WskazaniaReumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Preparat jest wskazany do stosowania u dorosłych w terapii skojarzonej z metotreksatem w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na monoterapię metotreksatem. COVID-19. Preparat jest wskazany do stosowania w leczeniu choroby spowodowanej koronawirusem 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc, u których konieczne jest leczenie tlenem (z niskim lub wysokim przepływem), u których występuje ryzyko progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej ustalane na podstawie stężenia rozpuszczalnego receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (suPAR) w osoczu ł6 ng/ml. Zespoły gorączek okresowych. Preparat jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących autozapalnych zespołów gorączek okresowych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 m-cy i starszych o mc. co najmniej 10 kg. Okresowe zespoły zależne od kriopiryny (CAPS, ang. Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes). jest wskazany do stosowania w leczeniu CAPS, w tym: noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (NOMID, ang. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) / przewlekłego niemowlęcego zespołu neurologiczno-skórno-stawowego (CINCA, ang. Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome); Zespołu Muckle-Wellsa (MWS, ang. Muckle-Wells Syndrome); Zespołu rodzinnej zimnej pokrzywki (FCAS, ang. Familial Cold Autoinflammatory Syndrome). Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF, ang. Familial Mediterranean Fever). Preparat jest wskazany do stosowania w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF). W razie potrzeby produkt leczniczy należy podawać w skojarzeniu z kolchicyną. Choroba Stilla. Preparat jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 m-cy i starszych o mc. co najmniej 10 kg w leczeniu choroby Stilla, w tym postaci układowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) i choroby Stilla u dorosłych (AOSD, ang. Adult-Onset Still’s Disease), z czynnymi objawami układowymi wskazującymi na umiarkowaną lub znaczną aktywność choroby lub u pacjentów z utrzymującą się aktywnością choroby po leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub glikokortykosteroidami.Preparat można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD, ang. disease-modifying antirheumatic drugs).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarza specjalistę, doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, CAPS, FMF oraz choroby Stilla. Badanie stężenia suPAR. Jeśli określono we wskazaniu, wybór pacjentów do leczenia produktem leczniczym w oparciu o stężenie suPAR ł6 ng/ml powinien opierać się na pomiarze z użyciem zatwierdzonego testu. RZS: dorośli. Zalecana dawka produktu to 100 mg podawane raz/dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę należy podawać codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze dnia. COVID-19: dorośli. Zalecana dawka produktu leczniczego to 100 mg podawane raz/dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez 10 dni. CAPS: dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku 8 m-cy i starsze o mc. co najmniej 10 kg. Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa w przypadku wszystkich podtypów CAPS to 1-2 mg/kg mc./dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Odpowiedź na leczenie przejawia się głównie zmniejszeniem takich objawów klinicznych, jak gorączka, wysypka, ból stawów i ból głowy, a także markerów zapalenia w surowicy (stężenia CRP/SAA) lub częstości występowania nawrotów. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o łagodnym nasileniu (FCAS, łagodna postać MWS). Pacjenci są zwykle dobrze kontrolowani dzięki utrzymaniu zalecanej dawki początkowej (1-2 mg/kg mc./dobę). Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim nasileniu (MWS i NOMID/CINCA). Zwiększenie dawki może być konieczne w ciągu 1-2 m-cy, w zależności od reakcji terapeutycznej. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim przebiegu wynosi zazwyczaj 3-4 mg/kg mc./ dobę, można ją zwiększyć do maks. 8 mg/kg mc./dobę. Dodatkowo do oceny objawów klinicznych i markerów zapalnych w ciężkim przebiegu CAPS, zaleca się ocenę zapalenia OUN, w tym ucha wewnętrznego (MRI lub TK, nakłucie lędźwiowe i badanie audiologiczne) i oczu (badania okulistyczne) po pierwszych 3 m-cach terapii, a następnie co 6 m-cy do momentu ustalenia skutecznej dawki terapeutycznej. Po uzyskaniu dobrej kontroli klinicznej okresowe badania OUN i okulistyczne można wykonywać raz do roku. FMF. Zalecana dawka u pacjentów o mc. 50 kg lub większej to 100 mg/dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Choroba Stilla. Zalecana dawka u pacjentów o mc. 50 kg lub większej to 100 mg/dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Odpowiedź na leczenie należy ocenić po upływie 1 m-ca. W przypadku utrzymywania się objawów układowych u dzieci można dostosować dawkę lub lekarz prowadzący powinien ponownie rozważyć dalsze leczenie produktem leczniczym. Osoby w podeszłym wieku (ł65 lat). RZS i COVID-19: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dawkowanie i sposób podawania są takie same, jak w przypadku osób dorosłych w wieku 18-64 lat. CAPS: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Choroba Stilla: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież (<18 lat). Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 8 m-cy. RZS: nie określono skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat z RZS (MIZS - młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów). COVID-19: nie określono skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat z COVID-19. CAPS: dawkowanie i sposób podawania u dzieci i niemowląt w wieku 8 m-cy i starszych o mc. powyżej 10 kg są takie same jak u dorosłych pacjentów z CAPS. Dawka ustalana jest na podstawie mc. FMF: u dzieci o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o mc. 50 kg lub większej należy podawać 100 mg/dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maks. 4 mg/kg mc./dobę. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego u dzieci z FMF w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Choroba Stilla: u dzieci o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o mc. 50 kg lub większej należy podawać 100 mg/dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maks. 4 mg/kg mc./dobę. Zaburzenia czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha). Preparat należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (ClCr 60-89 ml/min.) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-59 ml/min.). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego co drugi dzień.UwagiProdukt leczniczy jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Preparat jest dostarczany w postaci gotowej do użycia w ampułkostrzykawkach z podziałką. Ampułkostrzykawka z podziałką umożliwia podawanie dawek 20-100 mg. Ponieważ dawka minimalna wynosi 20 mg, ampułkostrzykawka nie nadaje się do stosowania u dzieci o mc. mniejszej niż 10 kg. Ampułkostrzykawki nie należy wstrząsać. W celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia zaleca się zmianę miejsca kolejnych zastrzyków. Schłodzenie miejsca iniekcji, ogrzanie płynu do wstrzykiwań do temperatury pokojowej, zastosowanie zimnych kompresów (przed i po wstrzyknięciu) i zastosowanie miejscowych glikokortykosteroidów oraz leków przeciwhistaminowych po wstrzyknięciu może złagodzić przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji w miejscu podania.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub białka otrzymywane z E. coli. Leczenia produktem leczniczym nie należy rozpoczynać u pacjentów z neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów ANC <1,5 x 109/l).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne, w tym reakcję anafilaktyczną i obrzęk naczynioruchowy, zgłaszano niezbyt często. W większości przypadków były to wysypki plamisto-grudkowe lub pokrzywkowe. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać podawanie produktu Kineret i rozpocząć odpowiednie leczenie. W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii. Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania zdarzeń dotyczących wątroby, które nie wpływały na czynność wątroby. Większość pacjentów leczono z powodu choroby Stilla lub występowały u nich czynniki predysponujące, np. zwiększona aktywność aminotransferaz w wywiadzie. Ponadto, podczas leczenia produktem leczniczym u pacjentów z chorobą Stilla zgłaszano przypadki niezakaźnego zapalenia wątroby, z pojedynczymi przypadkami ostrej niewydolności wątroby. U pacjentów z chorobą Stilla zdarzenia dotyczące wątroby występują najczęściej w ciągu pierwszego m-ca leczenia produktem leczniczym. Należy rozważyć przeprowadzanie rutynowych badań stężenia enzymów wątrobowych podczas pierwszego m-ca leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami predysponującymi lub u których występują objawy zaburzenia czynności wątroby. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z AspAT/AlAT ł1,5 x górnej granicy normy. Stosowanie produktu Kineret wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania ciężkich zakażeń (1,8%) w porównaniu z placebo (0,7%) u pacjentów z RZS. U niewielkiej liczby pacjentów z astmą oskrzelową częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów przyjmujących Kineret (4,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%). Infekcje te występowały głównie w obrębie układu oddechowego. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produkt leczniczego u pacjentów z przewlekłymi i ciężkimi zakażeniami. Leczenia produktem leczniczym nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. U pacjentów z RZS leczenie produktem leczniczym należy przerwać w razie wystąpienia ciężkiej infekcji. U pacjentów z CAPS lub FMF leczonych produktem leczniczym istnieje ryzyko nawrotu choroby po przerwaniu terapii produktem leczniczym. Terapię produktem leczniczym można również kontynuować w trakcie ciężkiego zakażenia, prowadząc ścisłe monitorowanie pacjenta. Terapię COVID-19 produktem leczniczym można kontynuować mimo (wtórnych) infekcji. Zespół aktywacji makrofagów (ang. MAS) jest znanym, zagrażającym życiu schorzeniem, które może wystąpić u pacjentów z chorobą Stilla. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia MAS należy bezzwłocznie rozpocząć ocenę i odpowiednie leczenie. Lekarze powinni zwracać uwagę na objawy zakażenia lub na zaostrzenie choroby Stilla, ponieważ są to znane czynniki sygnalizujące MAS. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące tego czy pacjenci z chorobą Stilla mogą kontynuować leczenie produktem leczniczym w trakcie ciężkiego zakażenia. W przypadku kontynuacji leczenia produktem leczniczym w trakcie ciężkiego zakażenia wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjenta w celu zmniejszenia ryzyka zaostrzenia choroby. U pacjentów z chorobą Stilla istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia MAS. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki MAS u pacjentów z chorobą Stilla leczonych produktem leczniczym. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot odpowiedzialny dotyczących choroby Stilla nie odnotowano żadnych przypadków MAS. W trakcie nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla nie zaobserwowano żadnych przesłanek wskazujących na większą częstość występowania MAS w trakcie leczenia lub bezpośrednio po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Odsetek częstości występowania MAS wynosił 2,4 zdarzenia na 100 pacjento-lat, co jest zgodne z oczekiwaniami u pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między produktem leczniczym Kineret a MAS. Lekarze powinni zachować ostrożność, podając preparat pacjentom, u których występowały nawracające zakażenia lub schorzenia towarzyszące, w których zwiększa się ryzyko zakażeń. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego u pacjentów z utajoną gruźlicą jest nieznane. Istnieją doniesienia o gruźlicy u pacjentów otrzymujących kilka biologicznych terapii przeciwzapalnych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku gruźlicy utajonej. Należy także uwzględnić dostępne wytyczne medyczne. Inne terapie przeciwreumatyczne wiązano z nawrotem zapalenia wątroby typu B. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z opublikowanymi wytycznymi. Produkt leczniczy jest eliminowany na drodze przesączania kłębuszkowego, a następnie metabolizmu kanalikowego. W związku z tym klirens osoczowy produktu leczniczego zmniejsza się wraz ze zmniejszającą się czynnością nerek. W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (ClCr 60-89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność, stosując produkt leczniczy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-59 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego co drugi dzień. W badaniach dotyczących RZS prowadzonych z kontrolą placebo produkt leczniczy był często związany z neutropenią (ANC < 1,5 x 109/l). U pacjentów z COVID-19, CAPS i chorobą Stilla obserwowano przypadki neutropenii. U pacjentów z neutropenią (ANC < 1,5 x 109/l) nie należy rozpoczynać leczenia za pomocą produktu. Zaleca się, by przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego oznaczyć liczbę neutrofilów, a po rozpoczęciu terapii monitorować liczbę neutrofilów raz na miesiąc przez pierwsze 6 m-cy leczenia, a następnie raz na kwartał. U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (ANC < 1,5 x 109/l), należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować bezwzględną liczbę neutrofilów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z neutropenią. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, proteinozy pęcherzyków płucnych i nadciśnienia płucnego głównie u dzieci i młodzieży z chorobą Stilla leczonych inhibitorami IL-6 i IL-1, w tym produktem leczniczym.. Wydaje się, że pacjenci z trisomią 21 stanowią znaczny odsetek tych przypadków. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę dotyczących choroby Stilla nie zgłaszano takich zdarzeń. W trakcie nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zdarzenie dotyczące płuc w postaci nieokreślonej śródmiąższowej choroby płuc. W trakcie trwania badania u żadnego pacjenta nie wystąpiła proteinoza pęcherzyków płucnych ani nadciśnienie płucne. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między produktem leczniczym a zdarzeniami dotyczącymi płuc. U pacjentów leczonych produktem leczniczym, zwłaszcza u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (uMIZS), rzadko notowano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Jeśli u pacjenta wystąpi zespół DRESS, może być konieczna hospitalizacja, ponieważ zespół ten może prowadzić do zgonu. Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu DRESS o nieustalonej etiologii, należy przerwać leczenie produktem leczniczym i rozważyć zastosowanie innego leczenia. Wpływ leczenia produktem leczniczym na istniejące nowotwory złośliwe nie był badany. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których rozpoznano wcześniej chorobę nowotworową. U pacjentów z RZS ryzyko wystąpienia chłoniaków może wzrosnąć średnio 2-3-krotnie. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy częstość występowania chłoniaków była większa niż w populacji ogólnej. Częstość ta była zgodna z częstością zanotowaną u pacjentów z RZS. W badaniach klinicznych bezwzględna częstość występowania nowotworów złośliwych w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy i w grupie pacjentów otrzymujących placebo była taka sama i nie odbiegała od częstości występowania w populacji ogólnej. Co więcej, całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych nie wzrosła w ciągu 3 lat stosowania produktu leczniczego. W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 126 pacjentów, w którym jednocześnie podano produkt leczniczy i szczepionkę zawierającą toksoidy, tężcowy i błoniczy, nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi immunologicznej polegającej na wytworzeniu przeciwciał przeciwtężcowych pomiędzy grupami przyjmującymi produkt leczniczy i placebo. Brak danych dotyczących wpływu szczepionek zawierających inne inaktywowane antygeny lub szczepionek przeciwko COVID-19 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy. Brak danych dotyczących zarówno wpływu szczepień szczepionkami zawierającymi żywe organizmy, jak i wpływu wtórnych dróg przenoszenia zakażenia przez szczepionki zawierające żywe organizmy u pacjentów otrzymujących preparat. W związku z tym szczepionek zawierających żywe mikroorganizmy nie należy stosować jednocześnie z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych uczestniczyło w sumie 752 pacjentów z RZS w wieku ł65 lat, w tym 163 pacjentów w wieku ł75 lat i 173 pacjentów z COVID-19 w wieku ł65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności między pacjentami należącymi do tych grup, a pacjentami z młodszych grup wiekowych. Doświadczenie dotyczące leczenia starszych pacjentów z CAPS, FMF i chorobą Stilla jest ograniczone. Z uwagi na z reguły większą częstość występowania zakażeń w populacji osób starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i etanerceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich infekcji i neutropenii, w porównaniu z monoterapią etanerceptem u pacjentów z RZS. Nie stwierdzono, by wspomniane leczenie skojarzone wiązało się z dodatkowymi korzyściami klinicznymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z etanerceptem, ani innymi lekami z grupy antagonistów TNF-a. Nie ustalono skuteczności leczenia produktem leczniczym Kineret u pacjentów z COVID-19 ze stężeniem suPAR <6 ng/ml. Leczenia produktem leczniczym nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których konieczna jest nieinwazyjna lub inwazyjna wentylacja mechaniczna, lub pozaustrojowe utlenianie krwi (ang. ECMO), ponieważ nie określono skuteczności w takich populacjach pacjentów. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.InterakcjeNie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Podczas badań klinicznych nie obserwowano interakcji pomiędzy produktem leczniczym i innymi produktami leczniczymi, w tym NLPZ, glikokortykosteroidami, ani lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARD). W badaniu klinicznym prowadzonym w grupie pacjentów z RZS otrzymujących preparat i etanercept w trakcie leczenia metotreksatem zaobserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii, niż u pacjentów otrzymujących etanercept w monoterapii i wyższą niż we wcześniejszych badaniach, w których stosowano jedynie preparat. Nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych związanych z jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego i etanercept. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z etanerceptem oraz z innymi antagonistami TNF-a. Tworzenie enzymów CYP450 jest hamowane przez podwyższone stężenia cytokin (np. IL-1) w trakcie przewlekłego zapalenia. Dlatego też można oczekiwać, że w przypadku takich antagonistów receptora IL-1 jak anakinra, tworzenie enzymów CYP450 może zostać znormalizowane w trakcie terapii. Jest to istotne klinicznie w przypadku substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna i fenytoina). Przed rozpoczęciem lub zakończeniem terapii produktem leczniczym u pacjentów, przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze należy rozważyć terapeutyczne monitorowanie działania lub stężenia tych produktów. Może wystąpić konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego.Ciąża i laktacjaBrak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania anakinry u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania anakinry w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy anakinra/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią.Działania niepożądaneNajczęściej opisywaną reakcją niepożądaną we wszystkich badaniach produktu leczniczego kontrolowanych z placebo prowadzonych u pacjentów z RZS były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, u większości pacjentów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia stanowiła najczęstszą przyczynę wykluczenia pacjentów z RZS z udziału w badaniu produktu leczniczego. W badaniach prowadzonych u pacjentów z RZS częstość występowania ciężkich reakcji niepożądanych po zalecanej dawce produktu leczniczego (100 mg/dobę) była porównywalna z placebo (7,1% w porównaniu z 6,5% w grupie placebo). Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów otrzymujących preparat, niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,8% w porównaniu z 0,7%). Zmniejszenie liczby neutrofilów występowało częściej u pacjentów otrzymujących preparat niż u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z COVID-19 pochodzą z randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 405 pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 leczonych produktem leczniczym (badanie SAVE-MORE). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczonej anakinrą była porównywalna z grupą otrzymującą placebo. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy częściej zgłaszano neutropenię, podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (prób wątrobowych), wysypkę i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów z COVID-19 leczonych produktem leczniczym jest zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z RZS leczonych produktem leczniczym. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z CAPS pochodzą z otwartego badania prowadzonego u 43 pacjentów z NOMID/CINCA leczonych produktem leczniczym przez okres do 5 lat, przy czym całkowita ekspozycja na produkt leczniczy wynosiła 159,8 pacjento-lat. W trakcie 5-letniego badania 14 pacjentów (32,6%) zgłosiło 24 ciężkie zdarzenia. 11 ciężkich zdarzeń u 4 (9,3%) pacjentów uznano za związane z produktem leczniczym. Żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem leczniczym w związku z działaniami niepożądanymi. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z chorobą Stilla pochodzą z częściowo otwartego i częściowo zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 15 pacjentów z uMIZS leczonych przez okres do 1,5 roku i z randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 12 dorosłych i pediatrycznych pacjentów z chorobą Stilla (6 w grupie otrzymującej produkt leczniczy i 6 w grupie otrzymującej placebo) otrzymujących leczenie przez 12 tyg. i objętych kontrolą przez kolejne 4 tyg. Dodatkowe dane wspomagające stanowią dane z nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla, zgłoszenia działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowane wyniki z badań klinicznych.Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z FMF pochodzą ze zgłoszeń działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników z badań klinicznych. Nie istnieją żadne przesłanki, wynikające z tych badań lub ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wskazujące na to, że ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z CAPS, FMF lub chorobą Stilla jest inny niż u pacjentów z RZS, z wyjątkiem większej częstości zgłaszania zdarzeń dotyczących wątroby zaobserwowanej po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z chorobą Stilla. Poniższe zalecenie działań niepożądanych odnosi się zatem do leczenia RZS, CAPS, FMF i choroby Stilla produktem leczniczym. W trakcie długotrwałego leczenia RZS, CAPS i choroby Stilla profil bezpieczeństwa pozostaje taki sam z upływem czasu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) ciężkie zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i świąd. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) niezakaźne zapalenie wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie stężenia cholesterolu. Częstość występowania ciężkich zakażeń w badaniach dotyczących RZS z zastosowaniem zalecanej dawki (100 mg/dobę) wynosiła 1,8% u pacjentów otrzymujących preparat i 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwacje prowadzone w okresie do 3 lat wykazały, że częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna. Najczęściej występowały zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie płuc oraz zakażenia kości i stawów. Po ustąpieniu zakażenia większość pacjentów kontynuowała udział w badaniu. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 ciężkie zakażenia wtórne występowały często, ale obserwowano je rzadziej u pacjentów leczonych produktem leczniczym w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat, częstotliwość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,1/rok. Najczęstszymi zakażeniami było zapalenie płuc oraz zapalenie żołądka i jelit. Stosowanie produktu leczniczego wstrzymano tymczasowo u jednego pacjenta. Wszyscy inni pacjenci kontynuowali leczenie produktem leczniczym w trakcie infekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w związku z zakażeniem wirusem cytomegalii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tyg. nie zgłoszono żadnych ciężkich zakażeń. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa produktu leczniczego Kineret z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) m-cy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 m-cy) ciężkie zakażenia zgłoszono u 13 pacjentów. Nie istnieją żadne przesłanki wynikające ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników badań wskazujące na to, że rodzaj i nasilenie zakażeń u pacjentów z FMF są inne niż u pacjentów z RZS, CAPS lub chorobą Stilla. W badaniach klinicznych i podczas stosowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu zaobserwowano występowanie rzadkich przypadków zakażeń oportunistycznych, w których występowały patogeny grzybicze, prątkowe, bakteryjne i wirusowe. Zakażenia były obserwowane we wszystkich układach organizmu i notowane u pacjentów stosujących tylko preparat lub preparat w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. W kontrolowanych placebo badaniach produktu leczniczego dotyczących RZS zastosowanie leczenia było związane z niewielkim zmniejszeniem średnich wartości całkowitej liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC). Neutropenia (ANC <1,5 x 109/l) wystąpiła u 2,4% pacjentów otrzymujących preparat i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły ciężkie zakażenia związane z neutropenią. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 zdarzenia neutropenii zgłaszano u 3,0% pacjentów leczonych produktem leczniczym i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia niepożądane neutropenii miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat neutropenię odnotowano u 2 osób. Oba epizody neutropenii ustąpiły w trakcie leczenia produktem leczniczym. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku odnotowano jeden przypadek przemijającej neutropenii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tyg. nie zgłoszono żadnego przypadku neutropenii. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) m-cy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 m-cy) zgłoszono 5 zdarzeń neutropenii, w tym 1 zdarzenie gorączki neutropenicznej. W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z RZS, trombocytopenia wystąpiła u 1,9% leczonych pacjentów w porównaniu do 0,3% w grupie kontrolnej przyjmującej placebo. Trombocytopenia miała łagodny przebieg, tj. liczba płytek wynosiła >75 x109/l. Przypadki łagodnej trombocytopenii zaobserwowano również u pacjentów z CAPS. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu donoszono o wystąpieniu przypadków trombocytopenii, w tym pojedynczych przypadków ciężkiej trombocytopenii (tj. liczba płytek wynosiła <10 x109/l). W trakcie terapii produktem leczniczym niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę i świąd. Większość tych reakcji stanowiły wysypka plamisto-grudkowa lub pokrzywka. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tyg. nie zgłoszono żadnego przypadku reakcji alergicznej. W badaniu z udziałem 12 pacjentów z FMF leczonych przez 4 m-ce produktem leczniczym w ramach opublikowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania żadna z reakcji alergicznych nie została zgłoszona jako poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 żadnej z reakcji alergicznych nie uznano za związaną z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych dotyczących RZS u do 3% dorosłych pacjentów, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. Obecność przeciwciał była zwykle przemijająca i nie była związana z występowaniem działań niepożądanych czy zmniejszeniem skuteczności leku. Dodatkowo w badaniach klinicznych z udziałem dzieci u 6% z 86 pacjentów z MIZS, lecz u żadnego z 15 pacjentów z podtypem układowym MIZS, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji wykryto obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko substancji anakinra. W badaniu klinicznym z udziałem 6 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania substancji anakinra przez 12 tyg. jako leczenie choroby Stilla (uMIZS i AOSD) u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe (ang. ADA), ale u żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. U większości pacjentów z CAPS uczestniczących w badaniu 03-AR-0298 pojawiły się przeciwciała przeciw substancji produktu: anakinra. Nie było to związane z klinicznie istotnym wpływem na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo. W badaniach klinicznych obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii. Po dopuszczeniu produktu do obrotu donoszono o pojedynczych przypadkach niezakaźnego zapalenia wątroby. Zdarzenia dotyczące wątroby w okresie stosowania produktu po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano głównie u pacjentów leczonych z powodu choroby Stilla i u pacjentów z czynnikami predysponującymi, np. zwiększoną aktywnością transaminaz w przeszłości przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Tego typu reakcje występują zwykle w ciągu 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia i ustępują w ciągu 4-6 tyg. Jeżeli u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono odczynu w miejscu wstrzyknięcia, odczyn nie wystąpił w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, częstość jego występowania podczas dalszego leczenia była niewielka. U pacjentów z RZS odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu leczniczego. Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (95%) określono jako łagodne do umiarkowanego. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia najczęściej dotyczyły obecności co najmniej jednego z następujących objawów: rumienia, podskórnego wynaczynienia krwi, zapalenia i bólu. Podczas leczenia dawką 100 mg/dobę, odczyn w miejscu wstrzyknięcia wystąpił u 71% pacjentów z RZS, w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat nie odnotowano tymczasowego lub stałego przerwania terapii produktem leczniczym przez pacjenta z powodu reakcji w miejscu iniekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu leczniczego. U jednego z 15 pacjentów przerwano leczenie w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania przez 12 tyg. produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) odczyny w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w obu grupach leczenia i wszystkie miały nasilenie łagodne. U żadnego z pacjentów nie przerwano leczenia z powodu odczynu w miejscu wstrzyknięcia. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy, a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim wynosiła 1,6 na 100 pacjento-lat. U pacjentów z FMF rodzaje i częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia są podobne do tych obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS. Przypadki przerwania leczenia w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia występowały również u pacjentów z FMF. U pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano z niewielką częstością. W badaniach klinicznych dotyczących RZS, 775 pacjentów przyjmujących codziennie preparat w dawkach 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego od 2,4% do 5,3% w ciągu 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym, bez zależności między odpowiedzią na lek i wielkością dawki. Podobny schemat zaobserwowano po 24 tyg. leczenia produktem Kineret. W grupie otrzymującej placebo (n=213) w tygodniu 2 nastąpiło zmniejszenie stężenia cholesterolu o około 2,2%, a w tygodniu 24 o 2,3%. Brak danych dotyczących cholesterolu LDL lub HDL. Produkt leczniczy badano u 36 pacjentów z CAPS, 21 pacjentów z uMIZS i 71 pacjentów z innymi postaciami MIZS, w wieku od 8 m-cy do <18 lat, przez okres do 5 lat. Z wyjątkiem zakażeń i powiązanych objawów, o których donoszono częściej u pacjentów w wieku <2 lat, profil bezpieczeństwa był podobny w całej populacji pediatrycznej. Ponadto 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objęto kontrolą przez ponad 9 lat w ramach nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych i nie odnotowano klinicznie istotnych nowych reakcji niepożądanych.PrzedawkowaniePodczas badań klinicznych nie zaobserwowano występowania toksyczności powodującej konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach dotyczących posocznicy 1015 pacjentom dożylnie podawano preparat w dawkach do 2 mg/kg/godz. przez 72 h (~35-krotność dawki zalecanej w przypadku RZS). Profil zdarzeń niepożądanych występujących podczas wymienionych badań nie wykazywał ogólnych różnic w stosunku do profilu obserwowanego w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów.DziałanieAnakinra neutralizuje aktywność biologiczną interleukiny-1a (IL-1a) i interlekukiny-1b (IL-1b) poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania z receptorem interleukinowym typu I (IL-1RI). Interleukina-1 (IL-1) jest cytokiną odgrywającą zasadniczą rolę w reakcji zapalnej, pośredniczącą w wielu etapach odpowiedzi komórkowej, w tym istotnych etapach procesu zapalnego w obrębie błony maziowej.Skład1 amp.-strzyk. lub 1 fiolka zawiera 100 mg substancji anakinra na 0,67 ml (150 mg/ml). Anakinra- antagonista ludzkich receptorów interleukiny-1 (r-metHuIL-1ra), wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]