WskazaniaWłóknienie szpiku (ang. MF). Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Czerwienica prawdziwa (ang. PV). Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których występuje oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi lub przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie kortykosteroidami lub innymi rodzajami leczenia układowego.DawkowanieLeczenie produktem powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. Pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych należy wykonywać co 2-4 tyg. do czasu ustabilizowania dawki produktu, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa ruksolitynibu w leczeniu MF wynosi 15 mg 2x/dobę u pacjentów z liczbą płytek krwi pomiędzy 100 000-200 000/mm3 oraz 20 mg 2x/dobę u pacjentów z liczbą płytek krwi >200 000/mm3. Zalecana dawka początkowa ruksolitynibu w leczeniu PV wynosi 10 mg doustnie 2x/dobę. Istnieją ograniczone informacje dotyczące dawki początkowej zalecanej u pacjentów z liczbą płytek krwi pomiędzy 50 000 mm3 a <100 000/mm3. Maks. dawka początkowa zalecana u tych pacjentów wynosi 5 mg 2x/dobę i należy ją zwiększać z zachowaniem ostrożności. Modyfikacje dawki. Dawki można modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wyniesie <50 000/mm3 lub bezwzględna liczba neutrofilów wyniesie <500/mm3. U pacjentów z PV leczenie należy również przerwać, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie <8 g/dl. Po podwyższeniu liczby elementów morfotycznych krwi powyżej tych wartości można wznowić podawanie leku w dawce 5 mg 2x/dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o wyniki pełnego badania krwi z rozmazem. Należy rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <100 000/mm3, mając na celu uniknięcie przerwania leczenia z powodu małopłytkowości. U pacjentów z PV należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie <12 g/dl, a zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli wartość hemoglobiny wyniesie <10 g/dl. Jeśli leczenie zostanie uznane za zbyt mało skuteczne, a morfologia krwi będzie odpowiednia, można zwiększyć dawkę maks. o 5 mg 2x/dobę, do maks. dawki 25 mg 2x/dobę. Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu 1-szych 4 tyg. leczenia, a w
późniejszym okresie nie należy tego robić częściej niż w odstępach 2-tyg. Maks. dawka ruksolitynibu wynosi 25 mg 2x/dobę. Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub flukonazolu. Jeśli ruksolitynib jest podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać 2x/dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach >200 mg/dobę. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstszą kontrolę (np. 2x/tydz.) parametrów hematologicznych oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych leku związanych ze stosowaniem ruksolitynibu. Zaburzenia czynności nerek. Brak konieczności szczególnego dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi dla pacjentów z MF należy zmniejszyć o około 50% i podawać 2x/dobę. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z PV i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek to 5 mg 2x/dobę. Podczas leczenia ruksolitynibem pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dane pozwalające określić optymalne dawkowanie u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD) są ograniczone. Symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na dostępnych danych dla tej populacji pacjentów sugerują, że dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i MF to pojedyncza dawka wielkości 15-20 mg lub 2 dawki wielkości 10 mg podawane w 12-godz. odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Pojedyncza dawka w wysokości 15 mg jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi mieści się w przedziale 100 000-200 000/mm3. Pojedyncza dawka w wysokości 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podawane w 12-godz. odstępie jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm3. Kolejne dawki (pojedyncze podanie lub 2 dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godz. odstępie) należy podawać wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji dializy. Zalecana dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i PV to pojedyncza dawka 10 mg lub 2 dawki po 5 mg podawane w odstępach co 12 h, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na symulacjach i jakiekolwiek modyfikacje dawkowania u pacjentów z ESRD należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa stosowania leku i skuteczności. Brak jest dostępnych danych u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z wszelkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi należy zmniejszyć o około 50% i podawać 2x/dobę. Kolejne dawki należy dostosować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i skuteczność. Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia ruksolitynibem powinni mieć wykonywane pełne badanie krwi z rozmazem co najmniej raz/1-2 tyg. przez 1-szych 6 tyg. po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem, a następnie, po ustabilizowaniu czynności wątroby i wyników badań krwi - o ile istnieją wskazania kliniczne. Dawkę ruksolitynibu można modyfikować, aby zmniejszyć ryzyko cytopenii. Pacjenci w podeszłym wieku (ł65 lat). Dodatkowe dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest zalecane. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży do 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Przerwanie leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo stosunek korzyści-ryzyko pozostaje dodatni. Leczenie należy jednak przerwać po 6 m-cach, jeśli od chwili rozpoczęcia leczenia nie doszło do żadnego zmniejszenia wielkości śledziony lub złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą.UwagiProdukt leczniczy przyjmuje się z jedzeniem lub bez. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną przepisaną dawkę leku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i laktacja.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościLeczenie produktem leczniczym może spowodować wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych leku, w tym małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi z rozmazem krwinek białych. Leczenie należy przerwać u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 lub bezwzględną liczbą neutrofilów <500/mm3. Zauważono, że u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<200 000/mm3) w chwili rozpoczynania terapii wystąpienie małopłytkowości w trakcie leczenia jest bardziej prawdopodobne. Małopłytkowość jest na ogół odwracalna i zazwyczaj można ją opanować poprzez zmniejszenie dawki lub czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego. Może jednak zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, w zależności od wskazań klinicznych. Pacjenci, u których wystąpi niedokrwistość mogą wymagać transfuzji krwi. Można również rozważyć modyfikację dawkowania u pacjentów z niedokrwistością. Pacjenci ze stężeniem hemoglobiny <10,0 g/dl na początku leczenia podlegają większemu ryzyku zmniejszenia stężenia hemoglobiny do wartości <8,0 g/dl podczas leczenia w porównaniu z pacjentami z większym wyjściowym stężeniem hemoglobiny (79,3% w porównaniu do 30,1%). U pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny <10,0 g/dl zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych oraz ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o występowaniu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm3) była na ogół odwracalna i możliwa do opanowania poprzez czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego. Pełne badanie krwi należy wykonywać tak często, jak jest to wskazane klinicznie i w miarę potrzeby dostosowywać dawkę leku. Należy zbadać pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń bakteryjnych, mykobakteryjnych, grzybiczych i wirusowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym do czasu ustąpienia ciężkich aktywnych zakażeń. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarze powinni pouczyć pacjentów jak rozpoznawać wczesne przedmiotowe i podmiotowe objawy półpaśca, zalecając jak najwcześniejsze rozpoczynanie leczenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek początkową dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, otrzymujących hemodializoterapię, dawkę początkową należy ustalać w oparciu o liczbę płytek krwi. Kolejne dawki (pojedyncze podanie) należy podawać w dniu hemodializy po zakończeniu każdej sesji hemodializy. Dodatkowe modyfikacje dawkowania należy wprowadzać uważnie kontrolując bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę początkową produktu leczniczego należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze modyfikacje dawkowania należy wprowadzać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego. Jeśli produkt leczniczy ma być podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć o około 50% i podawać ją 2x/dobę. Jednoczesne stosowanie leków cytoredukcyjnych lub krwiotwórczych czynników wzrostu i produktu leczniczego nie było badane. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania tych leków nie są znane. Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym objawy włóknienia szpiku mogą powrócić w ciągu około jednego tygodnia. Znane są przypadki pacjentów, którzy przerwali leczenie produktem leczniczym doznając cięższych zdarzeń, zwłaszcza osób z inną ostrą chorobą współistniejącą. Nie ustalono, czy nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym przyczyniło się do wystąpienia tych zdarzeń. Można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego, z wyjątkiem sytuacji, gdy nagłe przerwanie leczenia jest konieczne, chociaż przydatność stopniowego zmniejszania dawki nie została potwierdzona. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy nie ma wpływu uspokajającego lub wywiera nieistotny wpływ uspokajający. Jednak pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego wystąpią zawroty głowy powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ruksolitynib jest eliminowany poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność tych enzymów mogą powodować zwiększone narażenie na ruksolitynib. Interakcje powodujące konieczność zmniejszenia dawki ruksolitynibu. Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak, między innymi boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol). U osób zdrowych jednoczesne podawanie produktu leczniczego (pojedyncza dawka 10 mg) i silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, spowodowało wzrost Cmax i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 33% i 91% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. T0,5 wzrósł z 3,7 do 6,0 h po jednoczesnym podaniu ketokonazolu. Podając produkt leczniczy z silnymi inhibitorami CYP3A4 dawkę jednostkową produktu leczniczego należy zmniejszyć o około 50% i podawać 2x/dobę. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani (np. 2x/tydzień) pod kątem ewentualnych cytopenii, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać z uwzględnieniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Na podstawie modelowania komputerowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki o 50% podczas stosowania produktów leczniczych będących podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolu). Induktory CYP3A4 (takie jak między innymi awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutin, ryfampin (ryfampicyna), ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. U osób zdrowych otrzymujących ruksolitynib (pojedyncza dawka 50 mg) po przyjęciu silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce dobowej 600 mg przez 10 dni), AUC ruksolitynibu było mniejsze o 70% niż po podaniu produktu leczniczego w monoterapii. Narażenie na czynne metabolity ruksolitynibu pozostało niezmienione. Ogółem aktywność farmakodynamiczna ruksolitynibu była podobna, co sugeruje, że pobudzenie CYP3A4 miało minimalny wpływ na farmakodynamikę. Może to jednak być związane z dużą dawką ruksolitynibu skutkującą działaniem farmakodynamicznym zbliżonym do Emax. U poszczególnych pacjentów może zajść potrzeba zwiększenia dawki ruksolitynibu w chwili rozpoczynania leczenia silnym induktorem enzymu. Łagodne do umiarkowanych inhibitory CYP3A4 (takie jak między innymi ciprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna). U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z erytromycyną w dawce 500 mg 2x/dobę przez 4 dni spowodowało wzrost Cmax i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 8% i 27% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Nie zaleca się dostosowywania dawki, gdy ruksolitynib jest podawany jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną). Pacjenci powinni być jednak ściśle monitorowani pod kątem ewentualnych cytopenii podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie przeprowadzono badania interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.Nie można wykluczyć, że ruksolitynib hamuje aktywność CYP3A4 w jelicie. Wzrost narażenia układowego może mieć miejsce po podaniu substancji metabolizowanych przez CYP3A4, a zwłaszcza tych podlegających intensywnym przemianom metabolicznym w jelitach. Zaleca się monitorowanie bezpieczeństwa stosowania substancji doustnych metabolizowanych przez CYP3A4, gdy są one podawane w skojarzeniu z ruksolitynibem. Istnieje prawdopodobieństwo zminimalizowania tej interakcji, jeśli czas pomiędzy podaniem obu leków zostanie maksymalnie wydłużony. Ruksolitynib może hamować glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie. Może to spowodować wzrost ekspozycji układowej substratów tych transporterów, takich jak eteksylan dabigatranu, cyklosporyna, rosuwastatyna i potencjalnie digoksyna. Zaleca się terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) lub stanu klinicznego po podaniu wymienionych substancji. Istnieje możliwość, że potencjalne zahamowanie P-gp i BCRP w jelicie będzie zminimalizowane, jeśli czas pomiędzy podaniem leków będzie maksymalnie wydłużony. Jednoczesne stosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu i produktu leczniczego nie było badane. Nie wiadomo, czy zahamowanie kinaz janusowych (ang. JAK) przez produkt leczniczy zmniejsza skuteczność krwiotwórczych czynników wzrostu lub czy krwiotwórcze czynniki wzrostu mają wpływ na skuteczność produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie terapii cytoredukcyjnych i produktu leczniczego nie było badane. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego podawania tych leków nie jest znane.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ruksolitynib ma działanie toksyczne na zarodek i płód. Nie stwierdzono działań teratogennych u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe i dlatego otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla stosowania u ludzi. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. W ramach zachowywania środków ostrożności, stosowanie produktu leczniczego podczas ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku ryzyka do korzyści, z poradnictwem w zakresie możliwego ryzyka dla płodu. Produktu leczniczego nie wolno stosować podczas karmienia piersią i dlatego w chwili rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ruksolitynib i/lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Dostępne toksykologiczne dane farmakodynamiczne zebrane od zwierząt wykazały, że ruksolitynib i jego metabolity przenikają do mleka. Brak jest danych na temat wpływu ruksolitynibu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość i niedokrwistość. Do hematologicznych działań niepożądanych leku (wszystkich stopni wg Powszechnych Kryteriów Stopniowania Toksyczności [CTCAE]) należała niedokrwistość (82,4%), małopłytkowość (69,8%) i neutropenia (15,6%). Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia to działania związane z wielkością dawki. Trzema najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi leku były wylewy podskórne (21,3%), zawroty głowy (15,0%) i ból głowy (13,9%). Do 3 najczęstszych niehematologicznych odchyleń w badaniach laboratoryjnych należały: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (26,9%), wzrost aktywności AspAT (19,3%) oraz hipercholesterolemia (16,6%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia układu moczowego; (często) półpasiec. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, krwawienie (wszelkie krwawienia, w tym krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia); (często) krwawienie śródczaszkowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne, inne krwawienia (w tym krwawienia z nosa, krwotoki po zabiegach i krwiomocz). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) przyrost mc., hipercholesterolemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wzdęcia z oddawaniem gazów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT. Po przerwaniu leczenia u pacjentów może wystąpić nawrót objawów włóknienia, takich jak uczucie zmęczenia, ból kości, gorączka, świąd, nocne poty, objawowe powiększenie śledziony i utrata mc. W badaniach klinicznych całkowity wynik w punktowej skali występowania objawów włóknienia szpiku stopniowo powracał do wartości wyjściowych w ciągu 7 dni od przerwania leczenia. W badaniach klinicznych III fazy mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE wyniosła 1,5 m-ca. Jeden pacjent (0,3%) przerwał leczenie z powodu niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy średnie zmniejszenie stężenia hemoglobin osiągnęło nadir wynoszący około 10 g/litr poniżej wartości wyjściowych po 8-12 tyg. leczenia, a następnie stopniowo powracało, by osiągnąć nowy stan stacjonarny wynoszący około 5 g/litr poniżej wartości wyjściowych. Prawidłowość tę obserwowano u pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymali oni transfuzję krwi podczas leczenia, czy nie. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu COMFORT-I 60,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym i 37,7% pacjentów przyjmujących placebo otrzymało transfuzję masy erytrocytarnej podczas leczenia randomizowanego. W badaniu COMFORT-II częstość podawania transfuzji masy erytrocytarnej wynosiła 53,4% w grupie leczonej produktem leczniczym oraz 41,1% w grupie otrzymującej najlepszą dostępną terapię. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości wyniosła około 8 tyg. Małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku. Mediana czasu, w którym liczba płytek krwi wracała do wartości >50 000/mm3 wyniosła 14 dni. Płytki krwi przetoczono 4,7% pacjentom otrzymującym produkt leczniczy oraz 4,0% pacjentom otrzymującym kontrolne schematy leczenia. Przerwanie leczenia w wyniku małopłytkowości miało miejsce u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących kontrolne schematy leczenia. U pacjentów z liczbą płytek krwi powyżej 100 000/mm3-200 000/mm3 przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym małopłytkowość stopnia 3 lub 4 występowała częściej w porównaniu z pacjentami z liczbą płytek krwi >200 000/mm3 (64,2% w porównaniu z 38,5%). W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub 4 mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 12 tyg. Wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki leku z powodu neutropenii zgłaszano u 1,0% pacjentów, a 0,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu neutropenii. W badaniach osiowych III fazy krwawienia (w tym krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia) zgłaszano u 32,6% pacjentów narażonych na działanie produktu leczniczego oraz u 23,2% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne (placebo lub najlepszą dostępną terapię). Częstość występowania zdarzeń stopnia 3 4 była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym i otrzymujących leczenie referencyjne (4,7% w porównaniu z 3,1%). Większość pacjentów z krwawieniem występującym podczas leczenia zgłaszało wylewy podskórne (65,3%). Wylewy podskórne były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym w porównaniu z leczeniem referencyjnym (21,3% w porównaniu z 11,6%). Krwawienie śródczaszkowe zgłaszano u 1% pacjentów narażonych na działanie produktu leczniczego oraz u 0,9% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Krwawienie z przewodu pokarmowego zgłaszano u 5,0% pacjentów narażonych na działanie produktu leczniczego w porównaniu z 3,1% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Inne zdarzenia krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwawienie z nosa, krwotoki po zabiegach i krwiomocz) były zgłaszane u 13,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym oraz u 10,3% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. W badaniach osiowych III fazy zakażenia układu moczowego stopnia 3 lub 4 zgłaszano u 1,0% pacjentów, półpasiec u 4,3%, a gruźlicę u 1,0%. W osiowych badaniach klinicznych III fazy wzrost skurczowego ciśnienia krwi o co najmniej 20 mm Hg względem wartości wyjściowych odnotowano u 31,5% pacjentów podczas przynajmniej jednej wizyty w porównaniu z 19,5% pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. W badaniu COMFORT-I średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi względem wartości wyjściowych wyniósł 0-2 mm Hg w grupie leczonej produktem leczniczym w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 mm Hg obserwowanym w grupie placebo. W badaniu COMFORT-II różnice w średnich wartościach pomiędzy grupą ruksolitynibu, a grupą kontrolną były niewielkie.PrzedawkowanieBrak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. Pacjentom podawano pojedyncze dawki do 200 mg przy dopuszczalnej ostrej tolerancji leczenia. Wielokrotne podawanie dawek większych niż zalecane wiąże się z nasiloną mielosupresją, w tym leukopenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie należy oczekiwać, że hemodializa zwiększy wydalanie ruksolitynibu.DziałanieRuksolitynib jest selektywnym inhibitorem kinaz Janusowych (JAK), JAK1 i JAK2 (dla enzymów JAK1 i JAK2 wartość IC50 wynosi odpowiednio 3,3 nM oraz 2,8 nM). Kinazy te są mediatorami przesyłania sygnału dla szeregu cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowaniu układu immunologicznego. Włóknienie szpiku należy do nowotworów mieloproliferacyjnych, o których wiadomo, że są one związane z zaburzonym przesyłaniem sygnałów przez JAK1 i JAK2. Uważa się, że przyczyną tych zaburzeń jest duże stężenie krążących cytokin, które aktywują szlak JAK-STAT, występowanie mutacji polegających na nabyciu funkcji, takich jak JAK2V617F oraz stłumienie negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z włóknieniem szpiku występuje dysregulacja przesyłania sygnałów z udziałem kinaz JAK, niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F. Ruksolitynib hamuje ścieżkę sygnałową JAK-STAT oraz proliferację komórek w komórkowych modelach złośliwych nowotworów krwi zależnych od cytokin, a także komórek Ba/F3 niezależnych od cytokin dzięki ekspresji zmutowanego białka JAK2V61, przy wartościach IC50 wahających się od 80 do 320 nM.Skład1 tabl. zawiera 5 mg, 10 mg, 15 mg lub 20 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Komentarze
[ z 0]