WskazaniaLek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci, małych dzieci i niemowląt w wieku od 4 tyg.DawkowanieLeczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV. Preparat należy stosować w skojarzeniu z innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (ang. ART). Dorośli. Zalecana dawka wynosi 400 mg (1 tabl.) 2x/dobę. Dzieci i młodzież. Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży o mc. co najmniej 25 kg wynosi 400 mg (1 tabl.) 2x/dobę. Jeśli pacjent nie może połknąć tabl., należy rozważyć zastosowanie tabl. do rozgryzania i żucia. Inne dostępne postacie farmaceutyczne i moce produktu. Produkt leczniczy jest dostępny również w postaci tabl. do rozgryzania i żucia oraz w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat dawkowania należy zapoznać się z treścią ChPL. dotyczącej tabl. do rozgryzania i żucia oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u wcześniaków (<37 tyg. ciąży) oraz u noworodków o niskiej masie urodzeniowej (<2000 g). Dane dotyczące tej populacji nie są dostępne i nie jest możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania. Maks. dawka produktu w postaci tabl. do rozgryzania i żucia wynosi 300 mg 2x/dobę. Tabl. o mocy 400 mg lub tabletek o mocy 600 mg nie należy zastępować tabl.i do rozgryzania i żucia ani granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej, ponieważ postacie mają różne profile farmakokinetyczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tabl. do rozgryzania i żucia oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u młodzieży (w wieku 12-18 lat) i u osób dorosłych zakażonych HIV. Dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży (o mc. co najmniej 40 kg) produkt leczniczy jest dostępny również w postaci tabl. o mocy 600 mg podawanych w dawce 1200 mg (2 tabl. 600 mg) raz/dobę, przeznaczonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów, u których uzyskano supresję wirusologiczną podczas wcześniejszego stosowania produktu leczniczego w postaci tabl. 400 mg podawanych 2x/dobę. Tabl. o mocy 400 mg nie należy stosować w celu podania dawki 1200 mg raz/dobę. W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat dawkowania należy zapoznać się z treścią ChPL dotyczącej 600 mg. Pacjenci w podeszłym wieku. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w tej populacji pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.UwagiPodanie doustne. Produkt leczniczy można podawać niezależnie od posiłków. Tabl. nie należy żuć, rozkruszać ani dzielić ze względu na przewidywane zmiany w profilu farmakokinetycznym.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPacjentom należy wyjaśnić, że aktualnie leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje całkowitego wyleczenia zakażenia HIV, nie dowiedziono także, że zapobiega przeniesieniu HIV na inne osoby przez kontakt z krwią. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Obserwowano ogólnie znaczną między- i wewnątrzosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych raltegrawiru. Raltegrawir ma stosunkowo niską barierę genetyczną oporności. Z tego względu, kiedy to tylko możliwe, raltegrawir należy stosować w skojarzeniu z dwoma innymi aktywnymi lekami przeciwretrowirusowymi, aby zminimalizować prawdopodobieństwo niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Dane z badań klinicznych dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów wcześniej nieleczonych ograniczone są do leczenia skojarzonego z zastosowaniem dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) (emtrycytabiny oraz fumaranu dizoproksylu tenofowiru). Zgłaszano przypadki depresji, w tym myśli i zachowań samobójczych, zwłaszcza u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, częstość występowania nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego jest większa. Pacjentów tych należy monitorować zgodnie z zasadami standardowej praktyki medycznej. Jeśli pojawią się objawy nasilenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwę w leczeniu lub całkowite odstawienie leków. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, ryzyko wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby jest zwiększone. Zgłaszano przypadki rozwoju martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV i/lub długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, chociaż uważa się, że etiologia schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie upośledzenie odporności i wyższe wartości wskaźnika masy ciała). Należy zalecić pacjentom, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów i sztywności stawów lub problemów z poruszaniem się. U pacjentów zakażonych HIV, z ciężkim niedoborem immunologicznym w chwili rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje takie obserwowano zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (patogen znany wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i magnez, prowadziło do zmniejszenia stężeń raltegrawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i/lub magnez. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego jednocześnie z silnymi induktorami urydynodifosforanu glukuronylotransferazy (UGT) 1A1 (np. ryfampicyną). Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu; jej wpływ na skuteczność działania raltegrawiru nie jest znany. Jeśli jednak nie da się uniknąć stosowania leku jednocześnie z ryfampicyną, to u pacjentów dorosłych można rozważyć podwojenie dawki produktu leczniczego. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego z ryfampicyną u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania raltegrawiru u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii czy rabdomiolizy lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie innych produktów leczniczych wywołujących tego rodzaju zaburzenia. Ciężkie, mogące zagrażać życiu oraz śmiertelne reakcje skórne opisywano w większości przypadków u pacjentów przyjmujących ISENTRESS jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których działanie wiąże się z tego typu reakcjami. Były to m.in. zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zgłaszano także występowanie reakcji nadwrażliwości, charakteryzujących się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, m.in. niewydolnością wątroby. Jeśli wystąpią objawy ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (w tym m.in. ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego oraz innych leków mogących wywoływać takie reakcje. Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i rozpocząć stosowne leczenie. Jeśli natychmiast po pojawieniu się ciężkiej wysypki opóźni się przerwanie stosowania produktu leczniczego oraz innych leków mogących wywoływać takie reakcje, może wystąpić reakcja zagrażająca życiu. U wcześniej leczonych pacjentów, którym podawano zestawy leków zawierające opisywany produkt leczniczy i darunawir, wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących lek bez darunawiru lub darunawir bez produktu leczniczego. Tabl. powl. zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Podczas stosowania schematów leczenia zawierających produkt leczniczy u pewnej liczby pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Zawroty głowy mogą u niektórych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania in vitro wskazują, że raltegrawir nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP), nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP3A, nie indukuje CYP3A4 ani nie hamuje procesów transportu, w których pośredniczy glikoproteina P. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub glikoproteiny P jest mało prawdopodobny. W oparciu o wyniki badań in vitro oraz in vivo ustalono, że raltegrawir eliminowany jest głównie w wyniku metabolicznej reakcji glukuronidacji, w której pośredniczy UGT1A1. Chociaż w badaniach in vitro wykazano, że raltegrawir nie jest inhibitorem UDP-glukuronylotransferaz (ang. UDP glucuronosyltransferase, UGT) 1A1 i 2B7, wyniki jednego badania klinicznego wskazują, w oparciu o zaobserwowany wpływ na mechanizm glukuronidacji bilirubiny, na możliwość częściowego hamowania aktywności UGT1A1 in vivo. Zakres tego zjawiska nie wydaje się jednak wpływać na istotne klinicznie interakcje pomiędzy lekami. Obserwowano znaczną zmienność między- i wewnątrzosobniczą farmakokinetyki raltegrawiru. Poniższe informacje dotyczące interakcji z innymi lekami oparte są na wartościach średnich geometrycznych; nie można dokładnie przewidzieć, jaki będzie efekt u poszczególnych pacjentów. W badaniach dotyczących interakcji raltegrawir nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę etrawiryny, marawiroku, tenofowiru, hormonalnych środków antykoncepcyjnych, metadonu, midazolamu lub boceprewiru. W niektórych badaniach równoczesne podawanie produktu leczniczego i darunawiru powodowało nieznaczne zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu; mechanizm tego działania nie jest znany. Jednak wpływ raltegrawiru na stężenia darunawiru w osoczu wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego. Biorąc pod uwagę, że raltegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego jednocześnie z silnymi induktorami UGT1A1 (np. ryfampicyną). Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu; nie jest znany jej wpływ na skuteczność działania raltegrawiru. Jeśli jednak nie da się uniknąć stosowania leku jednocześnie z ryfampicyną, to u pacjentów dorosłych można rozważyć podwojenie dawki produktu leczniczego. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego z ryfampicyną u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie jest znany wpływ innych silnych induktorów enzymów biorących udział w metabolizmie leków, takich jak fenytoina i fenobarbital, na UGT1A1. Słabsze induktory (np. efawirenz, newirapina, etrawiryna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, ziele dziurawca, pioglitazon) można podawać z zalecaną dawką produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami UGT1A1 (np. atazanawir), może powodować zwiększenie stężeń raltegrawiru w osoczu. Słabsze inhibitory UGT1A1 (np. indynawir, sakwinawir) mogą także powodować zwiększenie stężeń raltegrawiru w osoczu, ale w mniejszym stopniu niż atazanawir. Ponadto tenofowir może powodować zwiększenie stężenia raltegrawiru w osoczu, chociaż nie jest znany mechanizm tego zjawiska. W badaniach klinicznych, w ramach optymalnej terapii podstawowej, znaczna część pacjentów przyjmowała atazanawir i/lub tenofowir, oba leki powodujące podwyższenie stężenia raltegrawiru w osoczu. Profil bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących atazanawir i/lub tenofowir był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów niestosujących tych leków. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi dwuwartościowe kationy metali, może zmniejszać wchłanianie raltegrawiru przez chelatację, co powoduje zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu. Przyjęcie leku zobojętniającego kwas solny w żołądku, zawierającego glin i magnez w ciągu 6 h od podania produktu leczniczego znacznie zmniejszało stężenia raltegrawiru w osoczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i/lub magnez. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z lekiem zobojętniającym kwas solny w żołądku, zawierającym węglan wapnia powodowało zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu, jednak to oddziaływanie nie jest uznawane za istotne klinicznie. Dlatego podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi węglan wapnia, nie jest konieczna zmiana dawki raltegrawiru. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z innymi lekami, powodującymi podwyższenie pH soku żołądkowego (np. omeprazolem i famotydyną) może powodować zwiększenie wchłaniania raltegrawiru, co będzie skutkowało jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Profile bezpieczeństwa w podgrupie pacjentów z badań fazy III, przyjmujących inhibitory pompy protonowej lub antagonistów receptora H2 były porównywalne z profilami obserwowanymi u pacjentów niezażywających tych leków zobojętniających. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki raltegrawiru podczas stosowania inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora H2. Wszystkie badania interakcji przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania raltegrawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały jego szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego w ciąży. W celu monitorowania wpływu na matkę i dziecko w przypadku nieumyślnego zastosowania produktu leczniczego w czasie ciąży, stworzono Rejestr przypadków stosowania leków przeciwretrowirusowych w ciąży. Zachęca się lekarzy do wpisywania pacjentek do tego rejestru. Podejmując decyzję o stosowaniu leków przeciwretrowirusowych u kobiet w ciąży (w celu leczenia zakażenia HIV i w konsekwencji zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka), jako zasadę przy ocenie bezpieczeństwa dla płodu należy przyjąć uwzględnianie zarówno danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach, jak i doświadczenia klinicznego u kobiet w ciąży. Nie wiadomo, czy raltegrawir wydzielany jest do mleka kobiecego. Lek wydzielany jest jednak do mleka karmiących samic szczurów. Po podawaniu samicom szczurów raltegrawiru w dawce 600 mg/kg mc./dobę, średnie stężenie substancji czynnej w mleku tych zwierząt było około 3-krotnie większe niż w osoczu. Nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby matka zakażona HIV nie karmiła dziecka piersią, w celu uniknięcia przeniesienia HIV. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samic i samców szczurów po podaniu dawek do 600 mg/kg mc./dobę, które powodują 3-krotnie większą ekspozycję na lek w porównaniu do ekspozycji u ludzi, uzyskiwanej po podaniu zalecanych dawek.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa produktu leczniczego, oparty na połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa, uzyskanych w dwóch badaniach klinicznych fazy III z udziałem leczonych wcześniej dorosłych pacjentów oraz jednego badania klinicznego fazy III z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia były ból głowy i nudności, występujące u 5% lub więcej pacjentów. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym był zespół reaktywacji immunologicznej. W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem leczonych wcześniej pacjentów, u 462 pacjentów stosowano zalecaną dawkę, wynoszącą 400 mg 2x/dobę, w skojarzeniu z optymalną terapią podstawową (OBT), a 237 pacjentom podawano placebo w skojarzeniu z OBT. Podczas leczenia stosowano metodę podwójnie ślepej próby; obserwacja ogółem obejmowała 708 pacjentolat w grupie otrzymującej produkt leczniczy w dawce 400 mg 2x/dobę oraz 244 pacjentolat w grupie otrzymującej placebo. W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, aktywnie leczoną grupą kontrolną i z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów, zastosowano zalecaną dawkę wynoszącą 400 mg 2x/dobę w skojarzeniu z ustaloną dawką 200 mg emtrycytabiny i 245 mg tenofowiru u 281 pacjentów, w porównaniu do 282 pacjentów przyjmujących (przed snem) dawkę 600 mg efawirenzu (EFV) w skojarzeniu z podanymi razem emtrycytabiną i tenofowirem. W trakcie leczenia z podwójnie ślepą próbą całkowity okres obserwacji wynosił 1104 pacjentolat w grupie otrzymującej lek w dawce 400 mg 2x/dobę i 1036 pacjentolat w grupie otrzymującej efawirenz w dawce 600 mg przed snem. W łącznej analizie dotyczącej wcześniej leczonych pacjentów, wskaźnik rezygnacji z leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych wyniósł 3,9% wśród pacjentów otrzymujących lek i OBT oraz 4,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i OBT. Odsetek nieleczonych wcześniej pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych, wynosił 5,0% u pacjentów przyjmujących lek z emtrycytabiną i tenofowirem oraz 10,0% u pacjentów przyjmujących efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) opryszczka narządów płciowych, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, grypa, ropień węzła chłonnego, mięczak zakaźny, zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych. Nowotwory łagodne, złośliwe oraz nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) brodawczak skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, ból węzłów chłonnych, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zespół reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszone łaknienie; (niezbyt często) wyniszczenie, cukrzyca, dyslipidemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, żarłoczność, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zaburzenia tkanki tłuszczowej. Zaburzenia psychiczne: (często) niezwykłe sny, bezsenność, koszmary nocne, nietypowe zachowanie, depresja; (niezbyt często) zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, niepokój, stany splątania, obniżony nastrój, depresja duża, bezsenność śródnocna, zmiany nastroju, napad paniki, zaburzenia snu, myśli i zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z występującymi wcześniej chorobami psychicznymi). Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy, nadpobudliwość psychoruchowa; (niezbyt często) niepamięć, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała, zaburzenie smaku, nadmierna senność, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, migrena, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, napięciowy ból głowy, drżenie, niska jakość snu. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenie widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (niezbyt często) szumy uszne. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca, bradykardia zatokowa, dodatkowe skurcze komorowe. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) dysfonia, krwawienie z nosa, niedrożność nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) rozdęcie brzucha, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty, niestrawność; (niezbyt często) zapalenie żołądka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, tkliwość uciskowa brzucha, dyskomfort w okolicy odbytniczo-odbytowej, zaparcie, suchość w jamie ustnej, dolegliwości w nadbrzuszu, nadżerkowe zapalenie dwunastnicy, odbijanie się, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, bolesne połykanie, ostre zapalenie trzustki, wrzód żołądka, krwawienie z odbytnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) trądzik, łysienie, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, wychudzenie twarzy, nadmierne pocenie się, lipoatrofia, nabyta lipodystrofia, przerost tkanki tłuszczowej, poty nocne, świerzbiączka, świąd, świąd uogólniony, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, zmiany skórne, pokrzywka, skóra pergaminowata, zespół Stevens-Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból w boku, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból szyi, osteopenia, ból kończyn, zapalenie ścięgna, rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, zapalenie nerek, kamica nerkowa, moczenie nocne, torbiel nerki, zaburzenia czynności nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia erekcji, ginekomastia, objawy menopauzalne. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, osłabienie, gorączka; (niezbyt często) dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk twarzy, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, uczucie zdenerwowania, złe samopoczucie, guzek podżuchwowy, obrzęki obwodowe, ból. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT, atypowe limfocyty, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej we krwi zmniejszenie całkowitej liczby krwinek białych obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo, występowanie glukozy w moczu, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, zwiększenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, zmniejszenie liczby płytek krwi, występowanie czerwonych krwinek w moczu, zwiększenie obwodu w talii, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) przypadkowe przedawkowanie. Wśród wcześniej leczonych pacjentów oraz pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy rozpoczęli terapię produktem leczniczym w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, odnotowano występowanie nowotworów złośliwych. Rodzaje i częstość występowania określonych nowotworów były takie same, jak spodziewane w populacji osób z ciężkim upośledzeniem odporności. Ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego odnotowane w tych badaniach, było zbliżone w grupach otrzymujących produkt leczniczy i w grupach otrzymujących leki porównawcze. U osób leczonych produktem leczniczym obserwowano w badaniach laboratoryjnych nieprawidłowe wyniki oznaczeń aktywności kinazy kreatynowej stopnia 2-4. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii czy rabdomiolizy lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie produktów leczniczych powodujących tego rodzaju zaburzenia. Zgłaszano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z ogólnie uznanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość ich występowania nie jest znana. U pacjentów zakażonych HIV, u których w chwili rozpoczęcia skojarzonego leczenia antyretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy - CART) występuje ciężki niedobór odporności, może rozwinąć się reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów bądź utajone zakażenia oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku każdego z poniższych klinicznych działań niepożądanych stwierdzono co najmniej jedno wystąpienie o przebiegu ciężkim: opryszczka narządów płciowych, niedokrwistość, zespół reaktywacji immunologicznej, depresja, zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, niewydolność nerek, przypadkowe przedawkowanie. W badaniach klinicznych, prowadzonych u pacjentów wcześniej leczonych, w grupie otrzymującej produkt leczniczy i darunawir częściej obserwowano wysypkę, niezależnie od przyczyny, niż u pacjentów leczonych produktem bez darunawiru lub darunawirem bez produktu leczniczego. Wysypki, które zostały uznane przez badacza za związane z podawanymi lekami, występowały jednak z podobną częstością. Częstość występowania wysypki z dowolnej przyczyny, skorygowana z uwzględnieniem ekspozycji, wyniosła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentolat (ang. PYR, patient-years). W przypadku wysypki związanej z lekiem, wartości wyniosły odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 PYR. Przypadki wysypki obserwowane w badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia. Do badań fazy III mogli przystąpić pacjenci wcześniej leczeni (N = 114/699 lub 16%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) oraz wcześniej nieleczeni (N = 34/563 lub 6%; HBV=4%, HCV=2%, HBV+HCV=0,2%) ze współistniejącym przewlekłym (lecz nie ostrym) aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, pod warunkiem, że wyniki testów czynności wątroby na początku badania nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy wartości prawidłowych. Na ogół profil bezpieczeństwa produktu leczniczego u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejących zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, jednakże nieprawidłowości w wynikach testów AspAT i AlAT były nieco wyższe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, dla obu grup badanych. W 96. tygodniu, u pacjentów wcześniej leczonych, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej 2. stopnia w postaci podwyższenia aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 29%, 34% i 13% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych produktem leczniczym oraz odpowiednio u 11%, 10% i 9% wszystkich osób przyjmujących lek. W 240. tyg., u pacjentów wcześniej nieleczonych nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej 2. stopnia, w postaci podwyższenia aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 22%, 44% i 17% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych produktem leczniczym oraz odpowiednio u 13%, 13% i 5% wszystkich pozostałych pacjentów przyjmujących lek. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zidentyfikowano następujące działania niepożądane, które nie zostały zgłoszone jako związane z lekiem w trakcie randomizowanych badań klinicznych fazy III, prowadzonych z grupą kontrolną (protokoły 018, 019 i 021): trombocytopenia, myśli samobójcze, zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z występującymi wcześniej chorobami psychicznymi), niewydolność wątroby, zespół Stevens-Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), rabdomioliza. Raltegrawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi był przedmiotem badania IMPAACT P1066, przeprowadzonego z udziałem 126 dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo. Spośród 126 pacjentów, zalecaną dawkę produktu leczniczego otrzymało 96 pacjentów. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem, które wystąpiły do 48. tyg. badania u 96 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących lek, były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych. U jednego pacjenta wystąpiły następujące związane z lekiem kliniczne działania niepożądane 3. stopnia: pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia zachowania i bezsenność; u 1 pacjenta wystąpiła ciężka, związana z lekiem wysypka alergiczna 2. stopnia. U jednego pacjenta wystąpiły związane z lekiem nieprawidłowości w zakresie wyników badań laboratoryjnych (AspAT 4. stopnia i AlAT 3. stopnia), które uznano za ciężkie. W ramach badania IMPAACT P1066 raltegrawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi był też badany u 26 niemowląt i małych dzieci w wieku od 4 tyg. do mniej niż 2 lat z zakażeniem HIV-1. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem, które wystąpiły do 48. tyg. badania u tych 26 niemowląt i małych dzieci przyjmujących lek, były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka, związana z lekiem wysypka alergiczna 3. stopnia, wskutek której przerwano leczenie.PrzedawkowanieNie są dostępne specyficzne informacje dotyczące leczenia przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe, np. usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty lek, monitorować stan kliniczny pacjenta (z uwzględnieniem elektrokardiogramu), a także w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Należy wziąć pod uwagę fakt, że raltegrawir stosowany klinicznie ma postać soli potasowej. Nie wiadomo, w jakim stopniu możliwa jest eliminacja raltegrawiru w wyniku dializoterapii.DziałanieRaltegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy, działającym na ludzkie wirusy upośledzenia odporności (HIV-1). Raltegrawir hamuje aktywność katalityczną integrazy, enzymu kodowanego przez HIV, który jest niezbędny do replikacji wirusa. Zahamowanie aktywności integrazy zapobiega kowalencyjnemu włączeniu, czyli integracji genomu HIV do genomu komórki gospodarza. Genom HIV, który nie został zintegrowany, nie może kierować wytwarzaniem nowych zakaźnych cząsteczek wirusa, tak więc zahamowanie integracji zapobiega rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej.Skład1 tabl. powl. zawiera 400 mg raltegrawiru (w postaci soli potasowej).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]