (8,1% stopnia 3 lub wyższego) oraz u 14,0% pacjentów przyjmujących ewerolimus (2,0% stopnia 3 lub wyższego). Mediana czasu do wystąpienia proteinurii u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 6,1 tyg. (wszystkie stopnie) oraz 20,1 tyg. (stopnie ł3). W przypadku 4,8% pacjentów proteinuria doprowadziła do całkowitego zaprzestania leczenia. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) proteinurię zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęciu leczenia do wystąpienia objawu wynosiła 6,7 tyg. Działania stopnia 3 wystąpiły u 10,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i nie wystąpiły u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków stan pacjentów uległ poprawie lub objawy ustąpiły po wstrzymaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, co nastąpiło odpowiednio u 16,9% oraz 10,7% pacjentów. W przypadku 0,8% pacjentów proteinuria doprowadziła do trwałego przerwania leczenia. W badaniu klinicznym dotyczącym raka nerkokomórkowego wystąpienie u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem niewydolności nerek zgłoszono u 8,1% pacjentów, natomiast zaburzenia czynności nerek zgłoszono u 3,2% pacjentów (niewydolność lub zaburzenie czynności nerek stopnia 3 wystąpiło u 9,7% pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących ewerolimus w monoterapii u 2,0% pacjentów wystąpiła niewydolność nerek (2,0% stopnia 3 lub wyższego). W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) niewydolność nerek wystąpiła u 5,0% pacjentów, natomiast zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 1,9% pacjentów (niewydolność lub zaburzenie czynności nerek stopnia ł3 wystąpiło u 3,1% pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących placebo u 0,8% pacjentów wystąpiła niewydolność lub zaburzenia czynności nerek (0,8% stopnia ł3). W badaniu dotyczącym raka nerkokomórkowego zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca/niewydolność serca zgłaszano u 4,8% pacjentów (3,2% przypadków stopnia ł3) z grupy leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem oraz u 4,0% pacjentów przyjmujących ewerolimus (2,0% przypadków stopnia ł3). W grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem mediana czasu do wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej serca lub niewydolności serca wynosiła 15,7 tyg. (wszystkie stopnie) oraz 32,8 tyg. (stopnia ł3). W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca/niewydolność serca zgłaszano u 6,5% pacjentów (1,5% przypadków stopnia ł3) z grupy leczonej lenwatynibem oraz u 2,3% pacjentów otrzymujących placebo (brak przypadków stopnia ł3). W badaniu dotyczącym raka nerkokomórkowego w grupie leczonej lenwatynibem wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 3) po 18,4 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Nie zgłaszano przypadków w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem ani w grupie leczonej ewerolimusem w monoterapii. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) w grupie leczonej lenwatynibem wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2). Nie zgłaszano przypadków w grupie otrzymującej placebo. Wśród 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem wystąpiły 4 przypadki (0,3%) zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (0,3% stopnia 3 lub 4), które ustąpiły po wstrzymaniu leczenia i/lub podania dawki lub po całkowitym zaprzestaniu leczenia. W badaniu klinicznym dotyczącym raka nerkokomórkowego w grupie przyjmującej lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym wątroby było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności AlAT (9,7%), AspAT (4,8%), fosfatazy zasadowej (4,8%) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (3,2%). Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 6,7 tyg. (wszystkie stopnie) oraz 14,2 tyg. (stopnie ł3). Działania niepożądane dotyczące wątroby stopnia 3 wystąpiły u 3,2% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Działania niepożądane związane z wątrobą doprowadziły do przerwania dawkowania oraz zmniejszenia dawki, odpowiednio, w przypadku 1,6% oraz 1,6% pacjentów. W przypadku 3,2% pacjentów działania niepożądane dotyczące wątroby doprowadziły do całkowitego zaprzestania leczenia. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym ze strony wątroby było zmniejszenie stężenie albumin we krwi (9,6% w grupie leczonej lenwatynibem wobec 1,5% w grupie otrzymującej placebo) oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności AlAT (7,7% w grupie leczonej lenwatynibem wobec 0% w grupie otrzymującej placebo), AspAT (6,9% w grupie leczonej lenwatynibem wobec 1,5% w grupie otrzymującej placebo) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (1,9% w grupie leczonej lenwatynibem wobec 0% w grupie otrzymującej placebo). Mediana czasu od rozpoczęciu leczenia do wystąpienia objawu ze strony wątroby wynosiła 12,1 tyg. u pacjentów leczonych lenwatynibem. Działania niepożądane dotyczące wątroby stopnia 3 lub wyższego (w tym 1 przypadek niewydolności wątroby stopnia 5) wystąpiły u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane dotyczące wątroby doprowadziły do wstrzymania leczenia u 4,6% pacjentów, a do zmniejszenia dawki u 2,7% pacjentów. W przypadku 0,4% pacjentów działania te doprowadziły do całkowitego zaprzestania leczenia. W grupie 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem wystąpiły 3 przypadki (0,3%) niewydolności wątroby. Wszystkie przypadki skończyły się śmiercią pacjenta. 1 z przypadków wystąpił u pacjenta bez przerzutów do wątroby. Ponadto, u 1 pacjenta bez przerzutów do wątroby wystąpiło ostre zapalenie wątroby. W badaniu dotyczącym raka nerkokomórkowego w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem u 1,6% wystąpiła choroba zakrzepowo-zatorowa. Czas do wystąpienia 1-szych objawów wynosił 69,6 tyg. W grupie leczonej ewerolimusem 6,0% pacjentów zgłaszało wystąpienie tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (4,0% przypadków stopnia ł3). W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz 2,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem wystąpiło 5 przypadków (0,4%) tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (3 przypadki zawału mięśnia sercowego oraz 2 przypadki udaru naczyniowego mózgu) ze skutkiem śmiertelnym. W badaniu klinicznym dotyczącym raka nerkokomórkowego wystąpienie krwotoku zgłoszono u 38,7% (8,1% stopnia ł3) pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Do objawów, których częstość występowania wyniosła ł2,0%, zalicza się: krwawienie z nosa (22,6%), krwiomocz (4,8%), krwiaki (3,2%) oraz krwotok z układu pokarmowego (3,2%). Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 10,2 tyg. (wszystkie stopnie) oraz 7,6 tyg. (stopnie ł3). Częstość występowania ciężkich krwotoków wynosiła 4,8% (krwotok mózgowy, krwotok z układu pokarmowego oraz krwawienie do stawów). W przypadku 3,2% pacjentów krwotoki doprowadziły do całkowitego zaprzestania leczenia w grupie pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Wystąpił 1 przypadek śmiertelny krwotoku mózgowego w grupie pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem oraz 1 przypadek śmiertelny krwotoku wewnątrzczaszkowego w grupie pacjentów leczonych lenwatynibem. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) wystąpienie krwotoku zgłoszono u 34,9% pacjentów (1,9% stopnia ł3.) w grupie leczonej lenwatynibem oraz 18,3% (3,1% stopnia ł3.) w grupie otrzymującej placebo. Do objawów, które wystąpiły z częstością większą o ł0,75% niż w grupie otrzymującej placebo zalicza się: krwawienie z nosa (11,9%), krwiomocz (6,5%), stłuczenia (4,6%), krwawienie z dziąseł (2,3%), krwawe stolce (2,3%), krwawienie z odbytu (1,5%), krwiaki (1,1%), krwotok z guzków krwawniczych (1,1%), krwawienie z krtani (1,1%), wybroczyny (1,1%) oraz krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem (0,8%). W tym badaniu wystąpił 1 przypadek śmiertelny krwotoku wewnątrzczaszkowego, wśród 16 pacjentów otrzymujących lenwatynib, u których występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego przed rozpoczęciem leczenia. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do 1-szego wystąpienia objawu wynosiła 10,1 tyg. Pomiędzy grupą leczoną lenwatynibem a grupą otrzymującą placebo nie stwierdzono różnicy w częstości występowania objawów ciężkich (3,4% wobec 3,8%), objawów niepożądanych prowadzących do przedwczesnego przerwania leczenia (1,1% wobec 1,5%), ani objawów niepożądanych prowadzących do wstrzymania podawania (3,4% wobec 3,8%) lub zmniejszenia (0,4% wobec 0%) dawki. W grupie 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem u 2% pacjentów wystąpiły krwotoki stopnia 3 lub wyższego. Wystąpiły 3 przypadki (0,3%) krwotoków stopnia 4, a u 5 pacjentów (0,4% pacjentów) wystąpiły działania stopnia 5, w tym krwotok tętniczy, udar krwotoczny, krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem, krwioplucie oraz krwotok z guza. W badaniu klinicznym dotyczącym raka nerkokomórkowego, wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 8,1% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem (3,2% stopnia ł3) oraz u 4,0% pacjentów przyjmujących ewerolimus (brak przypadków stopnia ł3). Mediana czasu do wystąpienia hipokalcemii u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 28,3 tyg. (wszystkie stopnie) oraz 45,9 tyg. (stopnie ł3). W czasie leczenia wystąpiło 1 zdarzenie niepożądane stopnia 4. W żadnym z przypadków hipokalcemia nie doprowadziła do przerwania podawania dawki lub zmniejszenia dawki. Żaden z pacjentów nie zaprzestał leczenia w związku z hipokalcemią. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) hipokalcemię zgłoszono u 12,6% pacjentów leczonych lenwatynibem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły przypadki hipokalcemii. Mediana czasu od rozpoczęciu leczenia do wystąpienia objawu wynosiła 11,1 tyg. Objawy stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 5,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i nie wystąpiły u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków stan pacjentów uległ poprawie lub objawy ustąpiły po wstrzymaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, co nastąpiło odpowiednio w przypadku 1,5% oraz 1,1% pacjentów. W przypadku 1 pacjenta z hipokalcemią stopnia 4 trwale zaprzestano leczenia. W badaniu dotyczącym raka nerkokomórkowego w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem perforacja przewodu pokarmowego wystąpiła u 1,6% pacjentów (stopnia 3). Nie zgłaszano przypadków w grupie leczonej lenwatynibem ani w grupie leczonej ewerolimusem. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) perforacja przewodu pokarmowego lub utworzenie przetoki zgłoszono u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Przetoka poza układem pokarmowym. Podawanie lenwatynibu wiązano z przypadkami przetoki, w tym z przypadkami ze skutkiem śmiertelnym. Powstawanie przetok w miejscach w organizmie innych, niż żołądek i jelita zgłaszano po podawaniu produktu w różnych wskazaniach. Objawy zgłaszano w różnych punktach czasowych leczenia, od 2 tyg. do ponad 1 roku od momentu rozpoczęcia leczenia lenwatynibem, z medianą czasu do wystąpienia objawu wynoszącą 3 m-ce. W badaniu dotyczącym raka nerkokomórkowego w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem zgłaszano wydłużenie odstępu QT o ponad 60 ms u 11% pacjentów. Częstość występowania przypadków wydłużenia odstępu QT o więcej niż 500 ms wynosiła 6% w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Nie zgłaszano przypadków wydłużenia odstępu QT o więcej niż 500 ms ani o więcej niż 60 ms w grupie leczonej ewerolimusem. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) wydłużenie ostępu QT/QTc zgłoszono u 8,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania przypadków wydłużenia odstępu QT o więcej niż 500 ms wynosiła 2% w grupie leczonej lenwatynibem, natomiast w grupie pacjentów otrzymujących placebo nie wystąpił żaden przypadek. W badaniu klinicznym dotyczącym raka nerkokomórkowego niedoczynność tarczycy wystąpiła u 24% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem oraz u 2% pacjentów przyjmujących ewerolimus. Wszystkie przypadki niedoczynności tarczycy w grupie pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem były stopnia 1 lub 2. U pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hormonu tyreotropowego zwiększenie stężenia powyżej wartości początkowej obserwowano po rozpoczęciu badania u 60,5% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem, natomiast u pacjentów przyjmujących ewerolimus w monoterapii nie zanotowano takich przypadków. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) u 88% pacjentów aktywność początkowa hormonu tyreotropowego była mniejsza lub równa 0,5 mU/l. U pacjentów z prawidłową aktywnością hormonu tyreotropowego w punkcie początkowym zwiększenie aktywności hormonu tyreotropowego ponad 0,5 mU/l obserwowano po punkcie początkowym u 57% pacjentów leczonych lenwatynibem wobec 14% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu dotyczącym raka nerkokomórkowego zgłaszano występowanie biegunki u 80,6% pacjentów (21,0% stopnia ł3) w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem oraz 34,0% pacjentów w grupie leczonej ewerolimusem (2,0% stopnia ł3). Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawu wynosiła 4,1 tyg. (wszystkie stopnie) oraz 8,1 tyg. (stopnia ł3) w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Biegunka była najczęstszą przyczyną przerwania podawania leku lub zmniejszenia dawki i nawracała niezależnie od zmniejszenia dawki. Wystąpienie biegunki doprowadziło do zaprzestania leczenia u 1 pacjenta. W badaniu dotyczącym pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL dla produktu Lenvima) zgłaszano występowanie biegunki u 67,4% pacjentów (9,2% stopnia ł3) w grupie leczonej lenwatynibem oraz 16,8% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak przypadków stopnia ł3). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ł75 lat z rakiem nerkokomórkowym. Jednakże, u pacjentów w wieku ł75 lat ze zróżnicowanym rakiem tarczycy prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3 lub 4, takich jak nadciśnienie, proteinuria, zmniejszenie apetytu oraz odwodnienie jest większe. Wśród pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy częstość występowania nadciśnienia (w tym nadciśnienie stopnia 3 do 4), proteinurii oraz zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej była większa u kobiet, podczas gdy u mężczyzn większa była częstość występowania zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca, perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenia się przetoki. Istnieją ograniczone dane dotyczące Azjatów z rakiem nerkokomórkowym. Jednakże, wśród Azjatów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy częstość występowania obrzęków obwodowych, nadciśnienia, zmęczenia, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii, trombocytopenii oraz zwiększonej aktywności hormonu tyreotropowego we krwi była większa niż u osób rasy kaukaskiej. U pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy z nadciśnieniem w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 takich jak nadciśnienie, proteinuria, biegunka oraz odwodnienie była większa. U pacjentów tych nasilenie objawów takich jak odwodnienie, niedociśnienie, zatorowość płucna, wysięki opłucnej o charakterze złośliwym, migotanie przedsionków oraz objawy ze strony układu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, wymioty) było większe. U pacjentów z rakiem nerkokomórkowym z nadciśnieniem w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 takich jak odwodnienie, zmęczenie i nadciśnienie była większa. U pacjentów z rakiem nerkokomórkowym z cukrzycą w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4, takich jak nadciśnienie, hipertrójglicerydemia oraz ostra niewydolność nerek była większa. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby z rakiem nerkokomórkowym. U pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy z zaburzeniem czynności wątroby w punkcie początkowym, częstość występowania nadciśnienia, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo - podeszwowej, oraz działań niepożądanych stopnia 3 do 4 takich jak nadciśnienie, zmęczenie oraz hipokalcemia była jednak większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy z zaburzeniem czynności nerek w punkcie początkowym, częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 takich jak nadciśnienie, proteinuria, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, obrzęki obwodowe, trombocytopenia, odwodnienie, wydłużony odstęp QT w badaniu EKG, niedoczynność tarczycy, hiponatremia, zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego oraz zapalenie płuc była większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów tych częstość występowania objawów ze strony nerek była większa i zaobserwowano trend do częstszego występowania objawów ze strony wątroby. U pacjentów z rakiem nerkokomórkowym z zaburzeniami czynności nerek w punkcie początkowym częstość występowania zmęczenia stopnia 3 była większa. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów o mc. <60 kg z rakiem nerkokomórkowym. Jednakże, u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy o małej mc. (<60 kg) częstość występowania zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii, hipokalcemii i hiponatremii stopnia 3 lub 4 była większa. Występował również trend do większej częstości występowania zmniejszenia apetytu stopnia 3 lub 4.PrzedawkowanieNajwiększe dawki dobowe, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W czasie badań klinicznych wystąpiły również przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 mg do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo - podeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy większą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działanie niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania po przedawkowaniu lenwatynibu. W przypadku podejrzewania przedawkowania podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.DziałanieLenwatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje aktywność kinazy receptorów VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) oraz VEGFR3 (FLT4), oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptory dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. FGF) FGFR1, 2, 3 oraz 4, czy receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. PDGF) PDGFRa, KIT oraz RET. Poprzez wykazanie in vitro zmniejszonej proliferacji, zdolności do formowania naczyń oraz słabszego przekazu sygnału ścieżką VEGF dla ludzkich komórek endotelialnych oraz w modelach ksengraftów z komórek nowotworu nerki u myszy wykazano, że skojarzone podawanie lenwatynibu z ewerolimusem ma silniejsze działanie antyangiogenne i antynowotworowe, niż podawanie każdego z tych leków osobno.Skład1 kaps. twarda zawiera 4 mg lub 10 mg of lenwatynibu (w postaci mezylanu).
Rx-z
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]